CH666817A5 - Antimikrobiell wirkende arzneimittelpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG 35
Die Erfindung betrifft Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittelpräparate.
Es ist bekannt, dass beträchtliche Verluste bei Rinderund Schweineherden durch Krankheiten bakteriellen Ur- 40 sprungs der jüngeren Altersgruppen entstehen. Krankheiten werden vor allem durch Gram-negative Krankheitserreger (E. coli, Klebsiella usw.) verursacht, aber oft entstehen Strepto- und Staphylococcosis wegen der geschwächten Immunkapazität. 45
Oxytetracyclin [OTC;
4-(Dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-
3,5,6,10,12,12a-hexahydroxy-6-methyl-l,ll-dioxo-2-naph-thacencarboxamid)] wird seit Jahrzehnten verwendet, und in dieser Zeit entwickelte sich ein bedeutender bakterieller Widerstand dagegen. Wegen verminderter Effektivität in Sta-phylococcus aureus Kulturen (De Buyser and M.-Ollieuz, N„ Ree. Med. Vet., 155,639-643 (1979)) und einer 50 — 100%igen Abnahme der Wirkung in von Kälbern und Küken gezüchteten Stämmen (Heller, E.D. and Drabkin, N.: Brit. Vet. J. 133, 572—578 (1977)) wurde das Arzneimittel — wenn es allein eingesetzt wurde — wertlos.
Für eine verbesserte Wirkung wird OTC oft in Kombination, zum Beispiel mit Neomycin, verwendet.
Oxolinsäure (5-Äthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l ,3-dioxolo-|4,5-g]chinolin-7-carbonsäure) besitzt einen sehr guten Gram-negativen Wirkungsbereich. Sie kann sehr wirksam bei Infektionen verwendet werden, die durch E. coli hervorgerufen wurden.
Nalidixsäure (1 -Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure) besitzt eine sehr gute mikrobiologische Wirkung, wenn sie allein eingesetzt wird. Wird sie mit Trimethoprim kombiniert, tritt Synergismus auf (Bertolini, E. et al.: Drug Exp. Clin. Res. 6, 311—316 (1980)).
Das Ziel der Erfindung besteht darin, Arzneimittelkombinationen herzustellen, die OTC enthalten, was nicht nur eine bedeutende Kostensenkung, sondern auch die individuelle Wirkung von zwei oder mehr Komponenten auf synergistische Weise bedeutet.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass deutlicher Synergismus gegenüber bestimmten Stämmen ausser der heilenden Wirkung einzelner Verbindungen gegen E. coli, Pasteurella, Proteus, Listeria monocytogenes, Corynebac-terium pyogenes beobachtet werden kann, wenn Oxytetracyclin zusammen mit Oxolin- oder Nalidixsäure verwendet wird.
Mikrobiologische Untersuchungen wurden durchgeführt, um die in vitro Hemmwirkung der aktiven Verbindungen gegen Bakterienstämme zu untersuchen und ihren Synergismus zu bestätigen.
Tabellen I und II zeigen minimale Hemmkonzentrationen (MIC) und minimale bakterizide Konzentrationen (MBC) von Oxytetracyclin, kombiniert mit Oxolin- oder Nalidixsäure, gegen bestimmte Bakterienstämme.
Die MIC- und MBC-Werte wurden in (xg/ml gemessen.
50
Tabelle I
Intensivierung der antibakteriellen Aktivität der Kombination von Oxytetracyclin und Oxolinsäure im Gewichtsverhältnis 1 : 1
Testorganismus Oxytetracyclin Oxolinsäure Kombination Grad der
Intensivie-
MIC
MBC
MIC
MBC
MIC
MBC
rung
Streptococcus zooepidemicus
0,5
5
10
25
<0,5
<0,5
2-100 x
E. coli (Schwein)
200
>200
0,5
1
<0,5
1
2-800x
E. coli (Rind)
>200
>200
0,5
1
<0,5
1
2-800x
Klebsiella pneumoniae
5
25
5
10
5
5
2-10 x
Salmonella typhi-murium
5
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1
1
1
5
2-20 x
Bordetella bronchiseptica
1
10
5
10
1
5
2-10 x
3
666 817
Tabelle II
Intensivierung der antibakteriellen Aktivität der Kombination von Oxytetracyclin und Nalidixsäure im Gewichtsverhältnis 1 : 1
Testorganismus Oxytetracyclin Nalidixsäure Kombination Grad der
Intensivie-
MIC MBC MIC MBC MIC MBC rung
Streptococcus zooepidemicus
0,5
5
>200
>200
<0,5
<0,5
2-800 x
E. coli (Schwein)
200
>200
10
10
5
10
2-80 x
E. coli (Rind)
>200
>200
25
25
10
10
5-40 x
Klebsiella pneumoniae
5
25
50
50
5
10
2-20 x
Salmonella typhi-murium
5
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10
10
5
10
2-10 x
Bordetella bronchiseptica
1
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50
0,5
1
4-200x
Die in vitro Versuche beweisen die synergistische Wirkung der Kombinationen gegen bestimmte Bakterienstämme. Der Grad der Intensivierung der Kombination von Oxytetracyclin und Oxolin- oder Nalidixsäure im Gewichtsverhältnis 1:1 gegen Streptococcus, E. coli, Salmonella, Klebsiella und Bordetella-Kulturen beträgt das Zwei- bis Zehnfache im Durchschnitt, aber es kann auch das Achthundertfache erreichen. Das bedeutet, dass das Wachstum der Stämme selbst bei bedeutend gesenkten Dosen gehemmt wird.
Auf diesen Tatsachen basierend, betrifft die Erfindung neue Arzneimittelkombinationen zu Behandlung von Infektionen der Atmungsorgane, des Magendarmkanals und der Harn- und Geschlechtsorgane von Haustieren; diese Kombinationen beinhalten Oxytetracyclin und eine antimikrobielle organische Säure, vorzugsweise Oxolin- oder Nalidixsäure oder ihr pharmazeutisch annehmbares, wasserlösliches Salz in einem Gewichtsverhältnis von 0,5:10 bis 10:0,5, vermischt erwünschtenfalls mit pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Trägern.
Ausserdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines neuen synergistischen antibiotischen Präparates, das zur Behandlung von Infektionen der Atmungs-,
Harn- und Geschlechtsorgane sowie des Magendarmkanals von Haustieren verwendet werden kann, wobei Oxytetracyclin mit einer antimikrobiellen organischen Säure oder ihrem pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salz in einem Gewichtsverhältnis von 0,5:10 bis 10:0,5 und inerten, nicht toxischen Trägern, die in der Veterinärtherapie verwendet werden, verrührt wird.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen Kombinationen-besteht in der gesenkten Möglichkeit der Entwicklung von toxischen Nebenwirkungen und der Verkürzung der notwendigen Entfernungsperiode, um Arzneimittelrückstände in den geniessbaren Geweben zu vermeiden. Diese Vorteile sind den gesenkten Dosen der Wirkstoffe in den Kombinationen zu verdanken.
Die pharmazeutischen Präparate der Erfindung können nach den bekannten Techniken hergestellt werden, das heisst, dass die aktiven Komponenten verrührt oder in Trägern, die in der Veterinärtherapie eingesetzt werden, gelöst werden.
Die Formulierung der Präparate erfolgt je nach dem gegebenen Fall. Sie können oral, in das Futter oder Trinkwasser verrührt, vorwiegend in grossen Einheiten oder parenteral für individuelle oder Massenbehandlung verwendet werden.
Die parenterale Anwendung kann intramuskulär, intrauterin oder intracysternal erfolgen. Für die parenterale Anwendung wird das Präparat auf den Träger, vorzugsweise Milchzucker, im Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:50 ge- 65 sprüht und dann in einer geeigneten Lösung, vorzugsweise Wasser, Dimethylformamid oder Pflanzenöl, in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:25 gelöst.
Positive Wirkungen können mit den erfindungsgemässen Arzneimittelkombinationen in folgenden Fällen erzielt werden:
— durch Proteus, E. coli, Streptococcus und Staphylo-coccus verursachte Gebärmutterentzündung;
— durch E. coli, Klebsiella, Salmonella spp. verursachte Dünndarmentzündung von Ferkeln und Kälbern;
— durch E. coli, Salmonella verursachte Infektionen von Schweinen;
— bei Erkrankungen der Luftwege von Schweinen, die von Streptococcus, Staphylococcus, Pasteurella, Salmonella, Bordetella spp. verursacht wurden;
— bei durch E. coli, Salmonella verursachten Erkrankungen der Verdauungsorgane von Kaninchen und Geflügel.
Eine intrauterin verabreichte Dosis von 5,0 g/Tier kann zur Vorbeugung der Gebärmutterentzündung nach dem Kalben oder um ein Zurückbleiben der Embryohäute zu vermeiden verwendet werden.
Eine durch eine Infusion intracysternal verabreichte Dosis von 0,5 g der aktiven Komponenten/Euterviertel beugt nicht nur der durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien verursachten Euterentzündung, sondern auch der von Mycoplasmaursprung vor.
Das erfindungsgemässe Präparat wird vorzugsweise Ferkeln in einer individuellen täglichen Dosis von 50 — 100 mg/ kg Körpergewicht und Kälbern in einer täglichen Dosis von 0,6—2,5 g/Tier in Form eines Premixes verabreicht, worin sich Oxytetracyclin und die organische Säure in einem Gewichtsverhältnis von 1:5 befinden. Die aktiven Komponenten werden mit dem Futter in einer Konzentration von 20% verrührt.
Der gleiche Premix einer Konzentration von 20% kann Schweinen so verabreicht werden, dass er mit Futter zu einer Konzentration von 0,06 bis 0,25% und für Kaninchen und Geflügel bis zu einer Wirkstoffkonzentration von 0,04 bis 0,15% verdünnt wird.
Die Verwendung der erfindungsgemässen Präparate ist nicht auf diese Krankheitserreger oder die Behandlung der oben angeführten Spezies beschränkt.
Die Erfindung wird weiterhin anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, ohne das Schutzbegehren auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1
100 g Oxytetracyclin,
100 g Oxolinsäure und 800 g Milchzucker werden homogenisiert.
5 g dieses Präparates wurden in 0,51 Kamillentee suspendiert und oral zweimal täglich Kälbern verabreicht, die an Dünndarmentzündung litten. Die Behandlung wurde 4 Tage lang fortgesetzt. Nach der zweiten Dosis verschwanden die
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4
klinischen Anzeichen der Krankheit. Der Durchfall hörte auf. die Futteraufnahme nahm zu und der allgemeine Zustand der Tiere besserte sich wesentlich. Keins der 50 behandelten Kälber starb.
Beispiel 2
2.5 g Oxytetracyclin und 2.5 g Nalidixsäure werden verrührt und in intrauterine Kapseln gefüllt.
Kühe wurden direkt nach dem Kalben intrauterin einmal täglich 3 Tage lang behandelt. Die Rückbildung der Gebärmutter ging schneller vor sich, Gebärmutterentzündung oder ein Zurückbleiben der Embryohäute traten nicht auf.
Beispiel 3 2500 mg Oxytetracyclin und 125 mg Oxolinsäure wurden in 10 ml für Injektionszwecke geeignetem Öl suspendiert.
10 ml dieser Suspension je Euterviertel wurden über den Zitzenkanal von 8 an Euterentzündung leidenden Kühen infundiert. Die Symptome der akuten Entzündung (geschwollenes, warmes Euter, Ödeme und abnormale Sekretionen) besserten sich nach der ersten Behandlung. Bis zum Ende des dritten Behandlungstages war die Euterentzündung vollkommen geheilt.
Beispiel 4
50 mg Oxytetracyclin,
1000 mg Nalidixsäure und 5000 mg Stärke werden homogenisiert, dann wird 1 ml destilliertes Wasser zugesetzt und von dem Gemisch eine grosse Pille hergestellt.
7 Kühe, die an E. coli Diarrhoea litten, wurden oral täglich mit einer Pille behandelt. Die Behandlung wurde 3 Tage lang fortgesetzt. Nach der zweiten Dosis hörte die Diarrhoea bei allen Tieren auf.
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S
Claims (5)
- 666 8172PATENTANSPRÜCHE1. Synergistisches Arzneimittelpräparat zur Behandlung von Infektionen der Atmungsorgane, des Magendarmkanals, der Harn- und Geschlechtsorgane von Haustieren, dadurch gekennzeichnet, dass es Oxytetracyclin und eine anti- s mikrobielle organische Säure oder deren pharmazeutisch annehmbares, wasserlösliches Salz in einem Gewichtsverhältnis von 0,5:10 bis 10:0,5, enthält.
- 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass es Oxolin- oder Nalidixsäure als organische antimikro- 10 bielle Säure enthält.
- 3. Präparat nach Anspruch 1 in Kapselform zur intrauterinen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass es die aktiven Komponenten in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 in is einer Menge von 5 g pro Dosiseinheit enthält.
- 4. Verfahren zur Herstellung eines neuen synergistischen antibiotischen Präparates zur Behandlung von Infektionen der Atmungsorgane, des Magendarmkanals, der Harn- und Geschlechtsorgane von Haustieren, dadurch gekennzeichnet, 20 dass dabei Oxytetracyclin mit einer antimikrobiellen organischen Säure oder ihrem pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salz in einem Gewichtsverhältnis von 0,5:10 bis10:0,5 und mit inerten, nicht toxischen Trägern, die in der Veterinärtherapie verwendet werden, verrührt wird. 25
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,dass Oxolin- oder Nalidixsäure als antimikrobielle organische Säure verwendet wird.30
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