CH669729A5 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist einerseits ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoff in einer wirksamen Menge das 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel (I)
CI)
*CH-
(I)
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat der Base der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthält.
3.2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat oder ein Hydrat davon.
4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder ein Hydrat der Base der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon mit geeigneten inerten festen oder flüssigen Trägern vermischt.
5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit einer zentralen depressiven Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder ein Hydrat der Base der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon mit geeigneten inerten festen oder flüssigen Trägern vermischt.
6. Verwendung des 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolins der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon oder des Hydrats der Base der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
7. Verwendung nach Anspruch 6 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit einer zentralen depressiven Wirkung.
BESCHREIBUNG Pharmazeutische Präparate Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate — insbesondere solche mit einer zentralen depressiven Wirkung — und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
25 oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat der Base der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthält.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass das 2-Me-30 thyl-thiazolo[4,5-c]chinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon über ein wertvolles, sehr spezielles Wirkungsspektrum verfügen. Die Verbindung der Formel (I) besitzt eine zentrale depressive Wirkung, welche von derselben der bekannten zentral wirksamen Mittel verschie-35 den ist. Im Gegensatz zu den Majortranquillanten hemmt die Verbindung der Formel (I) die nichtspezifischen Aktivierungsvorgänge nicht, so dass diese Verbindung die Flucht der Tiere im unbedingten Reflexionstest auch in einer hohen Dose ermöglicht. Die bekannten Trankvillanten rufen be-40 reits in minimalen Dosen verabreicht eine vollständige Hemmung dieser Reaktion hervor.
Der Unterschied des Wirkungsmechanismus zwischen der Verbindung der Formel (I) einerseits und Benzodiazepinen andererseits besteht darin, dass die Verbindung der For-45 mei (I) keine spasmolytische Wirkung zeigt, jedoch eine wesentlich stärkere zentral depressive Wirkung als die Benzodiazepine ausübt und sich zu den Benzodiazepinrezeptoren nicht bindet.
Das neue Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat besitzt so besonders wertvolle pharmazeutische Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Mezhyl-thiazolo-[4,5-c]-chinolin der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder ein Hydrat der Base der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz davon mit geeigneten inerten festen oder flüssigen Trägern vermischt.
Gegenstand der Erfindimg ist weiterhin die Verwendung 60 des 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolins der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon oder des Hydrats der Base der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
65 Die pharmazeutische Wirksamkeit des 2-Methyl-thiazo-lo[4,5-c]chinolins der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneter Säureadditionssalze davon wird an Hand der folgenden Testversuche nachgewiesen.
55
3
669 729
1. Akute Toxizität Die akute Toxizität wurde an CFY-Ratten bestimmt (Körpergewicht 100—160 g). Gruppen bestehend aus je 10 Tieren wurden verwendet. Die Test Verbindungen wurden oral (10 ml/kg) und s.c. (5 ml/kg) verabreicht. Im Falle der oralen Verabreichung wurden die Ratten vor der Behandlung 16 Stunden lang verhungert. Bei jeder Dose bestanden die Tiergruppen je aus 50% männlichen und 50% weiblichen Ratten. Die innerhalb von 48 Stunden aufgetretenen Sterbefalle wurden registriert. Die LD50 Werte wurden auf Grund der graphischen Methode von Lichtfield und Wilcoxon gerechnet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid:
LD50 = 160 mg/kg i.v.
900 mg/kg p.o.
750 mg/kg s.c. 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat:
LD50 = 950 mg/kg p.o.
810 mg/kg s.c.
2. «Hot plate» Methode Die durch Pórszasz und Herr (1950) modifizierte Methode von Woolfe und McDonald (1944) wurde verwendet. Die Wirkung von jeder Dose der Testverbindungen wurden an aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen ermittelt. Die Versuche wurden an auf 56 °C erwärmten Metallplatten durchgeführt. Die Latenzzeit der Schmerzreaktionen wurde vor und eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Eine 2,5-fache Verlängerung des Kontrollwertes wurde als 100%-ige Wirkung betrachtet.
Die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend angegeben:
2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinoIin-hydrochlorid ED50 = 30 mg/kg i.v.
21 mg/kg s.c.
120 mg/kg p.os.
2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat ED50 = 22 mg/kg s.c.
80 mg/kg p.os.
s 3. Algolytische Wirkung
Die Versuche wurden nach der Methode von Knoll (1967) durchgeführt. Das Wesen des Testversuches besteht darin, dass eine 10 mg/kg i.v. or s.c. Dose von Morphin an Ratten eine vollständige Analgesie hervorruft, so dass Lapa-10 ratomie so durchgeführt werden kann, dass die Tiere nicht einmal die geringsten Zeichen von Schmerz oder Spannung zeigen und keine post-operative Erschöpfung auftritt. Das Schmerzgefühl der unbehandelten Tiere wurde als «100» und die vollständige Analgesie (Schmerzlosigkeit) als «0» be-15 trachtet. Die ED100 und ED50 Werte der Testverbindungen sind diejenigen Dosen, welche das Schmerzgefühl vollständig beseitigen bzw. die Punktzahl auf 50 vermindern. In diesem Test zeigten sich ausschliesslich die narkotischen Analgetika als wirksam. Die Testverbindungen der Formel (I) übten 20 überhaupt keinen Einfluss auf das chirurgische Schmerzgefühl aus.
4. «Writhing» Test Diese Methode wurde ursprünglich durch van der Wen-25 de beschrieben (1956) und von Witkun und Mitarbeiter (1961) für Ratten und von Koster und Anderson (1959) für Mäuse modifiziert. Jede Dose wurde aus 10 Mäusen bestehenden Gruppen verabreicht und nach 20 Minuten nach der Verabreichung wurde eine 0,6%-ige Essigsäurelösung in ei-30 ner Dosis von 60 mg/kg i.p. injiziert. Unter Einwirkung der chemischen Reizung des Bauchfelles (Peritoneum) wurde ein charakteristisches «Writhing» an 90% der Kontrolltiere beobachtet. 10 behandelte Tiere wurden nach der i.p. Verabreichung der Essigsäure 20 Minuten lang einer Beobachtung 35 unterzogen. Die analgetische Wirkung der einzelnen Dosen wurde in % nach der folgenden Gleichung ausgedrückt:
analgetische Wirkung =
"writhing" behandelt "writhing" Kontrolle x 100
Auf Grund von Kontrollversuchen und einschlägigen Literaturstellen wurde der Nenner als 90% definiert.
Ein Vergleich mit den, nach der «Hot plate» Methode ermittelten Ergebnissen zeigt, dass die Testverbindungen bei dem «Writhing Test» eine geringere Wirksamkeit zeigen. Daraus kann darauf gefolgert werden, dass bei dem «Hot piate» Test — welcher für die analgetische Wirkung nicht so selektiv ist — andere nichtspezifische zentrale Wirkungen gemessen wurden, welche ebenfalls zu einer Verlängerung der Reaktionszeit führten. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid
ED50 = 120 mg/kg s.c. 2-M'ethyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat ED50 = 48 mg/kg s.c.
145 mg/kg p.o.
5. Narkosepotenzierende Wirkung Die Schlafzeit wurde in männlichen CFY Ratten (Körpergewicht 150—200 g) bestimmt. Jede Gruppe bestand aus 10 Tieren. In die Schwanzvene der Tiere wurde Inactin in einer Dose von 35 mg/kg injiziert. Die Zeitpunkte, an welchen die Tiere den Aufrichtungsreflex verlieren bzw. wiedererhalten, wurden registriert. Die Schlafzeit der Kontrolle betrug 425,49 ±34,2 See (n = 12).
Beide Testverbindungen verlängerten die Narkosezeit des Kontroll-Barbiturats wesentlich.
45
Die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend angegeben:
2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid ED500 = 100 mg/kg s.c.
so 400 mg/kg p.o.
2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat ED500 = 50 mg/kg s.c.
170 mg/kg p.o.
55
6. Modifizierter Sprungtest Dieser Test dient zum «Screening» der psychoaktiven Wirkung. Der Apparat besteht aus einer auf 45 °C erwärm-60 ten Metallplatte und einem oben und unten offenen Glaszylinder. Die Tiere wurden unter dem Glaszylinder auf die Platte gestellt und einmal aufspringen gelassen. Die Latenzzeit zwischen der Einstellung der Tiere und dem Aufsprung wurde registriert. Die zur Flucht (Sprung) notwendige Zeit 65 wurde als Index der Reizbarkeit des zentralen Nervensystems (CNS) betrachtet und in Einheiten zwischen 0 und 10 ausgedrückt. Beide Testverbindungen haben sich im modifizierten Sprungtest als unwirksam erwiesen.
669729
4
7. «Screening Test» I
Dieser Test dient zum Studieren des Lernenvermögens und der Retention der Ratten während der Einrichtungskon-ditionierung.
Während der Konditionierung lernten die Ratten unter Einwirkung von auf den Fuss gerichteten elektrischen Stromschlägen (110 V) auf das Dach des Glaszylinders emporzuspringen. Die Fluchtreaktion (unbedingter Reflex, UR) wurde mit einer Glocke als bedingter Stimulus gepaart (Paarung). Als Kriterium des Lernens wurde die Aufgabe gestellt, dass die Tiere den bedingten Reflex (konditionierter Reflex = CR) zehnmal mit Pausen von 10 Sek. ohne Verstärkung zeigten. Die Retention von CR wurde dann als positiv betrachtet, falls 24 Stunden nach dem Versuch der CR aufrechterhalten blieb. In diesen Versuchen wurden die Tiere auf Grund des Lernenvermögens in vier Gruppen eingeordnet:
— kein Lernenvermögen, falls innerhalb von 20 nachein-anderfolgenden Versuchen kein unbedingter Reflex (uncon-ditioned Reflex = UR) auftrat;
— schwaches Lernenvermögen, falls der UR zwar auftrat, der bedingte Reflex (CR) jedoch nicht;
— mittelmässiges Lernenvermögen, falls der bedingte Reflex (CR) nach einigen zusätzlichen Paarungen auftrat;
— ausgezeichnetes Lernenvermögen, falls der bedingte Reflex (CR) sofort nach der Paarung zehnmal auftrat.
Beide Testverbindungen hemmten in diesem Test die Bildung des bedingten Reflexes (CR). In einer Dosis von 25 mg/kg verursachten die Testverbindungen eine vollständige und in einer Dosis von 10 mg/kg eine starke Hemmung.
Haloperidol rief in einer geringen Dose (0,025 mg/kg) eine starke Hemmung des bedingten Reflexes hervor. Chlor-diazepoxid übte in der gleichen Dose keine Wirkung auf die Bildung des bedingten Reflexes (CR) aus.
8. «Schuttle-Box»
Die Erwerbung eines bedingten Zweirichtungsauswei-chungsreflexes (CAR) wurde in einem «Shuttle-Box» während fünf nacheinanderfolgenden Tagen analysiert.
Der Apparat wurde im Forschungsinstitut für elektrische Industrie (Ungarn) konstruiert. Der Apparat bestand aus sechs Räumen, welche voneinander durch Trennwände mit je einem kleinen Tor in der Mitte getrennt wurden. Die Tiere wurden gelehrt das Tor während dem bedingten Stimulus (Lichtsignal) durchzuqueren. Sollten die Tiere diese Aufgabe s verfehlen, wurden sie mit einem auf den Fuss gerichteten elektrischen Schock (1,3 mA, US) bestraft. Die Tiere führten diesen Versuch täglich hundertmal durch. Jeder Versuch bestand aus einer 15 Sek. Pause, gefolgt durch 15 Sek. CS. Die letzten 5 Sek. von CS überlappten die erste Sekunde von US. io Während jeder Lernenperiode wurde die Zahl der CAR und der intersignalen Reaktionen (IR) automatisch gezählt und mit Hilfe der mehrseitigen Variantenanalyse (ANOVA) ausgewertet. Die beiden Testverbindungen hemmten in einer Dose von 10 und 25 mg/kg die Erwerbung des bedingten Reis flexes (CR) im Shuttle box stark. Die Zahl der positiven Reaktionen (F) scheinte signifikant geringer als die Kontrolle — vom ersten Versuchstag berechnet — zu sein.
Bei einer Dose von 25 mg/kg war die Zahl der negativen Reaktionen (—f) hoch; dieser Wert war sogar auch bei der 20 Verabreichung einer täglichen Dose von 5 mg/kg ziemlich gross.
Die Zahl der intersignalen Reaktionen (IR) zeigte eine leichte Verminderung. Chlordiazepoxid beeinflusste die Erwerbung des bedingten Reflexes (CR) in einer Dosis von 10 25 und 25 mg/kg nicht, wobei diese Referenzsubstanz in einer Dosis von 10 mg/kg die Zahl der negativen Reaktionen (f) erhöhte.
9. Bestimmung der Motilität im Shuttle Box 30 Zur Bestimmung der Motilität der Tiere wurde der im «Shuttle-box Test» beschriebene Apparat verwendet. Bei dem Motilitätsversuch wurden alle Stimuü ausgeschaltet und die Tiere durften sich frei von einem Raum in einen anderen bewegen. Die durchschnittliche Zahl der Durchquerungen 35 wurde innerhalb einer Beobachtungsperiode von 30 Minuten bestimmt. Die Signifikanz wurde mit Hilfe des Student «t» Tests für zwei Durchschnittswerte berechnet.
In diesem Test zeigten die beiden Testverbindungen A und B eine ähnliche geringe motilität-herabsetzende Wir-40 kung.
Die Ergebnisse werden in der Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle 1
Wirkung von 2-Methyl-thiazolo [4,5-c] chinolin-hydrochlorid (Verbindung A) und 2-Methyl-thiazolo [4,5-c] chinolin-äthansulfonat (Verbindung B) auf die Erwerbung des bedingten Reflexes im Shuttle-box Behandlung: s.c.
Referezverbindung: Chlordiazepoxyd.
Testverbindung Dosis 1. 2. 3. 4. 5.
mg/kg Tag
Natriumchlorid
-
25,3
44,8
54,4
52,9
55,6
Verbindung A
25
7,0
6,6X
2,6X
1,6X
3,lx
10
12,0
14,7X
7,2"
- 5,5X
7,3X
5
17,8
29,6
24,3X
23,0X
29,4X
Verbindung B
25
8,7X
4,2X
8,9X
4,0X
2,5X
10
7,5"
20,2X
20,2X
17,8X
14,5X
Chlordiazepoxid
25x
9,7
12,2
17,9
20,0
21,4
10
19,9
37,9
33,7
35,6
41,2
5
23,1
Ç
38,7
35,6
41,1
50,8
Natriumchlorid
— I
10,3
7,1
6,1
10,3
8,0
Verbindung A
25
83,6X
85,lx
94,3X
93,8X
95,0X
10
70,4"
55,3X
58,2X
66,8X
68,2X
5
14,4
23,0X
24,6X
25,4
27,5
Verbindung B
25
54,9X
67,4X
74, lx
80, lx
85,0X
10
76,0X
40,8X
29,3X
29,9X
37,5X
5 669 729
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Testverbindung
Dosis
1.
2.
3.
4.
5.
mg/kg
Tag
Chlordiazepoxid
10
32,7X
22,8X
31>
36,5X
40,8X
25*
74,0
67,5
67,0
65,6
59,8
5
11,8
9,1
10,2
14,9
13,0
ER
Natriumchlorid
—
12,2
15,8
10,,
9,1
6,4
Verbindung A
25
10,7
5,7
4,4X
3,8X
4,2
10
8,9
7,3
2,T
2,lx
2,1
5
9,5
8,9
3,2X
2,9X
2,3
Verbindung B
25
12,4
5,0X
9,2
4,9X
3,3
10
11,4
9,1
7,6
4,5X
3,3
Chlordiazepoxid
10
10,8
14,7
8,1
6,3
6,1
5
10,8
14,0
8,9
6,7
4,2
x Die Signifikanz wurde mit dem Student «t» Test für zwei Durchschnittswerte berechnet.
20
Der O2-Verbrauch der Tiere wurde als ml/h ausgedrückt, auf die Körperoberfläche berechnet und schliesslich als ml/ h/dm2 angegeben. Nach der Injizierung des Urethans wurde der basale Sauerstoffverbrauch 30 Minuten lang gemessen. 25 Danach wurde die Testverbindung den Tieren mit Hilfe einer Injektion verabreicht und der Sauerstoffverbrauch sofort danach gemessen. Der Unterschied zwischen dem höchsten Sauerstoffverbrauch und dem basalen Wert wurde als «%» ausgedrückt.
30
Der Sauerstoffverbrauch der Tiere wurde gemäss der folgenden Gleichung gerechnet:
P 273 1
Sauerstoff verbrauch = V ,
760 273 + t T
10. Wirkung auf den basalen Stoffwechsel (Metabolismus) Der Sauerstoffverbrauch der Ratten wurde nach der Methode von Issekutz und Issekutz (1952) bei konstanter Temperatur (30 °C) bestimmt. Zwecks Beseitigung der Förderung des Sauerstoffwechsels durch eine etwaige erhöhte spontane Motilität, wurde den Tieren Urethan in einer Dosis von 0,6 g/kg injiziert. Konzentrationen so niedrig wie die obige Dosis üben keinen Einfluss auf den Metabolismus aus.
worin
V = 2000 cm3 P = Druckfall (Hgmm)
t = Temperatur (30 °C)
T = Zeitdauer der Messung (h). Der Sauerstoffverbrauch wurde für die Körperoberfläche berechnet und als ml/dm2/h ausgedrückt. Die Körperoberfläche wurde auf Grund der «Diack» Formel berechnet: s = 7,473 w2, worin s = Körperoberfläche (cm2)
w = Körpergewicht (g)
Das 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid erhöhte den Stoffwechsel leicht, wobei das 2-Methyl-thiazo-lo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat eine starke und andauernde erhöhende Wirkung auf das Mass des Stoffwechsels ausübte. Die Referenzverbindung Haloperidol verminderte den Sauerstoffmetabolismus leicht; Amphetamin erhöhte den Sauerstoffverbrauch in einer dosisabhängigen Weise.
11. Biochemische Versuche Die auf den Stoffwechsel von Dopamin (TRpa), Nor-40 adrenalin (TRna) und Sertotonin (TR5ht) ausgeübte Wirkung wurde eine Stunde nach der Injizierung von 30 mg/kg 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat gemessen.
Im Hirnstamm, wo sich die serotonergen Zellkörper befinden, wurde der Serotoningehalt (5HT) im Vergleich zu 4S der Kontrolle stark erhöht, das Mass des Stoffwechsels (Turnover, TR) blieb jedoch unverändert; dies wies darauf hin, dass auf diesem Gehirngebiet die Serotonintransmission sich nicht änderte. Im Teldiencephalon, wo sich die serotonergen Nervenendigungen befinden, blieb jedoch der Seroto-50 ningehalt unverändert und der SerotoninstofFwechsel
(TF5Ht) wurde stark herabgesetzt; dies kann einer Verminde-rung^er Geschwindigkeitskonstante (kb) zugeschrieben werden. Die Herabsetzung der Geschwindigkeitskonstante weist wahrscheinlich auf eine verminderte Verwertung von 5HT 55 hin.
Tabelle II
Änderung des Serotoningehaltes (5HT) und des Serotoninstoffwechsels (Turnover, TRsht in Rattengehirnteilen
5HT ng/g TR.5HT kb hr-1 Gehirnteil ng/g/hr
Kontrolle 395,8 ±26,5 207,9 0,81 Teldien-
2-Methyl-thiazolo- cephalon -[4,5-c] chinolin-äthan-
sulfonat 457,9 ±24,2 53,9 0,26
669 729
6
Tabelle II (Fortsetzung)
5HT ng/g
TR5HT ng/g/hr kb hr
Gehirnteil
Kontrolle 544,0 ±71,6 2-Methyl-thiazolo--[4,5-c] chinolin-äthan-sulfonat 792,5 ±36,9"
Xp<0,05
255,9
237,2
0,58
0,50
Gehirnteil
12. Unter Einwirkung der Testverbindung wurde der Dopamingehalt in Striatum erhöht und die fraktionierte DA-Konstante herabgesetzt. Weil die Änderungen der obigen beiden Werte sich kompensierten, blieb der TRda (Do-paminstoffwechsel) unverändert.
Tabelle III
Änderungen des Dopamingehaltes (DA) und Dopaminstoff-wechsels (TRDa) in Rattenstriatum
DA
TRda kb mg/g ng/g/hr hr 1
Kontrolle 6,70 ± 0,45
1,5
0,23
2-Methyl-thiazolo [4,5-c] chinolin-
1,4
0,15
äthansulfonat 9,14±0,49x Xp<0,05
Die hohe Affinitätsaufnahme von NA und 5HT blieb in der Rattengehirnrinde 30 und 60 Minuten nach der Injizierung unverändert.
13. Zur Bestimmung der Bindimg zu Benzodiazepinre-zeptoren wurde ein rohes Rattengehirnrinde-membranprä-parat verwendet. 2 |xM 3H-Diazepam wurde mit der Membrane eine Stunde lang bei 0 °C in einem TRIS-Zitrat-Puffer (pH 6,8) inkubiert. Die spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 |iM Diazepam bestimmt. In den Verdrängungsversuchen wurde als Kontrollarzneimittel Chlordiazepoxid verwendet.
Es wurde gefunden, dass Chlordiazepoxid aus den Rezeptoren das 3H-Diazepam auf eine von der Konzentration abhängige Weise verdrängte. Dagegen änderte die Testverbindung der Formel (I) die spezifische Bindung von 3H-Diazepam nicht, und zwar auch nicht, wenn sie in einer hohen Konzentration verwendet wurde.
Die 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze und Hydrate davon können so hergestellt werden, dass man a) das 3-Amino-4-mercapto-chinolin der Formel (II)
(II)
oder ein Säureadditionssalz davon mit Essigsäure der Formel (III)
chb-cooh an)
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder b) das 3-Amino-4-mercapto-chinolin der Formel (II) oder ein Säureadditionssalz davon mit Acetaldehyd der Forts mei (V)
CH3-CHO in Gegenwart von Luft umsetzt; oder
(V)
20 c) 3-Acetamido-4-mercapto-chinolin der Formel (IV)
25
:o-ch-,
(IV)
30 cyclisiert;
und danach erwünschtenfalls das so erhaltene 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder die Verbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz davon in 35 ein Hydrat umwandelt oder die Base der Formel (I) aus einem Säureadditionssalz freisetzt.
Nach der Methode a) wird das 3-Amino-4-mercapto-chinolin der Formel (II) oder ein Säureadditionssalz davon mit Essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon 40 umgesetzt. Als reaktionsfähige Essigsäurederivate kommen in erster Reihe die Orthoessigsäurealkylester, Essigsäurehalogenide, Essigsäureanhydrid oder Ester in Betracht. Die Orthoessigsäurealkylester haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Das reaktionsfähige Säurederivat kann vor-45 teilhaft in einem Überschuss verwendet werden, welcher auch als Reaktionsmedium dient. Man kann jedoch auch so verfahren, dass man die 3-Amino-4-mercapto-chinolin und die Essigsäure oder deren reaktionsfähiges Derivat in einer äquimolaren Menge einsetzt und die Umsetzung in Gegen-50 wart eines inerten Lösungsmittels durchführt. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol) Verwendung finden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 160 °C verwirklicht werden; man kann zweckmäs-55 sig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird das 3-Amin-4-mercapto-chinolin mit einem Überschuss eines Orthoessigsäureniederalkylesters bei einer Temperatur von 100 — 160 °C — vorteilhaft bei einer 60 um etwa 5 —10 °C unter dem Siedepunkt des Orthoesters liegenden Temperatur — umgesetzt, wobei der im Laufe der Reaktion entstandene Alkohol kontinuierlich entfernt wird. Am Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt.
65 Die erhaltene Verbindung der Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes nach bekannten Methoden (z.B. Extraktion, Einengen, Abkühlung, Filtrieren usw.) isoliert werden.
Nach dem Verfahren b) wird das 3-Amino-4-mercapto-chinolin der Formel (II) oder ein Säureadditionssalz davon (vorzugsweise das Hydrochlorid) mit dem Acetaldehyd der Formel (V) in Gegenwart von Luft umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Reaktionsmedium kommen vorteilhaft Alkanole (wie Methanol, Äthanol oder Iso-propanol) in Betracht. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 20—160 °C verwirklicht werden. Man kann vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten. Das Acetaldehyd kann in einer äquimolaren Menge oder in einem geringen (5—20%) Überschuss eingesetzt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden (z.B. Abkühlen, Verdünnung mit Wasser, Filtrieren usw.) isoliert werden.
Nach dem Verfahren c) wird das 3-Acetamido-4-mercap-to-chinolin der Formel (IV) cyclisiert. Der Ringschluss kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol oder Xylol) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chlorbenzol) Verwendung finden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur — zweckmässig bei 100—180 °C — durchgeführt werden. Die Cyclisierung kann vorteilhaft durch Anwendung von Dehydratisierungsmitteln gefördert werden. Zu diesem Zweck eignet sich insbesondere die Polyphosphor-säure. Die Reaktion kann besonders vorteilhaft in einem Überschuss von Polyphosphorsäure, in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels unter Erwärmen durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden (z.B. Verdünnung mit Wasser, Alkalisierung, Extraktion mit organischen Lösungsmitteln) isoliert werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel (I) kann durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Base der Formel (I) kann aus den Säureadditionssalzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (IV) sind bekannt und können nach dem in J. Am. Chem. Soc. 69, 365 — 371 (1947) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formeln (III) und (V) sind bekannte Handelsprodukte.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten als Wirkstoff das 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder Hydrat davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger. Die pharmazeutischen Präparate können in zur oralen (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Hartoder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.), parenteralen (z.B. injizierbare Lösungen) oder rektalen (z.B. Suppositorien) Verabreichung geeigneten Formen hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Das Herstellungsverfahren besteht darin, dass der Wirkstoff mit geeigneten festen oder flüssigen inerten Trägern vermischt und in galenischer Form fertiggestellt wird.
Die Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln können als Träger z.B. Laktose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumcarbonat, Magne-
669729
siumstearat, Calciumcarbonat, Stearinsäure oder Salze davon usw. enthalten. Bei der Herstellung der Weichgelatinekapseln können als Träger z.B. pflanzliche Öle, Fette,
Wachse oder Polyole geeigneter Konsistenz Verwendung finden. Die Lösungen und Syrupe können als Träger z.B. Wasser, Polyole, Polyäthylenglykol, Saccharose oder Glukose enthalten. Bei der Herstellung der injizierbaren Lösungen können als Träger z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin oder pflanzliche Öle eingesetzt werden. Die Suppositorien können als Träger z.B. Ole, Wachse, Fette oder Polyole geeigneter Konsistenz enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können weiterhin in der pharmazeutischen Industrie übliche Hilfsstoffe enthalten (z.B. Netz-, Dispergierungs-, Konser-vierungs-, Emulgierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes usw.
Die Dosis des Wirkstoffes der Formel (I) kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Die tägliche orale Dosis beträgt im allgemeinen von etwa 20—1000 mg/kg; die tägliche parenterale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 5—250 mg/kg. Die obigen Werte sind jedoch bloss informativen Charakters und die aktuell zu verabreichende Dosis hängt von mehreren Faktoren (z.B. Zustand und Alter der Patienten, Schwere der Krankheit, Formulierungsart usw.) ab und wird immer vom Arzt vorgeschrieben. Die Dosis kann also auch ober- oder unterhalb der obigen Grenzen liegen.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-mercap-to-chinolin und 70 ml Essigsäureanhydrid wird zuerst langsam zum Siedepunkt erwärmt und danach anderthalb Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 600 ml einer wässrigen Salzsäurelösung werden unter starkem Rühren tropfenweise zugegeben. Die homogene Lösung wird mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden geklärt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]-chinolins beträgt 99—100 °C (nach Kristallisierung aus einer Mischung von Methanol und Wasser).
Beispiel 2
Ein Gemisch von 17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-mercap-to-chinolin, 180 ml Essigsäure und 1,5 g Natriumpyrosulfit wird 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin schmilzt bei 99 —100 °C.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 10,9 g (0,05 Mol) 3-Acetamido-4-mercapto-chinolin und 100 g Polyphosphorsäure wird bei 140 —160 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten, danach auf 90 °C gekühlt, und 600 ml Wasser werden ohne weitere Kühlung und unter ständigem Rühren zugegeben. Wenn das Reaktionsgemisch auf 20 °C abgekühlt ist wird mit einer 40%-igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das trübe Gemisch wird dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die
7
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10
15
20
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m 129
Benzolphase wird eingeengt. Das erhaltene 2-Methyl-thiazo-lo[4,5-c]chinolin schmilzt bei 99—100 °C.
Beispiel 4
21,27 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-mercapto-chinolin-hydro-chlorid werden mit 200 ml Orthoessigsäuretriäthylester vermischt und das Reaktionsgemisch wird unter kontinuierlichem Abdestillieren des entstandenen Äthanols langsam auf 120—140 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei dieser Temperatur stehengelassen, dann abgekühlt und es werden zuerst chlorwasserstoffenthaltender Äthanol und danach zwecks Vervollständigung der Kristallisierung 100 ml Äthylacetat zugegeben. Das erhaltene 2-Me-thyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid schmilzt bei 249—251 °C (der in der Fachliteratur angegebene Schmelzpunkt beträgt 240—245 °C, Zersetzung).
Beispiel 5
20,0 g (0,1 Mol) 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin werden in 150 ml Benzol gelöst, wonach unter Kühlung 11 g (0,1 Mol) Äthansulfonsäure tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine kurze Zeit gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat-hydrat schmilzt bei 144—146 °C.
Analyse:
berechnet: C % = 47,54, N % = 8,53, S % = 19,52; gefunden: C % = 47,83, N % = 8,42, S % = 19,41.
Beispiel 6
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Beispiel 6
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente
Menge, mg/Tablette
2-Methyl-thiazolo [4,5-c] chinolin-
äthansulfonat 25,0
Maisstärke 97,0
Polyvinylpyrrolidon 175,0
io Magnesiumstearat 3,0
Gesamtgewicht 300,0
Das Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10—15%-igen wässrigen Polyvinylpyrrolidonlö-15 sung gefeuchtet, granuliert und bei 40—45 °C getrocknet. Die erhaltenen Granalien werden gründlich getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
20
Beispiel 7
Es werden Kapseln folgender Zusammensetzung nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt:
Komponente
Menge, mg/Kapsel
2-Methyl-thiazolo [4,5-c] chinolin- 20 hydrochlorid
Milchzucker 60,0
Maisstärke 17,0
30 Talk 2,0 Magnesiumstearat 1,0
Gesamtgewicht 100,0
35
40
45
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55
60
65
Claims (3)
- 669 729PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff in einer wirksamen Menge das 2-Me-thyl-thiazolo[4,5-c]-chinolin der Formel (I)✓CHn(I)oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat der Base der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthält.
- 2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 mit einer zentralen depressiven Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff in einer wirksamen Menge das 2-Me-thyl-thiazolo[4,5-c]-chinolin der Formel (I)Das 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin und dessen Hydro-chlorid wurden von Bachmann und Mitarbeitern beschrieben [J. Am. Chem. Soc. 69, 365—371 (1947)]. Die Autoren haben diese Verbindung durch Umsetzung von
- 3-Amino-4-5 mercapto-chinolin und Essigsäureanhydrid hergestellt und das so erhaltene 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin wurde durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlo-rid überführt. In diesem Artikel wurde jedoch überhaupt keine biologische Wirksamkeit dieser Verbindung geoffen-lo bart und es wurde bloss erwähnt, dass die Verbindung gegen Malaria völlig unwirksam ist.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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