CH665208A5 - 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents

3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. Download PDF

Info

Publication number
CH665208A5
CH665208A5 CH2985/85A CH298585A CH665208A5 CH 665208 A5 CH665208 A5 CH 665208A5 CH 2985/85 A CH2985/85 A CH 2985/85A CH 298585 A CH298585 A CH 298585A CH 665208 A5 CH665208 A5 CH 665208A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
group
phenyl
compounds
Prior art date
Application number
CH2985/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Dr Berthold
Hans Dr Ott
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CH665208A5 publication Critical patent/CH665208A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung bezieht sich auf 3-Aminop.ropoxyaryl-De-rivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
OH
I
OCH2CHCH2-B-(CO)p-R I
Ar worin
Ar für eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe steht;
B die Gruppe i), ii), iii) oder iv) mit folgender Bedeutung darstellt:
1J "1 r—n-
worin
V und W Wasserstoff bedeuten oder zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen; und
Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl bedeutet;
ii) ï-Q"
R, —
J
worin
Rj für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht;
III) -f-(CH2)n-N- ,
Rk K
worin n für 2, 3 oder 4 steht,
Rk Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 208
Ri die oben für Rj angegebene Bedeutung besitzt; und ! V,
worin m für 2 oder 3 steht;
p für 0 oder 1 steht; und
R durch aromatische, heteroaromatische und/oder cyclo-aliphatische Gruppen gleich oder verschieden disubstituiertes Alkyl bedeutet;
mit der Massgabe, dass falls a) Ar eine Gruppe der Formel A
H
bedeutet, worin entweder
R' bedeutet: Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und
R" für Wasserstoff oder Methyl steht; oder R' Hydroxy und
R" Wasserstoff bedeuten; und ausserdem b) entweder p für 1 steht und
B bedeutet: - eine Gruppe i') der Formel worin
R, obige Bedeutung besitzt und
V und W' Wasserstoff bedeuten oder, falls R' Hydroxy und R" Wasserstoff bedeuten, V' und W' für Wasserstoff oder zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen, oder
- eine wie oben definierte Gruppe ii) oder iii), oder p für 0 oder 1 steht und
/—\
B eine Gruppe iv') der Formel -N^ ^N- bedeutet, dann
R nicht für Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, und deren physiologisch hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette in ver-esterter Form vorliegt.
Sie werden hiernach als «die erfindungsgemässen Verbindungen» bezeichnet.
Physiologisch hydrolysierbare Derivate sind Derivate, die unter physiologischen Bedingungen zu den entsprechenden Verbindungen gespalten werden, die eine Hydroxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette aufweisen.
Eine Gruppe von Derivaten in veresterter Form der Verbindungen der Formel I besteht z.B. aus den Verbindungen der Formel E
OCORe
I
OCH:CHCH2-B-(CO)p-R E
Ar worin
Ar, B, p und R obige Bedeutung besitzen, und
R4 für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono-oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono-oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette in un-veresterter Form vorliegt.
Falls die erfindungsgemässen Verbindungen in tautome-rer Struktur aufgezeichnet werden können, werden solche tautomeren Formen von der Erfindung ebenfalls umfasst. Zum Beispiel, falls Ar für eine in 2-Stellung durch Hydroxy substituierte Indolgruppe steht, wird die Oxindolform ebenfalls umfasst.
Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung strukturell verwandten Verbindungen sind in z.B. der Europäischen Patentschrift Nr. 25 111 und der U.K. Patentschrift Nr. 2 091 261 und ihren Equivalenten beschrieben. Diese Offenbarungen sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung durch die Massgabe ausgeschlossen worden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden von diesen Offenbarungen weder spezifisch offenbart noch nahegelegt.
Ar kann sowohl mono- als auch polycyclisch sein, es kann z.B. aus annellierten Ringen bestehen. Es ist vorzugsweise polycyclisch. Falls es polycyclisch und heteroaromatisch ist, steht es vorzugsweise für ein anneliiertes, vollständig ungesättigtes Ringsystem mit mindestens einem Stickstoffheteroatom. Ar bedeutet z.B. einen Indol-, Oxindol-, 2,1,3-Benzoxadiazol-, Benzimidazol-, Benzimidazol-2( 1H)-on-, Chinolin-2-on-, 3,4-Dihydrochinolin-2-on-, Carbazol-, Spiro(cyclohexan-l,2'-indan)-l'-on-, Phenyl-, Pyridyl- oder Pyridin-Rest.
Ar kann substituiert oder unsubstituiert sein. Es bedeutet vorzugsweise einen Indol- oder Oxindolrest, insbesondere einen mit der 4-Stellung an die Propoxy-Seitenkette gebundenen Indol- oder Oxindolrest; es bedeutet insbesondere 2-Cy-an-lH-indol-4-yl.
Phenyl stellt eine weitere bevorzugte Gruppe Ar dar.
B bedeutet vorzugsweise eine Gruppe iv). Falls es für eine Gruppe i), ii) oder iii) steht, bedeutet es vorzugsweise eine Gruppe i) oder ii). V und W bedeuten vorzugsweise Wasserstoff. Rj, Rj und/oder R, bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Wasserstoff, n steht vorzugsweise für 2. Rk bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, m steht vorzugsweise für 2. Falls Rj und/oder Ri gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, sind sie vorzugsweise unsubstituiert. Falls sie substituiertes Phenyl bedeutet, ist der Phenylring vorzugsweise monosubstituiert, insbesondere in 4-Stel-lung, oder disubstituiert, insbesondere in 3- und 4-Stellung.
p steht vorzugsweise für 0, falls B eine Gruppe iv) bedeutet. Es bedeutet vorzugsweise 1, falls B für eine Gruppe i), ii) oder iii) steht.
R steht vorzugsweise für einen Alkylrest, der substituiert
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
665 208
ist durch mindestens eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe und einer weiteren Gruppe, die aromatisch, heteroaromatisch oder cycloaliphatisch sein kann. Falls Ar einen Indolrest darstellt, dann bedeutet vorzugsweise mindestens eine der beiden Gruppen im Rest R eine Gruppe, die nicht Phenyl ist. Sie können substituiert oder unsubstituiert sein.
Die beiden den Alkylenteil in R substituierenden Gruppen sind vorzugsweise an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden. Sie sind vorzugsweise an das Kohlenstoffatom in co-Stellung gebunden. Diphenylalkyl bedeutet z.B. vorzugsweise Diphenylmethyl.
Eine aromatische Gruppe in R ist vorzugsweise eine Phenylgruppe.
Eine heteroaromatische Gruppe in R ist vorzugsweise Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl oder Imidazolyl, insbesondere Thienyl oder Pyridinyl.
Eine cycloaliphatische Gruppe in R enthält vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome, es steht vorzugsweise für Cyclohexyl. Sie kann im Cyclus Heteroatome enthalten, z.B. ein Sauerstoffatom oder ein Sauerstoff- und ein Stickstoffatom, wie z.B. ein Te-trahydropyran oder Morpholin.
Falls ein Substituent, der einen Phenylring darstellt, sowohl substituiert als auch unsubstituiert sein kann, ist er vorzugsweise unsubstituiert. Falls ein solcher Phenylring doch substituiert ist, ist er vorzugsweise monosubstituiert. Falls er monosubstituiert ist, ist er vorzugsweise in para-Stellung substituiert. Falls er disubstituiert ist, ist er vorzugsweise in meta-, para-Stellung substituiert. Falls er mehrfach substituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise identisch.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ia
OH
1 .
OCH:CHCH: B (CO)p-R., Ia
Ar,
worin
Ar, steht für:
Phenyl: durch Hydroxy, Benzyloxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Acetylmethyl, Methylsulfonylamino, Cyanmethyl-amino. Amino. Acetamido, (1-Hydroxymethylcyclohexyl)-methyl. ( l-Acetoxymethylcyclohexyl)methyl, l-Dimethyl-amino-3-oxo-1 -buten-2-yl oder 3-Cyan-1,2-dihydro-6-me-thyl-2-oxo-pyridin-5-yl monosubstituiertes Phenyl; oder Phenyl disubstituiert durch: entweder Nitro, Amino, Hydroxy oder Benzyloxy; oder Hydroxy und Cyan; oder Benzyloxy und Cyan: oder Acetyl und (2-Methoxy)ethoxy; oder Cyan und (2-Methoxy)ethoxy; oder Nitro und Methyl;
Indolyl: in 2-Stellung durch Methyl. Hydroxymethyl, Carboxyl. Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Cyan oder Acetyl monosubstituiertes Indolyl: in 3-Stellung durch Methyl oder Cyan monosubstituiertes Indolyl; in 6-Stellung durch Carboxyl oder Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Indolyl; in 7-Stellung durch Fluor oder Alkoxyalkyl mit tinabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlen-stoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil monosubstituiertes Indolyl: in 1-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylalkyl mit insgesamt 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und in 2-Stellung durch Cyan, oder in 2-oder 3-Stellung durch Cyan. oder in 2-Stellung durch Methyl. Hydroxymethyl. Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und in 3-Stellung durch Methyl, oder in 2-Stellung durch Cyan und in 3-Stellung durch Dimethylaminomethyl disubstituiertes Indolyl;
- Oxindol oder in 3-Stellung durch zwei Methylgruppen substituiertes Oxindolyl;
- 2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl;
- Benzimidazol-4-yl oder 2-Trifluormethylbenzimidazol-4-yl:
- 1,2-Dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yl;
-[Chinolin-2(lH)-on]-4-yl oder [3,4-Dihydrochinolin-
2(lH)-on]-4-yl;
- l-(9H)-Carbazol-4-yl;
- |Spiro{cyclohexan-l,2'-indanH'on]-4'-yl;
B und p obige Bedeutung besitzen und
Ra bedeutet Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch: Phenyl; durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Hydroxy-Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Alkanoyl-amino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl; Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl; in 1-Stellung durch Methyl mono-substituiertes Imidazolyl; oder Cyclo-alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
mit der Massgabe, dass falls a) Ar., für eine wie oben im Teil a) der unter Formel I angegebenen Massgabe definierte Gruppe der Formel A steht und ausserdem b) p und B die oben im Teil b) der unter Formel I angegebenen Massgabe definierte Bedeutung besitzen, dann
R:1 nicht für Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten.
In Formel Ia bedeutet Ar;1 vorzugsweise eine wie oben definierte, gegebenenfalls substituierte Indolyl- oder Oxindo-lylgruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte 4-Indolyl- oder 4-Oxindolylgruppe, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte 4-Indolylgruppe. Eine weitere bevorzugte Gruppe Ar„ stellt gegebenenfalls substituiertes Phenyl, vorzugsweise durch Hydroxy substituiertes Phenyl dar. R;, bedeutet vorzugsweise Alkyl disubstituiert durch: Phenyl oder substituiertes Phenyl; oder durch Phenyl oder substituiertes Phenyl und Pyridinyl; oder durch Pyridinyl; oder durch Pyridinyl und Thienyl; insbesondere disubstituiert durch Pyridinyl oder durch Pyridinyl und Thienyl. Ein substituierter Phenylrest in R;, ist vorzugsweise durch Fluor substituiert.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ia und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten steht Ar., für 4-Indolyl, gegebenenfalls wie oben definiert substituiert.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel laa
OH
OCH;C HCH:-B-(CO)p-R;,
(krt2
H 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 208
'6
worin entweder
R, Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und
R; Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder Ri für Hydroxy und R: für Wasserstoff stehen und B, p und R., obige Bedeutung besitzen,
mit der Massgabe, dass falls
B und p die in Teil b) der hier oben unter Formel I angegebenen Massgabe definierte Bedeutung besitzen, dann
Ra nicht Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formeln Ia und Iaa und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten bedeutet R, nicht Hydroxy. In einer anderen Untergruppe steht R: für Cyan. In einer anderen Untergruppe steht p für 0. In einer anderen Untergruppe besitzt B die oben angegebene Bedeutung iv). In einer andere Untergruppe besitzt B die oben angegebene Bedeutung iv), in der m für 2 steht. In einer weiteren Untergruppe besitzt B obige Bedeutung i) nicht. In einer anderen Untergruppe steht p für 1. In einer anderen Untergruppe besitzt Ra obige Bedeutung mit der Massgabe, dass es nicht für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen disubstituiert durch zwei gegebenenfalls wie oben definiert substituierte Phenylgruppen steht. In einer anderen Untergruppe steht Ra für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen disubstituiert durch eine gegebenenfalls wie oben definiert substituierte Phenylgruppe und einer weiteren Gruppe aus der Reihe: Pyridinyl; Thienyl; Furyl; Pyrrolyl; Imidazolyl; in 1-Stellung durch Methyl monosubstituiertes Imidazolyl; und Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe bedeutet Ra Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch: Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, in 1-Stellung durch Methyl monosubstituiertes Imidazolyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe bedeutet Ra Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch: Phenyl, das mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert ist durch Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl; Pyridinyl, Thienyl, Furyl. Pyrrolyl, Imidazolyl oder in 1-Stellung durch Methyl monosubstituiertes Imidazolyl; oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe bedeutet R_, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl. In weiteren Untergruppen besitzen die Symbole obige Bedeutungen in Kombination, einzeln oder gemeinsam.
Eine andere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ip
OH
OCH:CHCH:-Bp-(CO)pp-Rp R„
worin
Rip Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan bedeutet;
5 R2p für Wasserstoff oder Methyl steht; entweder pp für 1 steht und
Bp bedeutet: - eine Gruppe ip) der Formel -N N-,
io R,
worin
Ri obige Bedeutung besitzt; oder - eine wie oben definierte Gruppe ii) oder iii), oder pp für 0 oder 1 steht und
15
Bp eine Gruppe ivp) der Formel - A - bedeutet; und \ /
Rp für Alkyl gleich oder verschieden disubstituiert durch 20 aromatische, heteroaromatische und/oder Cycloalkyl-Grup-pen; mit der Massgabe, dass Rp nicht für Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis. 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit ei-25 ner Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbin-30 düngen besteht aus den Verbindungen der Formel 1p'
OH
och.chch^n:
35
H "lp
Ip'
40 worin
Rip, Rip und Rp obige Bedeutung besitzen, und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten.
Ausser falls an anderen Stellen anders präzisiert, sind folgende Bedeutungen bevorzugt:
45 - für Alkyl: Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl;
- für Alkoxy: Methoxy oder Ethoxy, insbesondere Meth-oxy;
- für Halogen: Chlor oder Brom, insbesondere Chlor;
- für Cycloalkyl: Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbeson-50 dere Cyclohexyl;
- für Alkoxycarbonyl: Methoxy- oder Ethoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl; falls es mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, ist es vorzugsweise in a -Stellung zum Carbonylteil verzweigt, wie z.B. in Isopropoxycarbonyl;
55 - für Alkoxyalkyl: Methoxymethyl oder (2-Methoxy)-ethyl;
- für Alkoxycarbonylalkyl: Ethoxycarbonylmethyl.
Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen,
indem man erfindungsgemäss ein Verfahren verwendet, das 60 die Stufe der zweckmässigen 3-Amino-2-oxypropylierung von entsprechenden Verbindungen der Formel IV
(oncR2p
H ]P
OH I
65 Ar worin
IV
Ip Ar obige Bedeutung besitzen, oder deren Vorprodukten, beinhaltet.
7
665 208
Die erfindungsgemässe Verfahrensstufe kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Amino-2-oxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen.
Die Wahl der am besten geeigneten Variante sollte'selbstverständlich unter Berücksichtigung der Reaktivitäten der vorhandenen Substituenten erfolgen.
Vorzugsweise verwendet man eher die Verbindungen der Formel IV als deren Vorprodukte.
Vorprodukte der Verbindungen der Formel IV sind Verbindungen, die in Verbindungen der Formel IV umgesetzt werden können, z.B. durch geeignete Acylierung oder Schutzgruppenabspaltung. So stellt z.B. Carbonyl eine Pre-kursor-Gruppe für Alkoxycarbonyl dar, und umgekehrt. Für Hydroxy stellt z.B. Benzyloxy eine Prekursor-Gruppe dar. Für ein Ringsystem stellt z.B. die entsprechende uncycli-sierte Gruppe eine Prekursor-Gruppe dar. Für einen substituierten Aminrest stellt z.B. der entsprechende unsubstituier-te Aminorest eine Prekursor-Gruppe dar. Für Amino stellt z.B. Nitro eine Prekursor-Gruppe dar.
Die erfindungsgemässe Verfahrensstufe kann daher in mehr als einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Man kann z.B. eine Verbindung der Formel IV in geschützter Form umsetzen, oder einen 3-Amino-2-oxypropylrest in geschützter Form einführen, und danach, nachdem die 3-Ami-no-2-oxypropylierung erfolgt ist, eine ergänzende Reaktionsstufe durchführen. z.B. die allfällige(n) Schutzgruppe(n)ab-spalten.
Benzyl, Methyl oder Tetrahydropyranyl, vorzugsweise Benzyl, stellen Beispiele von Schutzgruppen dar.
Gemäss einer Ausführungsform der erfindungsgemässen Verfahrensstufe wird die 3-Amino-2-oxypropylierung in zwei Hauptarbeitsgängen durchgeführt.
In einem ersten Hauptarbeitsgang wird eine Gruppe -CH2-RX, worin Rx für eine Gruppe steht, die durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin eine 2-Amino-l-hydroxyethylgruppe ergibt, durch O-Alkylierung in Verbindungen der Formel IV eingeführt, wobei entsprechende Verbindungen der Formel II
OCH.-R, II
I
Ar worin
Rs und Ar obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.
In einem zweiten Hauptarbeitsgang werden die Verbindungen der Formel II mit entsprechenden Verbindungen der Formel III
H-(CO)p-R
III
worin p und R obige Bedeutung besitzen, umgesetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette zweckmässig verestert.
Der Hauptarbeitsgang der O-Alkylierung kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger Ether bekannten Bedingungen erfolgen. Die Verbindungen der Formel IV werden vorzugsweise in anionischer Form eingesetzt.
Der Hauptarbeitsgang der Aminierung kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Amino-2-hy-droxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe Rx verwendet man beispielsweise die Gruppe -CH-CH2 oder ein Derivat dieser Gruppe, beispiels-
V
weise eine Gruppe der Formel -CH(OH)CH2L, worin L für
Chlor, Brom oder eine Gruppe Ry -S02-0- steht, worin Ry Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet. L steht insbesondere für Chlor. Man verfährt vorzugsweise in Ethanol oder in einem geeigneten Ether, wie Dioxan. Gegebenenfalls ar-5 beitet man in einem Überschuss des Amins als Lösungsmittel. Zweckmässig wird die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20° bis etwa 200 °C, zweckmässig arbeitet man bei der Rückfluss-temperatur des Reaktionsgemisches, falls ein Lösungsmittel io vorliegt.
Die allfällige Veresterung der Hydroxygruppe in der 3-Amino-propoxy-Seitenkette kann analog zu für die Herstellung analoger Ester von 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt werden, 15 nötigenfalls unter selektiven Bedingungen, falls andere reaktionsfähige Gruppen, z.B. Amino, vorliegen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form, d.h. normalerweise als Base, oder in Salzform, z.B. in Säureadditionssalzform, vorliegen. Aus den Verbindungen 20 in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Gewinnung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon- und Fumarsäure.
In den erfindungsgemässen Verbindungen ist das Koh-25 lenstoffatom in z.B. 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette asymmetrisch substituiert. Die Verbindungen können daher in Form von Racematen oder der einzelnen Enantiomeren auftreten. Bevorzugt sind diejenigen Enantiomeren, in denen die S-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Koh-30 lenstoffatom der Propoxy-Seitenkette besteht. Die einzelnen Enantiomeren können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangsverbindungen, oder durch fraktionierte Kristallisation von mit optisch aktiven Säuren herge-35 stellten diastereoisomeren Salzen.
Falls R z.B. durch zwei verschiedene Gruppen substituiertes Alkyl bedeutet, ist ein weiteres Asymmetriezentrum vorhanden. Diese Verbindungen können daher als Gemisch 40 oder als zwei getrennte Racemate oder in reiner Enantiomer-form auftreten. Die einzelnen diastereoisomeren Formen können ebenfalls, wie oben beschrieben, auf bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch
1) Chromatographie unter Verwendung von optisch akti-45 ven Adsorbientien, z.B. acylierten Cellulose- oder polymeren
Aminosäure-Derivaten;
2) fraktionierte Kristallisation von Salzen unter Verwendung von optisch aktiven Säuren oder Basen zur Salzbildung; oder
50 3) Verwendung von entsprechenden optisch aktiven Ausgangsprodukten; in diesem Fall kann die Auftrennung auf einer Zwischenprodukt-Stufe durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht besonders beschrieben wird, sind diese bekannt 55 oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. wie im Beispielteil beschrieben oder analog zu den im Beispielteil beschriebenen Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
60
Beispiel 1
(S) -4-[ 3-[ 4- ( 3,3'-Dithienylmethyl)piperazin-l-yl]-2-hy-droxypropoxy]-lH-indol-2-carbonitril
1,5 g (S)-4-(2,3-Epoxypropoxy)-lH-indol-2-carbonitril 65 und 1,85 g l-(3,3'Dithienylmethyl)piperazin werden bei 70° zusammengeschmolzen. Die Schmelze wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung (Schaum; [a]D20 = —15,4°, c = 1 % in Chloroform).
665 208
8
Das als Ausgangsprodukt verwendete Epoxyd erhält man wie folgt:
a) 80 g (S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol gelöst in Dimethylformamid werden bei 0C mit Kaliumhydroxyd und anschliessend mit Benzylbromid umgesetzt. Man erhält das (S)-4-Benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan (helles Öl; [a]D20 = + 9,6:, c = 2% in Methanol).
b) 93,3 g des obigen Produktes in wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Aceton werden zwei Stunden bei Rück-fluss umgesetzt. Man erhält das (R)-3-Benzyloxypropan-l,2-diol (farbloses Öl; [a]D20 = — 1,2e, c = 2% in Methanol).
c) 118 g des obigen Produktes in Pyridin werden bei 0° mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Benzol umgesetzt und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält das (S)-l-Benzyloxy-3-tosyloxy-2-propanol (Öl; [a]D:o = +8,3 , c = 2% in Methanol).
d) 41,5 g 4-Hydroxy-lH-indol-2-carboxamid werden mit Natriumhydrid zum entsprechenden Natriumsalz umgesetzt und dieses wird in Dimethylformamid mit 87,8 g des oben unter c) erhaltenen Produktes umgesetzt. Das Gemisch wird 40 Stunden bei 100° Ölbadtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung über Kieselgel erhält man das (S)-4-(3-Benzyloxy-2-hydroxypropoxy)-lH-indol-2-carboxamid (Smp. 115—117 ;[a]D20 = —1,5", c = 2% in Methanol).
e) 62,2 g des obigen Produktes werden mit Palladium 10% auf Kohle in Methanol während 6 Stunden hydriert. Man erhält das (S)-4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-lH-indol-2-carboxamid (Smp. 183-185c; [a]D20 = +6,15", c = 2% in Methanol).
f) 36,65 g des obigen Produktes in Pyridin gelöst werden bei - 15 bis —5 mit einer Lösung von p-Toluolsulfonsäu-rechlorid in Pyridin während 1 Stunde umgesetzt und das Gemisch 3 weitere Stunden bei 0: gerührt. Man erhält das
( R)-4-( 2-Hydroxy-3-tosyloxypropoxy)-1 H-indol-2-carbox-
amid (Smp. 162-168"; [a]D20 = —13,5°, c = 2% in Methanol).
g) Eine Lösung von 44,2 g des obigen Produktes in Methanol/Tetrahydrofuran 1:1 wird bei 0C einer Lösung von
5 2,76 g Natrium in Methanol über 1 '/2 Stunden zugetropft und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Man erhält das (S)-4-(2,3-Epoxypropoxy)-1 H-indol-2-carboxamid (Smp.
125—135 ; [cc]D20 = + 26:, c = 2% in Methanol).
h) 7,9 g des obigen Produktes werden in Dioxan und Py-ridin suspendiert, eine Lösung von 7,8 ml Trifluoressigsäure-anhydrid in Dioxan wird während 1 Stunde bei 10" zugetropft und man lässt 1 Stunde nachrühren. Man erhält das (S)-4-(2,3-Epoxypropoxy)-1 H-indol-2-carbonitril (Smp. 123—125'; [a]D20 = +40,0", c = 1% in Methanol).
15 Das als Ausgangsprodukt verwendete Amin erhält man wie folgt:
a) 8,2 g 3,3'-Dithienylcarbinol in Methylenchlorid und 8,45 g Triethylamin werden auf —70° gekühlt, dazu tropft man eine Lösung von 4,79 g Methansulfonsäurechlorid in
20 Methylenchlorid. Nach 1 Stunde fügt man eine Lösung von 6,62 g N-Äthoxycarbonylpiperazin in Methylenchlorid hinzu, rührt 1 Stunde und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man den 4-(3,3'-Dithienylmethyl)-l-piperazincarbonsäu-
25 reethylester (Öl).
b) 10,35 g des obigen Esters werden mit 60 ml Methanol, 60 ml Dimethylsulfoxid und 120 ml 30%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung 2 Stunden gekocht. Man erhält das l-(3,3'-Dithienylmethyl)piperazin (Smp. 102-104 ).
30 Analog zu Beispiel 1 (ausser falls in den Fussnoten anders angegeben) erhält man, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen Rx für 0
-CH-CH0
35
steht, durch Umsetzung mit den entsprechenden Verbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I:
Bsp. Ar Nr.
B
P
R
Konfig. des OH-tragen-den C* der Propoxy-Kette
Falls passend: Konfig. des C* der Gruppe R
Smp.
Mo20
1. Ar = eine Indolgruppe 1.1. B = Piperazin
2U)) 2-CN -1 H-lndol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
Di(2-thienyl)methyl rac.
n.p.
b Schaum n.p.
3" 2-CN -1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
Di(4-N02-phenyl)methyl rac.
n.p.
deh 205-208°
n.p.
43) 2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
(Phe)(Cyclohexyl) CHCH2-
S
rac.
b Schaum
—17,3° (c = 1% in CHC13)
4a3il) 2-CN-1 H-lndol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
(Phe)(Cyclohexyl) CHCH2-
S
A
b Schaum
-
4b3a) 2-CN -1 H-Indol-4-y 1
Piperazin-1,4-diyl '
0
(Phe)(Cyclohexyl) CHCH2-
S
B
b Schaum
-
52> 2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
Di(4-CN-phenyl)methyl
S
n.p.
fu 170-472°
-2,8° (c = 2% in CH3OH)
64) 2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
Di(4-NH2-phenyl)methyl
S
n.p.
b Schaum
-
75) 2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
Di(4-MeCONH-phenyl)methyl s
n.p.
b Schaum
-
86) 2-CN -1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
Di(4-pyridinyl)methyl s
n.p.
b Schaum
-
97) 2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
(4-OH-Phe)(Phe)methyl rac.
rac.
b Schaum
-
9a3a) 2-CN-1 H-lndol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
(4-OH-Phe)(Phe)methyl
S
A
b Schaum
-
9b3a) 2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
(4-OH -Phe)(Phe)methyl
S
B
b Schaum
-
10« 2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
(Dicyclohexyl)methyl
S
n.p.
b Schaum
-
II1» 2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
Di(4-CF3-phenyl)methyl
S
n.p.
b Schaum
— 8,8° (c = 1% in CH3OH)
1 la14) 2-CN-lH-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
(Phe)(pyridin-4-yl)methyl
S
rac.
b Schaum
-
123a) 2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
(Phe)(Pyridin-4-yl)methyl
S
A
b Schaum
+ 6,8° (c = 1 % in Ethanol)
133a) 2-CN-lH-Indol-4-yl
Piperazin-l,4-diyl
0
(Phe)(Pyridin-4-yl)methyl
S
B
b Schaum
+ 8,0° (c= 1%
Bsp. Nr.
Ar
B
P
R
Konfig. des OH-tragen-den C* der Propoxy-Kette
Falls passend: Konfig. des C* der Gruppe R
Smp.
[a]D20
14<»
2-CN-lH-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
Di(2-pyridinyl)methyl
S
n.p.
b Schaum
+ 7,3" (c=l% in CH3OH)
14al4)
2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(Phe)(Pyridin-3-yl)methyl
S
rac.
b Schaum
-
153a>
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(Phe)(Pyridin-3-yl)methyl
S
A
b Schaum
+4,5" (c= 1% in Ethanol)
163al
2-CN -1 H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(Phe)(Pyridin-3-yl)methyl s
B
b Schaum
+ 3,6" (c= 1% in Ethanol)
17151
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(3-Thienyl)(4-pyridinyl)methyl s
rac.
b Schaum
-
17a3a)
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(3-Thienyl)(4-pyridinyl)methyl s
A
b Schaum
-
17b3a)
2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(3-Thienyl)(4-pyridinyl)methyl s
B
b Schaum
-
188)
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
Dicyclohexyl-methyl s
n.p.
zml159-161
— 8,5" (c = 1% in CH3OH)
1916)
2-CN-1 H-lndol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(Phe)(2-Thienyl)methyl s
rac.
b Schaum
+ 6,2" (c= 1% in CH3OH)
19a3a)
2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(Phe)(2-Thienyl)methyl s
A
b Schaum
-
19b1a)
2-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(Phe)(2-Thienyl)methyl s
B
b Schaum
-
20l6)
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(Phe)(3-Thienyl)methyl s
rac.
b Schaum
+ 5,5' (c=l% in CH3OH)
20a3a)
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(Phe)(3-Thienyl)methyl s
A
b Schaum
-
20b3a)
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(Phe)(3-Thienyl)methyl s
B
b Schaum
-
20c121
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(3-Pyridinyl)(3-thienyl)methyl s
rac.
b Schaum
-
213al
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(3-Pyridinyl)(3-thienyl)methyl s
A
b Schaum
+ 6,8' (c=l% in CH3OH)
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-
,4-diyl
0
(3-Pyridinyl)(3-thienyl)methyl s
B
b Schaum
+ 4,9" (c = 1%
in CHjOH)
Bsp.
Ar
B
P
Nr.
23'')
2-CN-lH-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
23a131
2-CN-lH-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
243ll)
2-CN-l H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
253"1
2-CN -1 H-Indol-4-y 1
Piperazin-1,4-diyl
0
25a
2-CN-1 H-lndol-5-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
25b
2-CN-l H-Indol-6-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
26
2-Acetyl-1 H-indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
271s)
3-CN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
28|c,)
6-COOH-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
29-")
6-COOMe-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
30-»
7-CH:CH2OEt-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
31—»
7-CH2CH2OMe-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
32231
2,3-diCN-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
3324)
2-CN-l-Me-lH-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
342?)
2-CN-l -CH2COOEt-lndol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
35-1
2-CN-1 -COOEt-IndoI-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
35a3'1 2-CN-3-CH2NMe2-lH-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl
0
35b
2-CN-3-Me-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-l,4-diyl
0
35c3a| 2-CN-3-Me-1 H-Indol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl
0
R
Konfig. des OH-tragen-den C* der Propoxy-Kette
Falls passend:
Konfig. des Smp. C* der Gruppe R
Md
20
Di(3-pyridinyl)methyl S
(Phe)( 1 -Me-2-imidazolyl)methyl S
(Phe)(l-Me-2-imidazolyl)methyl S
(Phe)(l-Me-2-imidazolyl)methyl S
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
Diphenylmethyl rac.
(Phe)(Pyridin-4-yl)methyl rac.
(Phe)(Pyridin-4-yl)methyl S
n.p.
rac. A
B
n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p rac A
b Schaum b Schaum b Schaum b Schaum b Schaum b 167-168 b 186-188 fu 230-231 b 145-148 b 110-111 mo 107-110 hml 105-107 b Schaum b150-152 b 142-144 b 149-151 tch 203' b 169-170 b Schaum
+ 6,2 (c = 1 % in CH,OH)
+ 7.0 (c = 1 % in CHjOH)
+ 5,2 (c=l% in CHjOH)
n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p.
n.p.
Bsp. Ar Nr.
35di'" 2-CN-3-Me-l H-Indol-4-yl 35e411 7-F-lH-Indol-4-vl
1.2. B = Piperidin
36 2-CN-1 H-Indol-4-yl
37 2-CN-l H-IndoI-4-yl
1.3. B = eine andere Gruppe
38 2-CN-l H-Indol-4-yl 39:71 2-CN-1 H-Indol-4-yl
40:si 2-CN-lH-Indol-4-yl 41-1" 2-CN-lH-Indol-4-yl 42 2-CN-l H-Indol-4-yl
42a 2-CN-l H-Indol-4-yl
2. Ar = eine Oxindolgruppe
43:s) 2.3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-4-yl
442l)| 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-4-yl
45:7) 2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-4-yl
B p R
Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(Pyridin-4-yl)methyl Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl
-o-
-O
-N N-
-NCH-.CHUN-
I " I
Me Me
-N^)-N(Me)--|Q»NH--N(Me)—^Sl-
-NH-^fV \ /
-N
■N^-NH-
0 Diphenylmethyl
0 Di(4-F-phenyl)methyl
0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
' y~N(Me)- 0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
-N(Me)CH2CH-.N- 0 Diphenylmethyl (Me)-
Konfig. des OH-tragen-den C* der Propoxy-Kette rac.
Falls passend:
Konfig. des Smp. C* der Gruppe R
B
n.p.
[«lo
20
b Schaum bml 154-156' n.p.
ON ON Ul N> O 00
rac.
n.p.
n.p.
b Schaum
—19,4" (c= 1% in CHC1,)
b 179-181" n.p.
rac.
rac.
n.p.
n.p.
b Schaum n.p. b 156-159" n.p.
rac. rac. S
n.p. n.p. n.p.
n.p.
b 125-128" n.p.
zml 192-194 n.p.
b Schaum — 33,2 (c = 1 % in CHClj)
b Schaum
-8,5" (c = 1 % in CHCI3)
rac.
rac.
rac.
n.p. b 170-172 n.p.
n.p. b 154-156" n.p.
n.p. b 140-142" n.p.
Bsp. Ar
Nr.
45a 2.3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-4-yl
462,3-Dihydro-3,3-diMe-2-oxo-1 H-indol-4-yl
46aU) 2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-4-yl
46b3'" 2.3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-4-yl
46c3"1 2,3-Dihydro-2-oxo-lH -indol-4-yl
B
/<N-
Piperazin-1,4-diyl Piperazin-1,4-diyl Piperazin-1,4-diyl Piperazin-1,4-diyl
3. Ar = eine weitere polycyclische Arylgruppe 473:i 4834)
4934)
5034'
2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2-CF3-Benzimidazol-4-yl Benzimidazol-4-yl
1,2-Dihydro-2-oxo-benz-imidazol-4-yl
51 [Chinolin-2(lH)-on]-4-yl
Piperazin-1,4-diyl Piperazin-1,4-diyl Piperazin-1,4-diyl Piperazin-1,4-diyl
P R
0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
0 (Phe)(Pyridin-4-yl)methyl
0 (Phe)(Pyridin-4-yl)methyl
0 (Phe)(Pyridin-4-yl)methyl
0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
0 Diphenylmethyl
52
53
54
55
56
[3.4-Dihydrochinolin-2 ( 1 H)-on]-4-yl
[3,4-Dihydrochinolin-2 (lH)-oxo]-4-yl
1-[9H]-Carbazol-4-yl
Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl
Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl
Piperazin-1,4-diyl 0 Di(4-F-phenyl)methyl
Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl
Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl
-NH
-c
N-
0 Diphenylmethyl
Konfig. des Falls OH-tragen- passend:
den C* der Konfig. des Smp. [a]D20 Propoxy- C* der Kette Gruppe R
rac. n.p. b 106—108 n.p.
rac. n.p. zml 108-112" n.p.
rac. rac. b 154-155" -S Ab Schaum S B b Schaum rac. n.p. b 125-126° n.p. ^
U>
rac. n.p. fu 222" n.p.
rac. n.p. b 176-178" n.p.
rac. n.p. ch 265-267" n.p.
rac. n.p. fu 214-217 n.p.
(Dec.)
rac. n.p. fu 218-219 n.p.
rac. n.p. - n.p.
rac. n.p. b 200-2021 n.p.
rac. n.p. hfu 169-170 n.p.
rac. n.p. zml 165-168 n.p.
o
00
Bsp. Nr.
Ar
B
P
R
57
0
= eine Phenylgruppe
"nO
NH-
1
Diphenylmethyl
4. Ar
57a
4-OBz-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
583("
4-OH-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
58a
3-OBz-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
5936)
3-OH-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
59a
3-COOMe-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
6035)
3-COOH-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
61
3-CFrPhenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
62-,7>
4-MeCOCH2-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
62a3s>
3-N H2-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
63-W)
3-N HSO:Me-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
64-to)
3-NHCH2CN-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
65
3-N HCOMe-Phenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
66'"
2-( 1 -Hydroxymethylcyclohexyl)-methylphenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
67
2-( 1 -Acetoxymethylcyclohexyl)-methylphenyl
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
67a171
ù
r^-COMe
Piperazin-
,4-diyl
0
Diphenylmethyl
ìJMe2
Konfig. des OH-tragen-den C* der Propoxy-Kette rac.
Falls passend:
Konfig. des Smp. C* der Gruppe R
n.p.
b 201-202"
Md:
n.p.
20
On ON 'J1 K» O 00
rac. rac. rac. rac. rac. rac. rac. rac. rac. rac. rac. rac. rac.
n.p, n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p.
b 106-108 n.p.
fu 155-159" n.p.
b 01 n.p.
b 183-185" n.p.
b 01 n.p.
b 190-191° n.p.
fu 180-182" n.p.
b 108-110° n.p.
b 01 n.p.
b Schaum n.p.
bfu 131-133" n.p.
mo 117-119" n.p.
fu 154-156" n.p.
rac.
n.p.
fu 162-164" n.p.
rac.
n.p.
b Schaum n.p.
B
P R
Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl
68a
3,5-di-OBz-Phenyl
Piperazin-1,4-diyl
0
Diphenylmethyl
692hl
3,5-di-OH-Phenyl
Piperazin-1,4-diyl
0
Diphenylmethyl
69a
2-CN-4-OBz-Phenyl
Piperazin-1,4-diyl
0
Diphenylmethyl
703,,)
2-CN-4-OH-Phenyl
Piperazin-1,4-diyl
0
Diphenylmethyl
71
2-Acetyl-4-OCH2CH2OMe-Phenyl
Piperazin-1,4-diyl
0
Diphenylmethyl
72
2-CN-4-OCH2CH2OMe-Phenyl
Piperazin-1,4-diyl
0
Diphenylmethyl
73
2-Me-3-NOrPhenyl
Piperazin-1,4-diyl
0
Diphenylmethyl
74
2,3-di-N02-Phenyl
Piperazin-1,4-diyl
0
Diphenylmethyl
7533)
2,3-di-N H2-Phenyl
Piperazin-1,4-diyl
0
Diphenylmethyl
Konfig. des OH-tragen-den C* der Propoxy-Kette
Falls passend:
Konfig. des Smp. C* der Gruppe R
Md:
20
rac.
n.p.
b177-180
n.p.
rac. rac. rac. rac. rac.
n.p. n.p. n.p. n.p. n.p.
b Schaum b183-184 b 01
fu 196-198 fu 161-163
n.p. n.p. n.p. n.p. n.p.
rac. rac. rac. rac.
n.p. n.p. n.p. n.p.
b107-109 b149-150 b Schaum n.p. n.p. n.p.
deh 133-135 n.p.
665 208
16
Lexikon:
C*
=
asymmetrisches Kohlenstoffatom
Konfig.
=
Konfiguration rac.
=
racemisch n.p.
=
nicht passend
Bz
Benzyl
Me
=
Methyl
Phe
=
Phenyl
Et
=
Ethyl bml
=
in Bis[maleinat]salzform deh
=
in Dihydrochloridsalzform b
=
in freier Form fu
=
in Fumaratsalzform mo
=
in Malonatsalzform zml
=
in Bis[hydrogenmaleinat]slazform hml
=
in Hydrogenmaleinatsalzform ch
=
in Hydrochloridsalzform hfu
=
in Hydrogenfumaratsalzform bfu
=
in Bis[fumarat]salzform tch
=
in Trihydrochloridsalzform
A
=
in einer der beiden möglichen stereoisomeren
Formen
B = in der anderen von den zwei möglichen stereo isomeren Formen
Zers. = Zersetzung Smp. = Schmelzpunkt
Reuktionsbedingungen und Herstellung von Zwischenprodukten:
hl-[Bis(4-nitrophenyl)methyl]piperazin erhält man durch Acetylierung von 1-Diphenylmethylpiperazin mit anschliessender Nitrierung des somit erhaltenen Acetylpiperazins und anschliessender Abspaltung der Acetylgruppe vom somit erhaltenen Dinitroderivat.
:'l-[Bis(4-cyanphenyl)methyl]piperazin erhält man durch Reduktion von Di-(p-cyanphenyl)keton mit NaBH4 mit anschliessender Mesylierung des somit erhaltenen Alkohols und anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Mesy-lates mit N-Formylpiperazin und anschliessender Hydrolyse des somit erhaltenen N-Formylpiperazin-Derivates.
''[-[(Z-Cyclohexyl^-phenyOethyljpiperazin erhält man durch Acylierung von 1-Benzylpiperazin mit 2-Phenyl-2-cy-clohexylessigsäurechlorid mit anschliessender Reduktion des somit erhaltenen Derivates mit LiAlH4 mit anschliessender N-Debenzylierung des somit erhaltenen Derivates durch Hydrierung mit Palladium auf Kohle.
"•"Das entsprechende Gemisch von Diastereoisomeren der Formel I wird in seine zwei optisch reinen Komponenten durch Chromatographie über Kieselgel aufgetrennt.
4ll-[Bis(4-aminophenyl)methyl]piperazin erhält man durch Reduktion des unter 1) beschriebenen Nitro-Deriva-tes.
Nl-[Bis(4-acetaminophenyl)methyl]piperazin erhält man durch Acetylierung des unter 4) beschriebenen Amino-Deri-vates.
'"Das entsprechende l-[Bis(pyridinyl)methyl]piperazin erhält man durch Reduktion des entsprechenden (Dipyridi-nyllketons mit NaBH4 mit anschliessender Mesylierung des somit erhaltenen Alkohols mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Mesylates mit N-Formylpiperazin mit anschliessender Abspaltung der Formylgruppe vom somit erhaltenen N-Formylpiperazin-Derivat.
'l-[4-H_\dro.\yphenyl)-phenylmethyl[piperazin erhält man durch Reduktion von Phenyl-(p-benzyloxyphenyl)ke-ton mit NaBH4 mit anschliessender Bromsubstitution mit PBr, der freien Hydroxygruppe im somit erhaltenen Alkohol mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Brom-Derivates mit Benzylpiperazin mit anschliessender Abspaltung der Benzyl- und Benzyloxygruppen vom somit erhaltenen N-Benzylpiperazin-Derivat durch Hydrierung mit Palladium auf Kohle.
N|l-[Bis(cyclohexyl)methyl]piperazin erhält man durch Mesylierung von Dicyclohexylcarbinol mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Mesylates mit Formyl-piperazin mit anschliessender Abspaltung der Formylgruppe vom somit erhaltenen N-Formylpiperazin-Derivat.
1,11 -[Bis(4-trifluormethylphenyl)methyl]piperazin erhält man durch Bromsubstitution mit PBr3 der freien Hydroxygruppe im Di-(p-trifluormethylphenyl)carbinol mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Bromderivates mit Formylpiperazin mit anschliessender Abspaltung der Formylgruppe vom somit erhaltenen N-Formylpiperazin-Derivat.
""Das entsprechende l-[Bis(thienyl)methyl]piperazin erhält man wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgehend vom entsprechenden Di-(thienyl)keton.
11 'Die Titelverbindung erhält man durch alkalische Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 67.
l:'l-[(3-Pyridinyl)-(3'-thienyl)methylJpiperazin erhält man auf zu der in Fussnote 15) beschriebenen analoge Weise.
1311 -[( 1 -Methyl-2-imidazolyl)(phenyl)methyl]piperazin erhält man auf zu der in Fussnote 16) beschriebenen analoge Weise. Das Carbinol erhält man durch Umsetzung von 2-Lithio-l-methylimidazol mit Benzaldehyd.
l4lDas entsprechende l-[(Pyridinyl)(phenyl)methyl]piper-azin erhält man durch Umsetzung des entsprechenden Carbi-nols mit Ethoxycarbonylpiperazin bei erhöhter Temperatur mit anschliessender Hydrolyse der somit erhaltenen Carb-ethoxy-Verbindung.
L""l-[(4-Pyridinyl)(3'-thienyl)methyl]piperazin erhält man in 2 Stufen wie in Fussnote 8) beschrieben, ausgehend vom entsprechenden Carbinol. Das Carbinol erhält man durch Umsetzung von 3-Thienyllithium mit Pyridin-4-carboxalde-hyd.
""Das entsprechende l-[(Phenyl)(thienyl)methyl]pipera-zin erhält man durch Umsetzung des entsprechenden Carbi-nols mit Thionylchlorid mit anschliessender Kondensation des somit erhaltenen Chlorides mit Ethoxycarbonylpiperazin mit anschliessender Hydrolyse der somit erhaltenen Carb-ethoxy-Verbindung.
|7Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung der Verbindung des Beispiels 62 mit N,N-Dimethylformamiddi-methylacetyl.
ls'4-(2.3-Epoxypropoxy)-lH-indol-3-carbonitril (Smp. 125 126 ) erhält man durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-lH-indol mit Chlorsulfonylisocyanat mit anschliessender Umsetzung der somit erhaltenen 3-Cyan-Ver-bindung mit Benzhydrylpiperazin.
''"Durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 29 mit wässriger Natriumhydroxidlösung.
:"'4-Hydroxy-6-methoxycarbonyl-lH-indol (Smp. 80 81 ) erhält man durch folgende Reaktionssequenz: Stob-be Kondensation von Pyrrol-2-aldehyd mit Dimethylsucci-nat mit anschliessender Cyclisierung der somit erhaltenen Verbindung mit Essigsäureanhydrid Natriumacetat zum 4-Acetoxy-6-methoxycarbonylindol mit anschliessender Umsetzung mit Natriummethoxid in Methanol.
2'Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung der Verbindung des Beispiels 67a mit Cyanacetamid in Natri-umethylat.
::i4-Hydroxy-7-(2-methoxyethyl)-lH-indol (Öl) und
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
665 208
4-Hydroxy-7-(2-ethoxyethyl)-lH-indol (Öl) erhält man durch Formylierung von 4-Benzyloxy-lH-indol-2-carbon-säureethylester mit anschliessender Hydrolyse des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-formyl-l H-indol-2-carbonsäure-ethylesters (Smp. 113-114 ) mit anschliessender Decarboxy-lierung der somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-formyl-lH-in-dol-2-carbonsäure (Smp. 203-206 ) mit anschliessender NABH4-Redüktion des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-for-myl-lH-indols (Smp. 129-131 ) mit anschliessender Acetylierung des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-hydroxymethyI-lH-indols (Smp. 82-84 ) mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-acetyloxymethyl-lH-indols (Smp. 70—71 ) mit NaCN mit anschliessender Hydrolyse des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-lH-indol-7-acetonitrils (Smp. 152-154 ) mit anschliessender Reduktion der somit erhaltenen 4-Benzyloxy-lH -indol-7-essigsäure (Smp. 133-136°) mit anschliessender, entsprechender Veretherung des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-(2-hydroxyethyl)-lH-indols (Smp. 62-64 ) mit Diazomethan bzw. Diazoethan mit anschliessender Debenzylierung des somit erhaltenen Ethers.
23)4-(2,3-Epoxypropoxy)-1 H-indol-2,3-dicarbonitril (Smp. 172-174 ) erhält man durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)-lH-indol-2-carbonitril mit Chlorsulfonyl-isocyanat in Dimethylformamid.
24)Die Titelverbindung erhält man durch Methylierung mit Dimethylsulfat von 4-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxy]-lH-indol-2-carbonitril mit Tetrabu-tylammoniumjodid in einer Lösung von Methylenchlorid und wässrigem Natriumhydroxid während 30 Minuten und anschliessende Chromatographie der somit erhaltenen Verbindung über Kieselgel unter Verwendung von Methylen-chlorid/5% Methanol als Eluierungsmittel.
25)Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung von 4-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1 -yl)-2-hydroxypropoxy]-lH-indol-2-carbonitril mit Chloressigsäureethylester [Beispiel 34] bzw. Chlorameisensäureethylester (Beispiel 35).
26)Die Titelverbindung erhält man durch Debenzylierung der Verbindung des Beispiels 68a.
27)N-Diphenylmethyl -N,N'-dimethylethylendiamin (Öl) erhält man durch Umsetzung von MeCON(Me)CH2CH2Cl mit N-Diphenylmethyl-N-methylamin in Dioxan und anschliessende Hydrolyse des somit erhaltenen Acetamids mit Natriumhydroxid/Ethanol.
28)4-(N-Diphenylmethyl-N-methylamino)piperidin (Smp. 116-120°) erhält man durch Hydrierung von 1-Carbethoxy-
4-piperidon über Platinoxid mit anschliessender N-Methylie-rung des somit erhaltenen Amins (Smp. 78-80°) mit Formaldehyd in Ameisensäure mit anschliessender Hydrolyse der somit erhaltenen Verbindung (Smp. 146-148°) mit Kalium-5 hydroxid/Ethanol.
29)4-(Diphenylmethylamino)piperidin (Smp. 67-69°) erhält man durch Hydrolyse des Amin-Zwischenproduktes mit Smp. 78-80°, beschrieben in Fussnote 28), mit Kaliumhy-droxid/Ethanol.
io 30>Die Titelverbindung erhält man durch Debenzylierung der Verbindung des Beispiels 69a.
3 "Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung von 4-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1 -yl)-2-hydroxypropoxy]-lH-indol-2-carbonitril mit Formaldehyd und Dimethylamin. 15 32>4-Hydroxy-2,1,3-benzoxadiazol erhält man durch Umsetzung von 2,6-Dichloranilin mit Wasserstoffsuperoxid mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen 2,6-Di-chlornitrosobenzols (Smp. 162-163°) mit Natriumazid mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen 4-Chlor-20 2,1,3-benzoxadiazols (Smp. 75-79°) mit Natriummethylat mit anschliessender saurer Hydrolyse des somit erhaltenen 4-Methoxy-2,l,3-benzoxadiazj>ls (Smp. 76-78°).
33lDie Titelverbindung erhält man durch Hydrierung der Verbindung des Beispiels 74 mit Palladium auf Kohle. 25 34)Die Titelverbindung erhält man durch Cyclisierung der Verbindung des Beispiels 75 mit Trifluoressigsäureanhydrid (Bsp. 48) bzw. HC(OEt), (Beispiel 49) bzw. COCL (Beispiel 50).
35)Die Titelverbindung erhält man durch alkalische Hy-30 drolyse der Verbindung des Beispiels 59a.
36lDie Titelverbindung erhält man durch Debenzylierung der entsprechenden Verbindung, die eine Benzylgruppe anstelle von Hydroxy trägt (Verbindungen der Beispiele 57a und 58a).
35 37|[(4-Hydroxy)benzyl]methylketon erhält man durch De-methylierung von [(4-Methoxy)benzy!]methylketon mit Bromwasserstoffsäure.
3S)Die Titelverbindung erhält man durch alkalische Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 65.
40 :,l)|Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung der Verbindung des Beispiels 62a mit CH3S02C1.
40I3-Cyanmethylaminophenol (Öl) erhält man durch Umsetzung von 3-Aminophenol mit Chloracetonitril.
41'Das Ausgangsmaterial erhält man nach folgender Re-45 aktionssequenz:
4-Fluorphenol —ÜÜ ,2-Bromderivat »2-Brombenzyloxyderivat CuCN f 2-Cyanbenzyloxyderivat *
2-Formylbenzyloxyderivat » 2-(CH = CCOOEt)-benzyloxyderivat 4-Benzyloxy-7-fluor-lH-in-
Aj dol-2-carbonsäureethylester » entsprechende Säure Decarbonylierung ^ 7-Fluor-4-benzyloxy-1 H-indol
Debenzylierung^ 7-Fluor-4-hydroxy-1 H-indol » entsprechendes Epoxyd.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.
Sie besitzen kardiotone Eigenschaften, wie aus Standard-Tests hervorgeht. Sie bewirken am mit Numal narkotisierten. normotonen Hund [R. Salzmann et al., J. Cardiovasc. Pharm. 7 (1985)] mit einer Dosis von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 2 mg kg i.v. und von etwa 0,02 mg/kg bis etwa 2 mg/kg intraduodenal eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.
Die Test-Methode verläuft wie folgt:
Die Versuche werden an Bastardhunden beiderlei Ge-•60 sehlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/' kg i.v. Das Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra ein 65 heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Übertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Phy-sio-Differenlialors wird der Anstieg von Druckabläufen in
665 208
18
Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kon-traktionskraft des Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm hg,/sec. angegeben. Eine angemessene Körpertemperatur (ca. 36 bis 37 C) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung einer Kontrollphase von etwa 40 Minuten wird die Testsubstanz in die Vene femoralis injiziert und ihr Einfluss auf die registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet.
Diese Wirkung kann in ähnlichen Dosierungen am mit Inaktin anästhetisierten Rattentest [Methode wie hier oben angegeben, jedoch unter Verwendung von mit Inaktin anästhetisierten Ratten anstelle von Numal-Hunden), am Test der «pithed open-chest»-Katze [R. Salzmann et al., J. Car-diovasc. Pharm. 7 (1985) mit direkter Messung der Kontraktionskraft] und am Test des spontan-schlagenden, akut in-suffizierten Kaninchenherzes [G. Scholtysik et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1985)1 festgestellt werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Verwendung als Kardiotonika. z.B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz. In dieser Indikation besitzen sie ein ausgeglicheneres Wirkungs-profil als bekannte kardiotone Verbindungen ähnlicher Struktur.
Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 1.3. 12, 13. 14. 15, 17, 21, 36, 38, 43 und 59, insbesondere der Beispiele 12 und 21.
Eine geeignete Tagesdosis beträgt von etwa 1 mg bis etwa 500 mg. zweckmässig in 2 bis 4 Anteilen verabreicht, z.B. oral, in unitären Dosierungsformen enthaltend von ungefähr 0.25 mg bis ungefähr 250 mg, oder in Retardform.
Ausserdem besitzen die Verbindungen antiarrhythmische Eigenschaften, wie aus Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie eine Verlängerung der funktionellen Refraktärzeit im linken Meerschvveinchenvorhof bei Badkonzentrationen von etwa 10 " M bis 10"4 M [R. Hof und G. Scholtysik, J. Car-dioyasc. Pharm. 5 (1983) 176-183],
Die Verbindungen eignen sich daher zur Verwendung als Antiarrhythmika. z.B. zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. wie der supraventrikulären Tachykardie oder der Fibrillierung.
Die Verbindungen weisen ausserdem a-adrenergisch blockierende Wirkung auf, wie aus Standard-Tests hervorgeht. Sie hemmen z.B. die a-Adrenozeptoren bei isolierten Spiralstreifen der Vena femoralis von Hunden (E. Müller-Schweinitzer und E. Stürmer, Br. J. Pharmacol [1974] 5L, 441-446) bei Badkonzentrationen von etwa 10~7 M bis 10-?M.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Verwendung als a-Adrenozeptorenblocker, ZÌE. zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, z.B. vom paralytischen Ileus.
Sie besitzen auch ß-adrenozeptoren-blockierende Wirkung, wie aus Standard-Tests hervorgeht. Sie hemmen z.B. am isolierten, spontanschlagenden Meerschweinchenvorhof den positiv-inotropen Adrenalineffekt (A. Bertholet et al., Postgrad. Med. J. [1981] 57 (Suppl. 9-17) bei einer Badkonzentration von etwa IO-9 M bis etwa IO-6 M.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Verwendung als ß-Adrenozeptorenblocker, z.B. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, wie Angina pectoris, von Zuständen, die mit einer sympathischen Überstimulation einhergehen, wie z.B. nervösen Herzbeschwerden, von der Hypertonie, vom Myokardinfarkt, zur Intervallbehandlung der Migräne und zur Behandlung von Glaukoma und Thyreo-koxikose.
Eine geeignete Tagesdosis in den antiarrhythmischen und a- und ß-blockierenden Indikationen beträgt von etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg, zweckmässig in 2 bis 4 Anteilen verabreicht, z.B. oral, in unitären Dosierungsformen enthaltend von etwa 0,025 mg bis etwa 250 mg, oder in Retardform.
Sie zeigen ausserdem für Calciumantagonisten typische Wirkungen. Sie weisen eine ausgesprochene muskelrelaxie-rende Wirkung, insbesondere auf die glatte Muskulatur, auf, wie aus der Feststellung von vasodilatierender und blutdrucksenkender Aktivität in Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie z.B. im Test der anästhetisierten Katze unter Verwendung von «tracer» Mikrokugeln (R. Hof et al., Basic. Res. Cardiol. 75 \ 1980] 747-756 und 76 [1981] 630-638; R. Hof et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 4 [1982] 352-362) koronare Vasodilatation, eine Zunahme des Blutflusses in der Skelettmuskulatur und eine Abnahme des Blutdruckes nach intravenöser Verabreichung von etwa 3 jxg/kg bis etwa 300
Hg, kg. *
Eine Abnahme des Blutdruckes wird ebenfalls an der wachen, .spontanhypertonen Ratte (Methode von Gerald M. Tschirki, Arzneimittelforsch. 18 [1968] 1285) nach Verabreichung von etwa 1 ng/kg bis etwa 100 jag/kg s.c. festgestellt.
Sie eignen sich daher als Calciumantagonisten zur Prophylaxe und Therapie von
- Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris;
- Störungen der Durchblutung des Gehirns, wie der ce-rebrovaskulä,ren Insuffizienz; cerebrovaskulären Insulten, z.B. Stroke; und cerebrovaskulären Spasmen;
- weiteren Störungen der peripheren Zirkulation, z.B. in den Gliedern, wie dem intermittierenden Hinken und Spasmen, z.B. cholisch; und _
- Asthma, z.B. anstrengungsbedingtem Asthma.
Eine geeignete Tagesdosis in den calcium-antagonisti-
schen Indikationen beträgt von etwa 5 mg bis etwa 500 mg, zweckmässig in 2 bis 4 Anteilen verabreicht, z.B. oral, in unitären Dosierungsformen enthaltend von etwa 1,25 mg bis etwa 250 mg, oder in Retardform.
Im allgemeinen sind die 2(S)optischen Isomeren in Bezug auf die Propoxy-Seitenkette als Kardiotonika, Antiarrhythmika und ß-Adrenozeptorenblocker aktiver als die 2(R) optischen Isomeren.
Bevorzugt als ß-Adrenozeptorenblocker sind die erfindungsgemässen Verbindungen, in denen in B das an die Propoxy-Seitenkette gebundene Stickstoffatom Teil einer sekundären Aminogruppe ist.
Es ist einzusehen, dass es gegebenenfalls angebracht sein kann, vor Durchführung der obigen in vitro Tests zur Erfassung der Wirkung diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seiten-kette in veresterter Form vorliegt, in die entsprechenden un-veresterten Verbindungen umzusetzen.
Die bevorzugte Verwendung der Verbindungen ist die Verwendung als Kardiotonika.
Die Verbindungen können in pharmazeutisch verträglicher Salzform verabreicht werden. Solche Salzformen weisen eine Wirkung in derselben Grössenordnung wie die freien Formen auf und können leicht auf bekannte Weise hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform enthält, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsstoff. Solche Zubereitungen können in Form von z.B. einer Lösung oder einer Tablette sein.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (7)

    665 208
  1. -1,2-Dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yl;
    - [Chinolin-2(lH)-on]-4-yl oder [3,4-Dihydrochinolin-2(lH)-on]-4-yl;
    - l-(9H)-Carbazol-4-yl;
    - jSpiro(cyclohexan-l,2'-indan)-l'-on}-4'-yl;
    B und p obige Bedeutung besitzen und
    Ra steht für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch: Phenyl; durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Hydroxy, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Alkanoyl-amino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl; Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl; in 1-Stellung durch Methyl monosubstituiertes Imidazolyl; oder Cycloal-kyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    mit der Massgabe, dass falls a) Ara für eine Gruppe der Formel A steht, die die in Teil a) der hier oben unter Formel I angegebenen Massgabe definierte Bedeutung besitzt, und ausserdem b) p und B die in Teil b) der hier oben unter Formel I angegebenen Massgabe definierte Bedeutung besitzen, dann
    Ra nicht Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Ester in freier Form oder in Salzform.
  2. - 2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl;
    - Benzimidazol-4-yl oder 2-Trifluormethylbenzimidazol-
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Die Verbindungen der Formel I
    OH
    l
    OCHiCHCHi-B-(CO)p-R .
    I
    Ar worin
    Ar für eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe steht;
    B die Gruppe i), ii), iii) oder iv) mit folgender Bedeutung darstellt:
    i) -N
    N-
    I
    Ri worin
    V und W Wasserstoff bedeuten oder zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen; und
    R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl bedeutet;
    ü)
    lO
    iv)
    -t/ V
    10
    bedeutet,
    worin entweder
    R' bedeutet: Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carb-oxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und
    R" für Wasserstoff oder Methyl steht; oder R' Hydroxy und R" Wasserstoff bedeuten;
    und ausserdem b) entweder '
    p für 1 steht und
    B bedeutet: - eine Gruppe i') der Formel
    15
    2C worin c£v
    Rj obige Bedeutung besitzt und V' und W' Wasserstoff bedeuten oder, falls R' Hydroxy und R" Wasserstoff bedeuten, V' und W' für Wasserstoff oder zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen, oder - eine wie oben definierte Gruppe ii) oder iii), oder p für 0 oder 1 steht und
    30
    worin
    Rj für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men steht;
    üi) -N-(CH2)n-N- ,
    K R1
    worin n für 2, 3 oder 4 steht,
    Rk Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    Ri die oben für Rj angegebene Bedeutung besitzt; und
    25
    B eine Gruppe iv') der Formel -N^ N- bedeutet, Hann
    R nicht für Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Di-35 phenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, und deren physiologisch hydrolysierbaren Ester, in denen die Hy-droxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette in ver-esterter Form vorliegt, in freier Form oder in Salzform. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia
    40
    OH
    I
    OCH2CHCH2-
    I
    B-(CO)„-R
    Ia
    45 Ara worin m für 2 oder 3 steht;
    p für 0 oder 1 steht; und
    R durch aromatische, heteroaromatische und/oder cyclo-aliphatische Gruppen gleich oder verschieden disubstituiertes Alkyl bedeutet; mit der Massgabe, dass, falls a) Ar eine Gruppe der Formel A
    worin
    Ara steht für:
    - Phenyl; durch Hydroxy, Benzyloxy, Carboxy, Alkoxy-50 carbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluor-methyl, Acetylmethyl, Methylsulfonylamino, Cyanmethyl-amino, Amino, Acetamido, (1-Hydroxymethylcyclohexyl)-methyl, (l-Acetoxymethylcyclohexyl)methyl, 1-Dimethyl-amino-3-oxo-l-buten-2-yl oder 3-Cyan-l,2-dihydro-6-me-55 thyl-2-oxo-pyridin-5-yl monosubstituiertes Phenyl; oder Phenyl disubstituiert durch: entweder Nitro, Amino, Hydroxy oder Benzyloxy; oder Hydroxy und Cyan; oder Benzyloxy und Cyan; oder Acetyl und (2-Methoxy)ethoxy; oder Cyan und (2-Methoxy)ethoxy; oder Nitro und Methyl; 60 - Indolyl; in 2-Stellung durch Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Cyan oder Acetyl monosubstituiertes Indolyl; in 3-Stellung durch Methyl oder Cyan monosubstituiertes Indolyl; in 6-Stellung durch Carboxyl oder 65 Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Indolyl; in 7-Stellung durch Fluor oder Alkoxyalkyl mit unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil monosubstituiertes
  3. 3. Die Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Ar für 2-Cyan-lH-indol-4-yl steht.
    3-Stellung durch Methyl, oder in 2-Stellung durch Cyan und in 3-Stellung durch Dimethylaminomethyl disubstituiertes Indolyl;
    - Oxindolyl oder in 3-Stellung durch zwei Methylgruppen substituiertes Oxindolyl;
    3
    665 208
    Indolyl; in 1-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylalkyl mit insgesamt 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und in 2-Stellung durch Cyan, oder in 2-und 3-Stellung durch Cyan, oder in 2-Stellung durch Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und in
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II
    OCH2-Rx II
    I
    Ar worin
    Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und
    Rx für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin eine 2-Amino-l-hydroxyethylgruppe ergibt, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III
    H-(CO)p-R III
    worin p und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Salzform gewinnt.
    4-yl;
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die gemäss dem Verfahren des Anspruches 5 erhaltenen Verbindungen in 2 Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette ver-estert, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Salzform gewinnt.
  6. 6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
  7. 7. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Herzrhythmusstörungen, von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, von Angina Pectoris, von Zuständen, die mit einer sympathischen Überstimulation einhergehen, von der Hypertonie, von Myokardinfarkt, von der Migräne, von Glaucoma, von Thyreotoxikose, von der Koronarinsuffizienz, von Störungen der zerebralen und peripheren Zirkulation oder von Asthma.
CH2985/85A 1984-07-19 1985-07-10 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. CH665208A5 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3426632 1984-07-19
DE3426630 1984-07-19
DE3509557 1985-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH665208A5 true CH665208A5 (de) 1988-04-29

Family

ID=27192177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2985/85A CH665208A5 (de) 1984-07-19 1985-07-10 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel.

Country Status (5)

Country Link
BE (1) BE902897A (de)
CH (1) CH665208A5 (de)
FR (1) FR2567885B1 (de)
GB (1) GB2163150B (de)
IT (1) IT1200092B (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3721260A1 (de) * 1987-06-27 1989-01-12 Beiersdorf Ag Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US4980351A (en) * 1987-11-04 1990-12-25 Warner-Lambert Company 3-aminopropoxyaryl derivatives having cardiotonic and antihypertensive use and compositions thereof
ES2070151T3 (es) * 1988-08-10 1995-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Agentes cardiotonicos.
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
DE4002391A1 (de) * 1990-01-27 1991-08-01 Beiersdorf Ag Indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5643909A (en) * 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
US5688795A (en) * 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) * 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
CA2258556A1 (en) * 1996-06-17 1997-12-24 Julian Stanley Kroin Drug resistance and multidrug resistance modulators
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2798126B1 (fr) * 1999-09-08 2001-10-19 Sanofi Synthelabo Heteroaryloxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2802531B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2802529B1 (fr) * 1999-12-17 2004-07-30 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2802533B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1242083B1 (de) * 1999-12-17 2007-03-14 Sanofi-Aventis Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
RU2367659C2 (ru) * 2003-11-05 2009-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероарильные производные в качестве активаторов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (ppar)
US20100029681A1 (en) * 2006-05-26 2010-02-04 Hassan Pajouhesh Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
TWI652264B (zh) 2013-09-26 2019-03-01 東麗股份有限公司 Cyclic amine derivatives and their medical uses
US10173999B2 (en) 2015-02-27 2019-01-08 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof
CA2980259C (en) 2015-03-24 2024-02-06 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof
WO2018038255A1 (ja) 2016-08-26 2018-03-01 東レ株式会社 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2960178D1 (en) * 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE3068678D1 (en) * 1979-08-10 1984-08-30 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2567885B1 (fr) 1988-09-16
GB2163150A (en) 1986-02-19
GB2163150B (en) 1988-05-25
IT8548373A0 (it) 1985-07-18
BE902897A (fr) 1986-01-15
FR2567885A1 (fr) 1986-01-24
IT1200092B (it) 1989-01-05
GB8517068D0 (en) 1985-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2163150A (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives
DE69008012T2 (de) 4-Fluorbenzolderivate, Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69615214T2 (de) Substituierte heteroaromatische derivate
EP0648767B1 (de) Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
US6130235A (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
EP0584091B1 (de) Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
EP0683166B1 (de) 3-Indolylpiperidine
DE69232099T2 (de) 1,3-substituierte cycloalkene und cycloalkane mit zentraler nervensystemwirkung
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2001521926A (ja) 治療上活性の化合物におけるカテコールのインダゾール生物学的等価物置換
EP0529462A1 (de) Benzodioxanderivate
EP0722942A1 (de) Indolpiperidin-Derivate
DE69330282T2 (de) Chinolon und acridinon derivate zur behandlung der harninkontinenz
DE4101686A1 (de) Indolderivate
DE3524955A1 (de) 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0263480A1 (de) Tetrahydrochinolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0144012B1 (de) Indolderivate
EP0007399B1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD149069A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate
DE3529994A1 (de) Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3721260A1 (de) Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
DE69004702T2 (de) Aminoalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enhaltende Zusammensetzungen.
DE3421641A1 (de) Indolderivate
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
DE69615019T2 (de) Benzopyrane und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased