CH669189A5 - Verfahren zur herstellung einer semitrichinoyl mit seinen radikalen enthaltenden loesung. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung einer Semitrichinoyl mit seinen Radikalen enthaltenden Lösung mit therapeutischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung von Inosit in Anwesenheit von Licht bei einer Temperatur zwischen 40 ° und 60 °C chloriert, die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Bariumchlorid zum Bariumrhodizonat der Formel

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'Ba umgesetzt, das Bariumrhodizonat mit einer freie Carbonyl-radikale enthaltenden Schwefesäure, die durch Umsetzung von einem Teil einer Mischung aus Acetaldehyd und Ethyl-alkohol im Verhältnis 1:5 und einem Teil einer Mischung aus Acetaldehyd und Ethyläther im Verhältnis 1:8 mit 10 Teilen konzentrierter Schwefelsäure bei Wärmezufuhr hergestellt wird, vesetzt und über die Rhodizonsäure der Formel erhalten, das Filtrat der Reaktionslösung mit einer Natrium-hydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit wenig Bariumchlorid die niedermolekularpolymerisierten Bariumsalzverbindungen (R2) ausgefällt, der von den ausgefällten nie-5 dermolekularpolymerisierten Bariumrhodizonaten (R2) abfiltrierten Lösung nochmals Bariumchlorid zur Fällung (R3) und Schwefelsäure zum abfiltrierten Rückstand (R3-Barium-rhodizonat) zur Bindung des Bariums und zu dessen Ausfällung als Bariumsulfat hizugegeben, das Bariumsulfat abfil-io triert und eine Rhodizonsäure enthaltende Lösung (II) erhalten, und/oder hierauf die niedermolekularpolymerisierten Bariumsalzverbindungen (R2) mit verdünnter Schwefelsäure zwecks Ausfällung des Bariumsulfats versetzt, das Bariumsulfat abfiltriert und eine niedermolekularpolymerisierte 15 Rhodizonsäure enthaltende Lösung (III) erhalten, und/oder ferner der Rückstand (R4) mit verdünnter Schwefelsäure zwecks Ausfällung des Bariumsulfats versetzt, das Bariumsulfat abfiltriert und eine hochmolekularpolymerisierte Rhodizonsäure der Formel

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in das stabile Semitrichinoyl der Formel

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übergeführt wird.

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3C enthaltende Lösung (IV) erhalten, hierauf die Rhodizonsäure der Lösung (II) und/oder deren Polymere der Lösungen (III, IV) mit Mangandioxid zum Trichinoyl der Formel

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oder seinen Polymeren der Formel 45 OOO

BESCHREIBUNG Die Erfindung berifft ein Verfahren zur Herstellung einer Semi-Trichinoyl mit seinen Radikalen enthaltenden Lösung mit neuen therapeutischen Eigenschaften.

Die Erfindung ist duch die Merkmale im Patentaspruch gekennzeichnet.

Dieses Verfahren besteht gemäss der Erfindung darin, dass eine wässrige Lösung von Inosit in Anwesenheit von Licht bei einer Temperatur zwischen 40 und 60 C chloriert, die erhaltene Reaktionslösung (RL) filtriert, der Rückstand (Rl) mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Bariumchlorid versetzt und ein Niederschlag (R4) mit hochmolekularpolymerisiertem Bariumrhodizonat der Formel

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versetzt wird, wobei die Bariumsalze der Rückstände (R2 bis 55 R4)

a) mit wässrigen katalytischen Mengen von Nickel-, Co-balt-, Molybdänsulfat oder Eisen-, Kupfer- und Zinksulfat und konzentrierten Schwefelsäure oder b) mit an freien Radikalen angereicherter Schwefelsäure fi0 zum Semitrichinoyl der Formel

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bzw. zum Semitrichinoylpolymeren der Formel 0 0 0

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und durch Ringsprengung zu kettenförmigen Carbonylgrup-pen-Radikale

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• o enthaltende Verbindungen umgesetzt werden.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die herstellbaren Berbindungen Rhodizonsäure und Trichinoyl und deren Polymeren ein Oxido-Reduktionsgleichgewicht bilden, wenn sie im richtigen Mengenverhältnis zueinander stehen; sie können ausserdem unter besonderen Bedingungen den Charakter von freien Radikalen annehmen und damit im In-termediärstoffwechsel bzw. in der Atmungskette lebender Zellen blockierte Elektronenübertragungen entkoppeln und zur Beseitigung von Krankheiten oder zur Förderung der Genesung der Patienten dienen. Die erhaltenen Lösungen von Trichinoyl und seinen Radikalen zeichnen sich durch eine besonders hohe Stabilität in verdünnter Lösung aus.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren:

Beispiel 1

In eine 1%-ige wässrige Lösung von Inosit wird bei gleichzeitiger Belichtung mittels einer Tageslichtlampe und unter Einwirkung von hellem Sonnenlicht. Chlorgas bei einer Temperatur von 40 bis 60 C eingeleitet, und zwar so lange, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur zurückgegangen ist. Die Reaktionslösung wird im Dunkeln aufbewahrt, bis die Gasbildung beendet ist und sich ein schwarzes Präzipitat (Rückstand Rl) gebildet hat und dann filtriert.

Der Rückstand Rl wird mit einer Natriumhydrogencar-bonat-Lösung und mit Bariumchlorid versetzt. Der so erhaltene Niederschlag R4 enthält hochmolekularpolymerisiertes Bariumrhodizonat.

Das Filtrat der Reaktionslösung wird ebenfalls mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit wenig Bariumchlorid versetzt. Es werden die niedermolekularpolymerisierten Bariumsalzverbindungen als Niederschlag R2 ausgefällt.

Der von dem Niederschlag R2 abfiltrierten Lösung wird nochmals Bariumchlorid und dem abfiltrierten Niederschlag R3 (Bariumrhodizonat) wird Schwefelsäure zur Bindung des Bariums und zu dessen Ausfällung als Bariumsulfat hinzugegeben. Das Bariumsulfat wird abfiltriert. Das Filtrat ist Lösung II.

Die klare Lösung II enthält Rhodizonsäure; sie zeigt die positive Ketoaldehydprobe.

Soll das niedermolekularpolymerisierte Bariumrhodizonat verwendet werden, so wird der Niederschlag R2 mit ver-15 dünnter Schwefelsäure in geringem Überschuss versetzt. Bariumsulfat wird ausgefällt und abfiltriert. Das Filtrat (Lösung III) reagiert schwach saurer und enthält niedermolekulare Rhodizonsäure-Polymere.

Soll das hochmolekularpolymerisierte Bariumrhodizonat 20 verwendet werden, so wird der Rückstand R4 mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und das ausgefällte Bariumsulfat abfiltriert. Das Filtrat (Lösung IV) enthält hochmolekulare Rhodizonsäure-Polymere.

Um die Rhodizonsäure aus der Lösung II und deren Polymeren aus den Lösungen III und IV in das Trichinoyl und seine Polymere zu überführen, werden die Lösungen II bis IV mit Mangandioxid versetzt, dessen Menge so bemessen ist, dass das gebildete Trichinoyl bzw. seine Polymere nicht verändert bzw. zersetzt werden.

Die Manganoxide setzen sich am Boden des Reaktions-gefässes ab und werden abfiltriert. Das Filtrat aus der mit Mangandioxid versetzten Lösung II enthält das Trichinoyl II—T und die Filtrate aus den mit Mangandioxid versetzten Lösungen III und IV enthalten Trichinoylpolymere III-T 35 und IV-T.

Beispiel 2

Zur Herstellung von Trichinoyl-Radikalen wird entsprechend Beispiel 1 bei der Überführung der Bariumrhodizona-te und seiner Polymere in Rhodizonsäure und seine Polyme-40 re verfahren, und zwar wie folgt:

a) Durch Zusatz von wässrigen katalytischen Mengen von Nickel-, Cobalt-, Molybdänsulfat und Eisen-, Kupfer-und Zinksulfat zu den Bariumsalzen in den Rückständen R2 bis R4 vor der Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure 45 werden schwache und wenig stabile Radikal-Bildungen entsprechend nachstehendem Reaktionsschema erhalten.

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Rhodizonsäure Semitrichinoyl Trichinoyl

Die Lösungen werden entsprechend mit II-ST bis IV-ST Ansatz 1 : Es werden Acetaldehyd und Äthylalkohol mit-

(= Semi-Trichinoyl) bezeichnet. einander vermischt (1:5 Teile).

b) Es ist jedoch auch möglich, schon eine mit freien Ra- 65 Ansatz 2: Es werden Acetylaldehyd und Äthyläther mit-

dikalen angereicherte Schwefelsäure zu verwenden und da- einander vermischt (1:8 Teile).

mit die verstärkte Bildung der stabilen Trichinoyl-Radikale

(Semi-Trichinoyl) anzuregen, wenn wie folgt verfahren wird: Ansatz 3: Es werden Teile von Ansatz 1 und Teile von

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Ansatz 2 zu konzentrierten Schwefelsäure gegeben und einige Minuten zum Kochen gebracht (1:1:10 Teile).

Nach dem Abkühlen sind in dieser Schwefelsäure mindestens 1014 freie Radikale pro cm3 Elektronenspinresonanz-Absorptionsmessung nachweisbar (Bruker ER 400 Spektro-meter).

Wird jetzt diese mit freien Radikalen angereicherte Schwefelsäure bei der Überführung der Bariumrhodizonate und seiner Polymere in Rhodizonsäure und seine Polymere entsprechend Beispiel 1 und 2 verwendet, so entstehen Car-bonylgruppen-Radikale, auch an der Rhodizonsäure, bezeichnet mit Semi-Trichinoyl, und an ihren Bruchstücken, die als kettenförmige Polyketon-Radikale auftreten mit neuen therapeutischen Wirkungen bei Krankheiten mit Elektro-nenübertragungs- oder Fermentblockaden im Intermediärstoffwechsel oder in der Atmungskette.

Die nach Beispiel 2b erhaltenen Lösungen mit den stabilen freien Carbonylgruppen-Radikalen an dem Trichinoyl und seinen Bruchstücken als Polyketon-Radikale werden IIst-cg-IVst-cg (ST-CG = Semi-Trichinoyl-Carbonylgrup-pen-Radikale) bezeichnet.

Beispiel 3

Die nach Beispiel 1 erhaltenen Lösungen II-T bis IV-T mit dem Trichinoyl und seinen Polymeren werden einzeln oder gemischt mit der Lösung II (enthält Rhodizonsäure), Lösung III oder IV zusammengebracht. Die erhaltenen Lösungen werden mit V bis XII bezeichnet. Alle Lösungen zeigen für sich heftig und unmittelbar in der Kälte die Reduktionsprobe mit Fehling'scher Lösung und der Benedict'schen Lösung. Eine quantitative Prüfung der Lösung V (= 11+II-T) ergab bezüglich ihres Reduktionsvermögens gegenüber Fehling'scher .Lösung, dass die Lösung V annähernd 1 % an reduzierenden Substanzen enthält.

" Beispiel 4

Die nach Beispiel 2 erhaltene Lösung II ST mit dem Trichinoyl und seinem Radikal wird im UV-Spektrometer vermessen und zeigt UV-Absorptionsmaxima

1) bei X max 362 nm (Rhodizonsäure bei schwach saurem pH)

2) bei X max 335 nm (Semi-Trichinoyl) und

3) bei X max 266 nm (Trichinoyl)

ESR-Messungen werden durch Manganspuren gestört,

daher können NMR-Spektren zusätzlich durchgeführt werden.

Beispiel 5

Da die Molekulargewichte von Trichinoyl und seinen Polymeren mässig hoch liegen, ist es vorteilhaft, wenn der Gehalt an oxidierenden und/oder reduzierenden Substanzen durch Substanzen mit niederen Molekulargewichten, wie Glyoxal und Methylglyoxal erhöht wird. Hierzu werden die Lösungen aus Beispiel 1 und 2 oder 1 ml der Lösung V ( = 11+II-T) aus Beispiel 3 mit sterilem, destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt. Jeder Kubikzentimeter Lösung enthält dann etwa 1 mg an reduzierenden Substanzen. Wird 1 ml z.B. der Lösung V mit 11 sterilem, destilliertem Wasser verdünnt, so enthält jeder Kubikzentimeter Lösung etwa 1 Mikrogramm an reduzierenden Substanzen. Diese Lösung wird mit Lösung XV bezeichnet. Entsprechendes gilt für die anderen Lösungen.

1 1 z.B. der Lösung XV wird mit I mg Glyoxal und 1 mg

Methylglyoxal sowie 1 mg p-Benzochinon versetzt. Diese mit XVI bezeichnete Lösung bietet sehr günstige sterische Mög lichkeiten für die Dehydrierung.

Beispiel 6

Es hat sich gezeigt, dass die Kationen einiger Metalle in ihren höheren Oxidationsstufen die Oxidations- und/oder Reduktionskräfte von Carbonylverbindungen im Gewebs-stoffwechsel untersützen, wobei eine Elektronenübertragung vom Substrat zum Carbonyl und vom Carbonyl zu einem Elektronenempfänger auf dem Wege zum Sauerstoff erfolgt. Aus diesem Grunde wird z.B. 11 der Lösung XVI mit 1 Mikrogramm Nickel-, Cobalt-, Mangan- oder Molybdänsulfat und mit 1 mg Eisen, Kupfer oder Zinksulfat versetzt, wobei das Eisen, Kupfer oder Zink in den hohen Oxidationsstufen vorliegen. Diese Lösung wird dann Lösung XVII genannt. Entsprechendes gilt für die anderen Lösungen.

Beispiel 7

Herstellungsvorschrift für Ampullenpräparate

Die Lösungen aus Beispiel 1 und/oder 2 sowie die Lösungen V-XIV oder XV (evtl. als Konzentrat) werden durch ein gesintertes Bakterienfilter aus Pyrexglas geleitet und unter aseptischen Kautelen abgefüllt in Vorratsampullen - evtl. als Konzentrat.

Die entsprechenden Wirksubstanzen werden in der Ampullen-Abfüllabteilung in verschlossenen Ampullen gelagert. Es ist peinlichst darauf zu achten, dass die Wirkstoffe keinem Luftsauerstoff ausgesetzt sind und unter Lichtaus-schluss längere Zeit aufbewahrt werden. Es ist ebenfalls darauf zu achten, dass nur Glassorten mit der Handelssorte Ia für die Aufbewahrung benutzt werden.

Arbeitsvorschrift:

Nach der Entnahme von Substanz aus der Vorratsampulle für die Produktion wird nun die Konzentratlösung in eine neue Ampulle überführt, die dann wiederum vorschrifts-mässig zur weiteren Aufbewahrung verschlossen wird. Dies geschieht folgendermassen: In ein grösseres, rundes, zylindrisches Glasgefäss, das vorher sterilisiert worden ist, werden nun die sterilisierten Teile gelegt.

1.) eine gröffnete Leerampulle,

2.) ein Erlenmeyer-Kolben mit einem Volumen von 100

ml,

3.) eine Injektionskanüle und -spritze 10 ml,

4.) die Ampullenlösung mit dem Konzentrat.

Das Glasgefäss wird nur mit einem Deckel verschlossen und über eine Schlauchöffnung mit sterilem Stickstoff eine Viertelstunde lang begast.

Danach öffnet man behutsam den Deckel und bricht die Ampullenlösung mit dem Konzentrat auf und zieht mit der Spritze die ganze Lösung aus der Ampulle heraus und verwirft nun die Ampulle. Ein Teil des Konzentrates wird jetzt entsprechend der Ansatzmenge herausgenommen und in den Erlenmeyer-Kolben gespritzt.

Der Rest wird in die bereitliegende offene Ampulle zurückgegeben, wo man darauf zu achten hat, dass das Konzentrat nur den Boden und die Wand der Ampulle berührt, soweit sie gefüllt wird. Zum Verschliessen der neuen Vorratsampulle wird nun diese Ampulle in die laufende Ampullen-füll- und Verschliessmaschine eingelegt und unter sterilen Bedingungen und unter Stickstoffbegasungen an der Maschine verschlossen.

Der Erlenmeyer-Kolben mit der Konzentratlösung für den Ampullensatz verbleibt so lange in dem mit sterilem Stickstoff begasten Glaszylinder, bis der Ansatz angefertigt werden soll.

Zur Fertigung der Endlösung wird nach folgendem Verfahren gearbeitet:

Die entsprechende Menge Aqua bidestillata, die für den Ansatz erforderlich ist, wird nach dem üblichen Verfahren produziert und in einem sterilisierten Edelstahlbehälter mit Zu- und Abgang eingefüllt. Ein Teil des Wassers wird be5

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nutzt, um den Erlenmeyer-Kolben mit dem Konzentrat zu füllen und diese Lösung wird nun der Endlösung in dem Edelstahlvorratsbehälter hinzugefügt. Nun wird, ebenfalls mit sterilem Stickstoff, über den Ablauf begast, so dass ein heftiges Durchmischen und gleichzeitig eine sofortige Verdrängung des Luftsauerstoffes ebenfalls stattfindet. Nach ca.

einer Viertelstunde ist die Lösung einsatzbereit. Die Anschlüsse an der Ampullenabfüllmaschine sind ebenfalls unter sterilen Bedingungen bis zu dem Zeitpunkt unter Laminar-flow gewesen und können nun an die Vorratsflasche ange-s schlössen werden. Der Abfüllvorgang kann nun beginnen.

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