CH669730A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, um ein Einsetzen einer beschleunigten und erhöhten analgetischen und entzündungshemmenden Reaktion in Säugetierorganismen hervorzurufen. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält eine analgetische und entzündungshemmende wirksame Menge eines aktiven Arzneimittels und ein das aktive Arzneimittel potenzierendes Adjuvans. Diese Zusammensetzung kann verwendet werden, um das Einsetzen einer analgetischen oder antiphlogistischen Wirkung zu bewirken und um die analgetische oder antiphlogistische Wirkung zu erhöhen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemässe Zusammensetzung zusätzlich eine analgetisch wirksame Menge eines oral analgetisch aktiven narkotischen Arzneimittels.

Stand der Technik Nichtnarkotische Analgetica, die meisten davon sind auch als nicht-steroidale antiphlogistische Arzneimittel (NSAID) bekannt, werden bei der Behandlung schwacher und starker Schmerzen in hohem Masse oral verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetica, antiphlogistische Mittel und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin gehörten seit langem zu den meist gemeinsam verwendeten Gliedern dieser Gruppe; kürzlich wurde jedoch eine grosse Anzahl alternativer nichtnarkotischer Mittel, die eine grosse Anzahl an Vorteilen gegenüber den früheren Arzneimitteln zeigen, entwickelt. Toleranz oder Sucht nach diesen Arzneimitteln ist im allgemeinen kein Problem bei ihrer kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung von akuten oder chronischen Entzündungs-zuständen (vor allem rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis); dennoch haben diese Arzneimittel ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Zusätzlich, oberhalb der oberen Grenze oder Spitze des Arzneimittels erhöht die Verabreichung einer zusätzlichen Arzneimitteldosis im allgemeinen nicht die analgetische oder die antiphlogistische Wirkung. Innerhalb der neueren Verbindungen in der nichtnarkotischen, analgetisch/nicht-steroidalen antiphlogistischen Gruppe befinden sich solche Verbindungen, wie Diflunisal (Dolobid®), Zomepirac-Natrium (Zomax®), Ibuprofen (Motrin®), Aproxen (Naprosyn®), Fenoprofen (Nal-fon®), Piroxicam (Feldena®), Flurbiprofen, Mefenamsäure (Ponstel®) und Sulindac. Siehe auch Physicians' Desk Référencé, 35. Auflage, 1981 und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für die Information über spezifische nicht-steroidale antiphlogistische Mit-

tel. Siehe ebenfalls allgemein Wiseman, «Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammato-ry Agents — The Oxicams — With Special Reference to Piroxicam (Feldene®), The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982: 2—8; Foley et al, The Management of Cancer Pain, Band II — The Rational Use of Analgésies in the Management of Cancer Pain, Hoffman-La Roche Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Verlag T.Z. Czâky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49, Seiten 538—550».

Narkotische Analgetica werden oft verwendet, wenn die Schmerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetica unwirksam ist. Während die Arzneimittel dieser Gruppe in ihren chemischen Strukturen und pharmakologischen Eigenschaften beträchtlich variieren, weisen fast alle die Nachteile der Verträglichkeit und einer möglichen Sucht bei dauernder Verwendung auf. Innerhalb der narkotischen analgetischen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder narkotische Antagonisten klassifiziert werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperi-dingruppe und die Methadongruppe. Während einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die nicht-anal-getisch sind), sind andere narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (nämlich Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften); die Agonist-Antagonisten sind im allgemeinen als Morphin-ähnliche oder Nalorphin-ähnliche klassifiziert). Viele der narkotischen Analgetica sind oral nicht wirksam, aber werden eher parenteral verabreicht. Die orale Aktivität narkotischer Analgetica umfasst solche Verbindungen, wie Codein, Oxycodon, Levorphanol (Levo-Dromoran®), Me-peridin (Demerol®), Propoxyphen-Hydrochlorid (Darvon®), Propoxyphen-napsylat (Darvon-N®), Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin (Talwin®), Nalbuphin (Nubain®) und Butorphanol (Stadol®). Für mehr spezifische Informationen über diese Verbindungen siehe Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981 und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976). Siehe ebenfalls allgemein Foley et al Referenz wie weiter oben angegeben und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Verlag T.Z. Czâky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 50: 551 - 566.

Xanthinalkaloide, einschliesslich Coffein, Theophyllin und Theobromin sind überall in Pflanzen verteilt, wie z.B. in den Samen von Coffea arabica und verwandten Arten, in den Blättern von Thea sinensis, in den Samen von Theobro-ma cacao, in den Nüssen des Baumes Cola und ähnliche. Extrakte dieser natürlich auftretenden Substanzen wurden überall in der Geschichte als Getränke verwendet und die pharmakologisch bedeutenden, das Nervensystem stimulierenden Eigenschaften solcher Abkochungen wurden schon seit langem erkannt.

Xanthin selbst ist 3,7-Dihydro-lH-purino-2,6-dion. So sind chemisch das Xanthin und Xanthinderivate mit Harnsäure und Purin strukturell verwandt. Koffein (1,3,7-Trime-thylxanthin), Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) und Theobromin (3,7-Dimethylxanthin) stellen die Alkaloide dar, die äusserst häufig mit dem Ausdruck Xanthin verbunden werden. Es wurden jedoch zahlreiche andere Xanthinderivate isoliert oder synthetisiert. Siehe zum Beispiel Bruns, Bio-chem. Pharmacol., 30, 325—333,1981, welcher mehr als 100 Purinbasen und strukturell verwandte Heterocyclen beschreibt, die sich auf den Adenosin-Antagonismus bezieht; Daly, J. W., «Adenosine Receptors: Targets for Future Drugs», J. Med. Chem., 25 (3), 1982.

Pharmakologisch stellen die Xanthine eine wichtige Klasse therapeutischer Mittel dar. Beobachtete pharmakologische Wirkungen umfassen die Stimulierung des zentralen Nervensystems, Entspannung der Kontraktionen des glatten

669730

Muskels der kleineren Bronchien und anderen glatten Muskeln, Erweiterung der kleinen Pulmonalarterien, Stimulierung des Herzmuskels mit erhöhter Herzleistung und Begünstigung einer milden Diurese. Es wurde vorausgesetzt, dass diese Wirkungen mit dem Antagonismus von Adenosin oder der Blockade von Adenosinreceptoren in Beziehung stehen, obwohl Xanthin-ähnliche pharmakologische Wirkungen mit Verbindungen, die keinen Adenosin-Antagonismus zeigen, beobachtet wurden (siehe Persson et al, «Differentiation Bet-ween Bronco Dilation und Universal Adenosine Antago-nism Among Xanthine Derivatives», Life Sciences, Band 30, Seiten 2181 —2189, 1982). Dementsprechend können andere Wirkungsmechanismen bezüglich den pharmakologischen Eigenschaften der Xanthinderivate mit einbezogen sein, wie z.B. die Hemmung von Phosphodiesterase-Enzymen oder die Mobilisierung von intracellularem Kalzium zusammen mit oder abhängig von dem Adenosin-Rezepte-Antagonis-mus. Den die Bronchien erweiternden Wirkungen von Xan-thinen, insbesondere Theophyllin, wurde grosse kommerzielle Aufmerksamkeit geschenkt und verschiedene Präparate von Theophyllin als wasserfreie Base oder Salze davon, einschliesslich Natriumacetat, Natriumbenzoat, Natriumsalicy-lat, Kalziumsalicylat usw. sind als Tabletten, Kapseln und Elixiere einschliesslich von gestützten freigegebenen Formen wie Theodur®, Theoclear LA® und Elixophyllin® sind zugänglich. Andere verwandte Xanthine, wie zum Beispiel Dy-phillin (Dilor®, Lufyllin®) und Oxytriphyllin (Choledyl®), haben eine weitverbreitete Anwendung gefunden.

Aus diesem Grund wurden verschiedene Xanthinderivate in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen verwendet, einschliesslich von Ephedrin, Amobarbi-tal, Phénobarbital, Kaliumjodid, Guaifenesin und ähnliche erhältlich als Quibron Plus®, Synophylate-GG®, Tedrai®, Amesec®, usw. Die Xanthinderivate, auf welche sich die vorliegende Erfindung bezieht, wurden jedoch bis jetzt noch nicht für Formulierungen pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kombination mit nichtnarkotischen Analgetica, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln und/oder narkotischen Analgetica vorgeschlagen.

Koffein oder 3,7-Dihydro-l,3,7-trimethyl-lH-purin-2,6-dion hat die Strukturformel

Diese Substanz wurde allein intravenös verwendet bei der Behandlung von Kopfschmerzen und sie wurde auch in Kombination mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Analgetica Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin in Kombination mit wechselnden Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit verkauft; in einigen Fällen umfassten solche nichtnarkotischen Analgeticum/Koffeinkombinations-produkte weiter eines der narkotischen Analgetica Codein, Propoxyphen oder Oxycodon. Beispiele für diese Kombinationen umfassen die Produkte, die im Handel als Excedrin®, SK-65®-Verbindung, Darvon®-Verbindung, Anacin®, A.P.C, und A.P.C, mit Codein, Tabloid®-Brand bekannt sind. Die nicht-steroidalen analgetischen Komponenten dieser Mischungen haben die folgenden Strukturformeln:

3

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 730

j 0-cqch3

coch

Aspirin (Acetylsalicylsäure)

nh-cocs.

Ò

y oh

NK-COCH.

OC w 2"5

Acetaminophen Phenacetin

Die drei narkotischen Analgetica, die gelegentlich zu den nen zugegeben worden waren, haben die folgenden Struktur-Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombinatio- is formein:

fa /«s ch,

Codein

Propoxvphen

Oxycodon

Soweit es den vorliegenden Erfindern bekannt ist, wurde bisher jedoch noch niemals vorgeschlagen, dass man Koffein zu einem narkotischen Analgeticum hinzufügt, um zu seiner analgetischen Wirkung beizusteuern.

Viele Leute haben versucht, die Wirksamkeit der Aspi-rin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombinationspro-dukte zu demonstrieren. Eine ausführliche Besprechung der Literatur über Koffein und Analgetica wurde von «Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesie, Antipyretic and Antirheumatic Products», Federai Register, 1977,42 (131): 35482-35485 veröffentlicht und einige relevante zusätzliche Artikel sind erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen über Koffein-analgetica wurden mit der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959,1: 447 — 453) verwendete experimentelle Schmerzen und stellte fest, dass Koffein allein analgetische Wirkungen auf Ratten hat und wenn zusammen mit Aspirin kombiniert; die Wirkung erschien additiv aber nicht potenziert. Vinegar et al (Procee-dings of the Society for Expérimental Biology and Medicine, 1976,151: 556—560) fand zehn Jahre später, dass in Ratten Koffein die akute entzündungshemmende und analgetische Aktivität von Aspirin potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973,10: 19 — 27) studierte die Wirkung oraler Dosen von Koffein (10, 50 und 100 mg/kg), das Ratten zusammen mit Acetaminophen gegeben wurde und er fand, dass Koffein seine Absorption hemmte und seine Serumkonzentration herabsetzte. Er schlug vor, dass eine verspätete Magenentleerung als ein Resultat der relaxierenden Wirkung von Koffein auf den gastrischen glatten Muskel höchstwahrscheinlich die Ursache der herabgesetzten Absorption von oral verabreichten Arzneimitteln in Gegenwart von Koffein war. Trotz dieser Feststellung entfernte man aus den Acet-aminophenanalgetica das Koffein nicht. In Übereinstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbeitern fand Siegers, dass Koffein selbst eine analgetische Aktivität hat. Nur in der niedrigsten untersuchten Dosis von Koffein, einer Dosis, bei welcher sich keine Analgesie zeigte, war eine Reduktion in der mit Acetaminophen induzierten Analgesie

30

35

50

55

60

65

vorhanden. In einer jüngeren Veröffentlichung zeigten Seegers et al (Arch. Int. Pharmacodyn., 1981,251:237—254) eine entzündungshemmende, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten. Diese Autoren fanden ebenfalls, dass die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen ebenso wie die Kombination von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei niedrigen Dosen entzündungshemmende, analgetische Wirkungen produziert, die mindestens so gross sind als man auf Basis der Addition erwarten würde, während bei höheren Dosen die Resultate eine Potenzierung suggerieren. Unter Anführung der Arbeit von Giertz und Jurna (Naturwissenschaften, 1957,44:445), sowie von Füchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960,10: 526—530), welche beobachteten, dass Koffein bei Mäuseversuchen Analgesie induziert, bei welcher keine Entzündung inbegriffen war, behauptete Seegers, dass «es scheint sicher anzunehmen, dass die analgetische Aktivität von Koffein aus mindestens zwei Komponenten besteht, eine unabhängig von der anderen und eine andere abhängig von ihrer entzündungshemmenden Aktivität».

Über die grösste relevante Studie beim Menschen berichtete Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium,

beim Royal College of Surgeons, Lonson, 1975). Zwei Tabletten einer Kombination, bei welcher jede Tablette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, riefen klar und deutlich eine stärkere Analgesie hervor als die Kombination ohne Koffein. Eine Tablettendosis der Kombination hatte höhere mittlere Mengen als irgendeine Komponente alleine, war aber der Kombination ohne Koffein nicht überlegen. Wallenstein spekulierte, dass «die Dosierung ein wichtiger Faktor sein kann und dass Koffein einfach bei einer Dosis von viel weniger als der 60 mg Dosis unwirksam ist». Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tand-heelkinde, 1972, 79: 69—75) studierte die Schmerzlinderung nach einer Zahnextraktion während zwei Tagen jeweils täglich. Patienten, die berichteten, dass am ersten Tag «grosse Schmerzen» auftraten, erhielten eine höhere Schmerzlinderung durch 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein als durch 1000 mg Acetaminophen alleine. Am zweiten Tag

wurde dieser Unterschied nicht gefunden, obwohl an beiden Tagen alle Behandlungen dem Placebo überlegen waren. Lim et al (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, 8: 521 — 542) veröffentlichten eine Studie, in welcher experimentelle Schmerzen in Versuchspersonen durch Bradykinin verursacht wurden und sie stellten fest, dass die Kombination von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, oral verabreicht, nicht von dem Placebo unterschieden werden konnten, wohingegen die gleiche Kombination in geringeren Quantitäten, 325 mg Aspirin und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein bedeutend verschieden von dem Placebo bei 15, 60, 75,105 und 120 Minuten nach der Einnahme des Arzneimittels war. In einer doppelt-blinden, in allen Richtungen unternommenen (crossover) Studie an 216 Patienten verglichen Wojcicki et al [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977,25 (2): 175 —179] die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein mit der gleichen Menge Acetaminophen alleine. Eine Gruppe der Patienten in dem Versuch litt an schweren und häufig auftretenden idiopathischen Kopfschmerzen und eine zweite Gruppe hatte mittlere postoperative orthopädische Schmerzen. Die Autoren zogen den Schluss, dass das Nachlassen der Schmerzen viel grösser mit der Koffein-Kombination als mit dem Acetaminophen alleine oder mit dem Aspirin alleine war. Jain et al (Clin. Pharmacol. Ther., 1978, 24: 69—75) studierten zuerst 70 postpartale Patienten mit mittleren bis schweren Uterus-Krämpfen und/oder Episiotomie-Schmerzen und dann eine zweite Gruppe aus 70 Patienten, eingeschränkt auf nur schwere Schmerzen. Aus dem Vergleich von 800 mg

Aspirin plus 64 mg Koffein mit 650 mg Aspirin alleine schlössen diese Autoren, dass in Patienten mit grossen

Episiotomie-Schmerzen die Kombination das wirksamere Analgetikum ist.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen hat eine lange Geschichte. Das FDA Advi-sory Panel diskutierten in ihrem Bericht über Koffein [Federai Register, 1977,42 (131): 35482—35485], dass die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefässe eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, verbunden mit cerebralen Blutgefässen, liefert. Kürzlich fand Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979,26 (4)], dass die intravenöse Verabreichung von Koffein-Natriumbenzoat eine schnelle Besserung bei der Hauptmenge von Patienten, die an Kopfschmerzen litten, entstanden durch durale Punktion oder spinale Anästhesie, hervorruft. Der Autor, in dem er sich auf die Literatur über den Mechanismus der Einwirkung von Koffein auf den cerebralen Blutfluss und den cerebralen vaskulären Ton bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Perspektive der Sachverständigen, dass die erhaltene analgetische Besserung darauf schliessen lässt, dass eine in-trakranielle vaskuläre Komponente der Hauptfaktor bei solchen Kopfschmerzen ist.

Änderungen der Laune und ganz allgemein im Sinne des «Wohlbefindens» nach der Verabreichung von Koffein wurde in der Literatur in hohem Masse beschrieben. Angefangen vom frühern Teil dieses Jahrhunderts berichtet Hollingworth (Arch. Psychol., 1912,22: 1) über den heilsamen Antrieb und die mentalen Wirkungen von 65 — 130 mg Koffein und Tremor, schlechte motorische Leistung und Schlaflosigkeit, verursacht durch 390 mg Koffein. Viele Studien innerhalb der letzten 70 Jahre bestätigen diese Entdeckungen. Artikel mit einem Überblick über die Xanthine [Ritchie, J.M., «Central nervous system stimulants» Stimulanzien für das zentrale Nervensystem. 2. Die Xanthine «Goodman, L.S. & Gilman, A. (Eds.), die pharmakologische Basis für Therapeutika, 4. Auflage, New York: Macmillan Co., 1970; Ste-phenson, P.E., »Physiologische und psychotrope Wirkungen

669730

von Koffein auf Menschen«, J. Amer. Diet. Assoc., 1977, 71 (3): 240—247] berichten, dass Dosen von 50—200 mg Koffein eine erhöhte Munterkeit, herabgesetzte Schläfrigkeit und weniger Müdigkeit hervorrufen. Dosen in dem Bereich von 200 — 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.

Nach ausgedehnten Nachprüfungen der relevanten Literatur, der äusserst wichtigen Beiträge, die weiter oben zusammengestellt sind, schloss das FDA Advisory Panel im Jahr 1977, dass Koffein, falls als analgetischer Zusatz verwendet, sicher war, dass aber ungenügende Angaben da waren um zu zeigen, dass Koffein irgend etwas zu der Wirkung der Analgetika beiträgt [Federai Register, 1977,42 (131): , 35482—35485]. Die Sachverständigen stellten fest:

Leider ermangelt es den unterbreiteten Informationen und Daten überzeugend zu zeigen, dass Koffein in Kombination als ein analgetischer, antipyretischer und/oder antirheumatischer Bestandteil wichtig ist. Die Sachverständigen finden, dass kaum ein Nachweis da ist um zu zeigen, dass dieser Bestandteil selbst zu diesen pharmakologischen Wirkungen in der klinischen Lage beiträgt.

Das ist die offizielle Lage über die Frage bis heute. Daraus geht hervor, dass viele der Analgetica/Koffein/Kombi-nationsprodukte, die früher erhältlich waren, sich nicht mehr auf dem Markt befinden.

Zusätzlich zu den wenigen bekannten Fällen ausgewählter nichtnarkotischer Analgetica/Koffein/Kombinationen, die zusätzlich ein ausgewähltes narkotisches Analgeticum enthalten (die Drei-Komponenten-Kombinationen wurden bereits weiter oben diskutiert), sind ebenfalls bekannte Beispiele für Zwei-Komponenten-Kombinationen von ausgewählten nichtnarkotischen Analgetica mit ausgewählten narkotischen Analgetica vorhanden. Bekannte Kombinationen dieses Types umfassen Darvon® mit A.S. A.® (Propoxyphen-Hydrochlorid und Aspirin), Darvon-N® mit A.S. A.® (Prop-oxyphen-napsylat und Aspirin), Aspirin mit Codein, Tal-win® Zusammensetzung (Pentazocin-Hydrochlorid, Oxycodon und Aspirin), Percoad® (Oxycodon-Hydrochlorid, Te-rephthalat und Aspirin) sowie Nalbuphin mit Acetaminophen), die zuletzt erwähnte Kombination wurde im U.S. Patent Nr. 4 237 140 offenbart. Das allgemeine Prinzip für die Verwendung einer Kombination von Arzneimitteln, um zusätzliche analgetische Wirkungen hervorzurufen, ist dem Fachmann bekannt; zum Beispiel Foley et al, The Management of Cancer Pain, Band II — The Rational Use of Analgésies in the Management of Cancer Pain, Hoffman-La Roche Inc., 1981 schlagen eine solche Kombination vor und weisen speziell daraufhin, dass 650 mg Aspirin oder Acetaminophen, regelmässig zu der Standard-narkotischen Dose hinzugefügt, oft die analgetische Wirkung erhöhen werden, ohne dass man höhere Dosen des Narkotikums benötigt. Über solche zusätzlichen Wirkungen wurde früher von Hou-de et al, Clin. Pharm. Ther. 1 (2): 163 —174 (1960) für intramuskulär verabreichtes Morphinsulfat, zusammen mit oral verabreichtem Aspirin gegeben, berichtet. Sofern den vorliegenden Erfindern bekannt ist, wurden bisher jedoch keine Zwei-Komponenten-Zusammensetzungen aus einem narkotischen Analgeticum und Koffein vorgeschlagen; es wurden auch noch keine Verbesserungen in bezug auf die analgetische Reaktion, die' sich aus einer Zusammenverabreichung von Koffein mit einem beliebigen narkotischen Analgeticum ergibt, vorgeschlagen. Ähnlicherweise hatten die Erfinder keine Kenntnis von irgendwelchen Zwei-Komponenten-Zusammensetzungen aus einem narkotischen Analgeticum und einem Xanthinderivat (verschieden von Koffein), auf welche sich die vorliegende Erfindung weiter betrifft, oder von anderen bekannten anerkannten Verbesserungen in bezug auf die analgetische Reaktion, abgeleitet von der gleich5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 730

zeitigen Verabreichung eines Xanthin-artigen Mittels mit einem narkotischen Analgeticum.

Darstellung der Erfindung

Überraschenderweise stellen die vorliegenden Erfinder jetzt fest, dass ausgewählte nichtnarkotische Analgetica/ nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die im wesentlichen in ihrer chemischen Struktur von Aspirin, Phenacetin und Acetaminophen verschieden sind, und welche bedeutend verschiedene biologische Profile von diesen aufweisen, vorzugsweise zu neuen pharmazeutischen Kompositionen zusammen mit Xanthinderivaten formuliert, werden können, wobei sie nicht nur eine kräftigere analgetische und entzündungshemmende Wirkung hervorrufen, sondern ebenfalls eine solche Wirkung schneller verursachen als bei der Verabreichung des analgetischen oder entzündungshemmenden Mittels alleine möglich ist.

Die vorhegenden Erfinder stellen ebenfalls ganz überraschend fest, dass oral wirksame narkotische Analgetica (nämlich narkotische Agonisten und narkotische Agonisten-Antagonisten, die oral als Analgetica wirksam sind) vorteilhafterweise gleichfalls zu neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Xanthinderivaten formuliert werden und an Säugetiere, speziell Menschen, verabreicht werden, nicht nur eine mehr potente analgetische Wirkung verursachen, sondern auch eine solche Wirkung schneller auslösen als bei der Verabreichung des narkotischen Arzneimittels alleine möglich ist. Die vorliegenden Erfinder stellen weiter fest, dass die oral wirksamen narkotischen Analgetica vorteilhafterweise mit nichtnarkotischen Analgetica und Xanthinderivaten kombiniert werden können, um neue pharmazeutische Zusammensetzungen zu bilden, die an Säugetiere, insbesondere Menschen, verabreicht werden können, um eine verbesserte analgetische Wirkung auszulösen.

In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung so eine neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die dazu verwendet werden kann, um eine analgetische oder entzündungshemmende Reaktion zu erzielen, wobei die Zusammensetzung eine wirksame analgetische oder entzündungshemmende Menge eines nichtnarkotischen analgetischen/ nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels enthält, wie es nachfolgend definiert wird, sowie eine Menge eines Xanthinderivates, die ausreicht,- um den Anfang der analgetischen oder entzündungshemmenden Reaktion zu beschleunigen oder die analgetische oder entzündungshemmende Reaktion zu erhöhen.

In einem weiteren bevorzugten anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine neue pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung zum Auslösen einer analgetischen Reaktion zur Verfügung, wobei diese Zusammensetzung eine wirksame analgetische Menge eines oral analgetisch wirksamen narkotischen Agonisten oder Agonist-Antagonist und eine Menge eines Xanthinderivates enthält, die ausreichend ist, den Anfang der analgetischen Wirkung zu beschleunigen oder die analgetische Reaktion zu erhöhen.

In einem anderen bevorzugten Aspekt stellt die vorhegende Erfindung eine neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung beim Auslösen einer analgetischen Reaktion zur Verfügung, wobei diese Zusammensetzung eine wirksame analgetische Menge eines oral analgetisch wirksamen narkotischen Agonisten oder Agonist-Antagonisten, eine Menge eines ausgewählten nichtnarkotischen Analgeticums, wie nachfolgend definiert, enthält, ausreichen, um die Analgesie zu erhöhen und eine Menge eines Xanthinderivates, ausreichend, um die Analgesie weiter zu erhöhen oder ihren Anfang zu beschleunigen.

Noch in einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung beim Auslösen eines analgetischen oder entzündungshemmenden Reaktion zur Verfügung, die eine wirksame analgetische oder entzündungshemmende Menge eines ausgewählten nichtnarkotischen Analgeticums/nicht-steroi-5 dalen entzündungshemmenden Arzneimittels und eine Menge an Xanthinderivaten enthält, ausreichend, um den Anfang der analgetischen oder entzündungshemmenden Reaktion zu beschleunigen oder um die analgetische oder entzündungshemmende Reaktion zu erhöhen.

10 In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen aus ausgewählten nicht-narkotischen Analgetica, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln und/oder narkotischen Analgetica und den Xanthinderivaten der vorliegen-15 den Erfindung für die Verwendung zur Verfügung gestellt, wobei eine analgetische oder entzündungshemmende Reaktion erhöht wird oder der Anfang davon bei Säugetieren, die das Mittel benötigen, beschleunigt wird.

Typischerweise sind die aktiven Bestandteile der Zusam-20 mensetzungen der Erfindung weiter mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger dafür verbunden.

Wege zur Ausführung der Erfindung 25 Die nichtnarkotischen Analgetica/nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden aus den folgenden Verbindungen ausgewählt:

Die Propionsäurederivate Ibuprofen, Naproxen, Feno-30 profen und Indoprofen sowie das Biphenylcarbonsäurederi-vat Diflunisal; es können auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen eingesetzt werden.

Während einige dieser Verbindungen augenblicklich 35 hauptsächlich als entzündungshemmende Mittel und andere hauptsächlich als Analgetica verwendet werden, weisen tatsächlich alle betrachteten Verbindungen sowohl analgetische als auch entzündungshemmende Aktivität auf und sie können in angemessenem Dosierungsniveaux für jeden Zweck in 40 den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese Verbindungen enthalten typischerweise eine Carbonsäurefunktion; diese Säuren können manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verabreicht werden, wie z.B. Natriumsalze.

45

Propionsäurederivate so Ibuprofen f«

(ch3)2chch2 -^>chcooh

Naproxen

60

?h3

HCOOH

65 Fenoprofen

669730

Ibuprofenaluminium ch.

-r^Vò

CH3)2chch H COQ

—>2

A10H

Indoprofen

So sind «Propionsäurederivate», wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetica/nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die eine freie -CH(CH3)COOH- oder -CH2CH2COOH-Gruppe aufweisen (welche vorzugsweise in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe vorliegen kann, wie z.B. —CH(CH3)COO~Na+ oder -CH2CH2COO-Na+), typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an ein Ringsystem gebunden, vorzugsweise an ein aromatisches Ringsystem.

Das Biphenylcarbonsäurederivat für die vorliegende Verwendung ist Diflunisal der Formel

COCH

Diflunisal rende Adjuvans dafür enthält; dass das genannte aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon umfasst und das genannte Adjuvans eine das analgetische und entzündungshemmende Einsetzen des aktiven Arzneimittels beschleunigende und verstärkende Menge eines Xanthinderivates der Formel

R. N

So sind «Biphenylcarbonsäurederivate», wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetica/nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, welche die basische Struktur

(/

oqh enthalten, die eine Mannigfaltigkeit von Substituenten tragen können und in welchen die freie — COOH-Gruppe in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe vorliegen kann, wie z.B. —COO~Na+.

Mehr bevorzugt gemäss der vorliegenden Erfindung werden passenderweise pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die angepasst sind, den Anfang einer beschleunigten oder vergrösserten analgetischen und entzündungshemmenden Reaktion im Organismus von Säugetieren, die eine solche Behandlung benötigen, auszulösen, wobei die genannten Zusammensetzungen eine Einheitsdosierung einer analgetisch und entzündungshemmend wirkenden Menge eines aktiven Arzneimittelbestandteils und ein aktives Arzneimittel-potenzierendes Adjuvans dafür enthalten. Das genannte aktive Arzneimittel ist Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und das genannte Adjuvans ist ein Xanthinderivat.

Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung ist also dadurch gekennzeichnet, dass sie eine analgetisch und entzündungshemmend wirksame Menge eines aktiven Arzneimittels und ein das aktive Arzneimittel potenzie-

20 oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon umfasst, worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind. Durch den Disclaimer: R], R2 und R3 sind nicht gleichzeitig Methyl, wenn R* Wasserstoff ist, wird Koffein nicht von der Formel I umfasst.

25 Wie schon weiter oben erwähnt, enthält die erfindungsgemässe Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform eine analgetisch wirksame Menge eines oral analgetisch aktiven narkotischen Arzneimittels. Diese narkotischen Analgetica sind gewöhnlich oral aktive narkotische 30 Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten (nämlich Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Geeignete narkotische Agonisten umfassen bevorzugt oral analgetisch aktive Glieder der Morphingruppe, der Meperidingruppe und der Methadongruppe, nämlich Codein, Oxycodon, Hy-35 dromorphon, Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen und Methadon. Geeignete Agonist-Antagonisten für vorliegende Verwendung umfassen insbesonders oral analgetisch aktive Antagonisten des Morphintyps, nämlich Propiram und Buprenorphin; sowie oral analgetisch aktive Antagonisten des Nalorphintyps, nämlich Pentazocin, Nalbuphin und Butor-phanol. Ein anderer geeigneter Agonist-Antagonist ist Mep-tazinol. In vielen Fällen können die narkotischen Analgetica für die Verwendung hier in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verabreicht werden, wie z.B. 45 Codeinsulfat, Codeinphosphat, Oxycodon-Hydrochlorid, Oxycodon-Terephthalat, Hydromorphon-Hydrochlorid, Le-vorphanol-tartrat, Meperidin-Hydrochlorid, Propoxyphen-Hydrochlorid, Propoxyphennapsylat, Methadon-Hydro-chlorid, Propiram-fumarat, Buprenorphin-Hydrochlorid, so Nalbuphin-Hydrochlorid und Meptazinol-Hydrochlorid. Die Strukturformeln für repräsentative freie Basen sind nachfolgend gezeigt:

55 Codein

Oxycodon

65

669 730

Levorphanol

.ch.

Meperidin

s c-o-c2as

Pentazocin

// v

■n-ch2ch«c^'ch-

)-ch3 ^ch;

h.

hq n-ch-

Nalbuphin

15

Methadon ch

3 ch.

Butorphanol c^h.-cg c-ch,ch-n:

2 5 / i.

25

ch.

30 Hydromorphon

Meptazinol n-ch.

Propoxyphen f 3 ch3

C2H5"ΰ"V"CHCH2"NV

« ÎH2 \ch,

Propiram

î**3 /—V

CHjCHjCOIf-CHCHjH \ •m n—

Buprenorphin

35

Der Ausdruck «Xanthin» oder «Xanthinderivat», wie er hier verwendet wird, definiert Xanthin oder eine Verbin-40 dung, die den Xanthin-Nucleus enthält und mit Substituenten, die nachfolgend definiert sind, substituiert ist sowie auch beliebige pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester davon (wie z.B. Säureadditionssalze, wie z.B. das Acetat, Benzoat, Salicylat und Alkalisalze davon), Komplexe, dop-45 pelte Salze und Mischungen, so lange solche Salze oder andere Formen der Derivate fähig sind, eine analgetische oder entzündungshemmende Reaktion zu beschleunigen oder zu verstärken, wenn sie, wie hier beschrieben, verwendet werden. Es sei jedoch festgestellt, dass die vorgehende Defmi-50 tion von Xanthinderivaten Koffein als solches ausschliesst, welches der Gegenstand unseres Schweizer Patentes Nr. 659 391 darstellt, auf welches hier Bezug genommen wird und das durch Referenz dieser Anmeldung einverleibt sind, aber substituierte Derivate von Koffein werden einge-55 schlössen.

Die Xanthinderivate der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel

60

65

(I)

669730

oder ein pharmazeutisch annehmbares nicht-toxisches Salz davon, worin

Ri—R3 inklusiv unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci—Cö-Alkyl (geradkettig oder verzweigt), Ci—C6-Alkoxy, Ci — Q-Halogenalkyl, C3 — Ce-Cycloalkyl, Hy-droxy(Ci—Cô)Alkyl, Halogen, Hydroxy(Cj—C4)-alkylami-no(Q — G^alkyl, Ci — C4(Dialkyl)amino(Ci — C4)alkyl, Ci—C4-Alkylcarbonyl(Ci—C4)alkyl, Q—Cß-Alkylamino, Ci — C6(Dialkyl)-amino, Indolyl, Phenyl oder Allyl bedeuten;

R4 Wasserstoff, Ci — Cô-Alkyl, Halogen(Ci — Cöjalkyl, Ci—Cö-Alkylamino, Ci—Cö-Alkylthio, Nitro, Carboxy, Ci—C6(Dialkyl)amino, C3—Cö-Cycloalkyl, Phenyl, Naph-thyl, Ar(Ci —Gt)alkyl oder eine Gruppe der Formel

Diprophyllin oh ch2-ch-ch2oh

10

ch.

Etamiphyllin

(II)

ist, worin R5 Halogen, Q — C6-Alkyl, Ci —C6-Alkoxy, Ci - Cö-Alkylthio, Nitro oder Q—Cö-Alkylamino bedeutet undn 1,2 oder 3 ist.

Strukturelle Formeln für repräsentative Glieder der weiter oben genannten Xanthinderivate sind die folgenden:

Theophyllin

Xanthinderivate is

20

25

30 Etofyllin

35

ch2CH2OH

40

Pentifyllin ch.

45

Theobromin

XXi ch.

Bamifyllin ch.

Vi

Proxiphyllin

^pH2CH2N-CH2CH2OH

55

60

:h2ch-ch3

oh ch.

Ch3C(CH2)4 0 -3

° V " " "

Pentoxifyllin

65

HCl

669730

Aminophyllin ch

I

ch

3

l-Chlorotheophyllin i

i-Phenyltheophyllin ch r

Andere beispielhafte bevorzugte Verbindungen innerhalb des Bereiches der obigen Xanthinderivatformel umfassen 1-Methylxanthin, l-Methyl-8-methylxanthin, 8-Phenyl-l-methylxanthin, 1,7-Dimethylxanthin, 1,3-Dimethylxanthin, 8-Methyltheophyllin, 8-Ethyltheophyllin, 8-Nitrotheophyl-lin, 8-Methylaminotheophyllin, 8-Dimethylaminotheophyl-lin, 8-Methyltheophyllin, 8-Ethyltheophyllin, 8-(Ethylpro-pionat)theophyllin, 8-Cyclopropyltheophyllin, 8-Cyclopen-tyltheophyllin, 8-Cyclohexyltheophyllin, 8-Phenyltheophyl-lin, 8-(para-CMorphenyl)theophyllin, 8-(Bromphenyl)theo-phyllin, 8-(para-Methoxyphenyl)theophyllin, 8-(para-Nitro-phenyl)theophyllin, 8-(Dimethylaminophenyl)theophyllin, 8-(Methylphenyl)theophyllin, 8-(3,4-Dichlorphenyl)theo-phyllin, 8-(meta-Nitrophenyl)theophyllin, 8-(ortho-Nitro-phenyl)theophylün, 8-(l-Naphthyl)theophyllin, 8-(2,6-dime-thyl-4-hydroxyphenyl)theophyllin, 7-(2-CMorethyl)theo-phyllin, l-Methyl-3,7-diethylxanthin, l-Methyl-3-isobutyl-xanthin, l-Ethyl-3,7-dimethylxanthin, 1,3-Diethylxanthin, 1-Ethyl-3-propyl-7-butyl-8-methylxanthin, 1,3-Dipropylxan-thin, 1,3-Diethylxanthin und l-Butyl-3,7-dimethylxanthin.

Wie vorhergehend erwähnt, sind die genannten Xanthinderivate entweder im Handel erhältlich oder sie können nach bekannten synthetischen Methoden aus den leicht zugänglichen Xanthin- oder Purin-Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen hergestellt werden. Siehe zum Beispiel Bruns, supra, für typische synthetische Methoden und zugängliche Quellen für verschiedene Xanthine und substituierte Derivate.

Der Ausdruck «ausgewählte NSAID», wie er hier verwendet wird, soll eine beliebige nichtnarkotische analgeti-sche/nicht-steroidale entzündungshemmende Verbindung bedeuten, die unter eine der zwei strukturellen Kategorien, die weiter oben gezeigt wurden, fällt. Auf ähnliche Weise soll der Begriff «ausgewähltes narkotisches Analgeticum» wie er hier verwendet wird, ein beliebiges orales analgetisches aktives narkotisches Analgeticum bedeuten, sei es ein oraler aktiver narkotischer Agonist oder ein narkotischer Antagonist mit oral analgetischer Aktivität. Der Ausdruck «ausgewählte NSAID» und «ausgewähltes narkotisches Analgeticum» wird aus Gründen der Einfachheit in der nachfolgenden Diskussion verwendet.

Wenn ein ausgewähltes NSAID mit einem oder mehreren der Xanthinderivate in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, werden die folgenden unerwarteten Resultate produziert:

(1) Die analgetische oder entzündungshemmende Wirkung des ausgewählten NSAID auf das Säugetier erfolgt schneller;

(2) für die gleiche analgetische oder entzündungshemmende Wirkung werden niedrigere Mengen des ausgewählten NSAID benötigt; und

(3) verteilt über alle Dosen, erzielt man eine grössere analgetische oder entzündungshemmende Reaktion.

Für Patienten, die an Schmerzen leiden, ist die Zeit von der Verabreichung der Médication bis zum Auftreten einer wirksamen Linderung klar von ausserordentlicher Wichtigkeit. Die Entdeckung der vorliegenden Erfinder, dass bestimmte Xanthinderivate im wesentlichen die Zeit des Einsetzens der Analgesie verkürzen (nämlich eine wesentliche Beschleunigung des Einsetzens) ist daher sehr bedeutsam; ausserdem ist es vollständig unerwartet. Auf ähnliche Weise ist für Patienten, die an Entzündungen leiden, wie z.B. rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis die wesentliche Verkürzung der Zeit des Einsetzens, für welche diese Erfindung sorgt, ausserordentlich wichtig, nicht nur, da eine schnellere Besserung von den Schmerzen eintritt, sondern auch, da für eine schnellere Besserung von anderen Aspekten der Entzündungskrankheit gesorgt wird, wie z.B. Steifheit am Morgen.

Ausserdem ist die Fähigkeit der genannten Xanthinver-bindungen, die Analgesie zu verstärken oder die entzündungshemmende Reaktion zu verstärken, nämlich, die Mängel der ausgewählten NSAID, die notwendig ist, um eine gegebene analgetische oder entzündungshemmende Reaktion auszulösen, wesentlich zu reduzieren, ebenfalls ein unerwarteter und sehr wichtiger Aspekt dieser Erfindung. Diese unerwartete und wichtige Entdeckung ermöglicht die Verwendung der ausgewählten NSAID in wesentlich geringeren Mengen als die Dosierungen, die gegenwärtig als analgetische oder entzündungshemmende Mittel für Menschen vorgeschlagen wurden. Die Verwendung niedriger Dosen sollte als Folge das Vorkommen und/oder die Heftigkeit unerwünschter Nebenwirkungen herabsetzen. Zusätzlich kann bei einem gegebenen Dosisniveau eine grössere analgetische oder entzündungshemmende Reaktion erzielt werden.

Mehr spezifisch wird angenommen, dass die Eintrittszeit für Analgesie oder für die entzündungshemmende Reaktion im Durchschnitt etwa ein Viertel bis etwa ein Drittel schneller erreicht werden kann, wenn eine Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird als wenn die ausgewählte NSAID alleine verwendet wird. Ebenfalls kann man ungefähr ein Fünftel bis ein Viertel weniger der ausgewählten NSAID in der Zusammensetzung verwenden, um die gleiche analgetische oder entzündungshemmende Wirkung zu erzielen, im Vergleich zu der erhaltenen Wirkung unter Verwendung der ausgewählten NSAID alleine; in anderen Worten, die Zugabe der Xanthinkomponente setzt die Menge der ausgewählten NSAID etwa zwei Drittel bis vier Fünftel der üblichen Menge herab, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Diese Verhältnisse können jedoch variieren, abhängig von der individuellen Reaktion des Patienten, des ausgewählten Dosie-rungsniveaux, der aktiven Bestandteile usw.

Die genaue Menge des nichtnarkotischen analgetischen/ nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels für

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

die Verwendung in den vorliegenden Zusammensetzungen wird sich verändern, abhängig zum Beispiel von dem ausgewählten spezifischen Arzneimittel, dem Zustand, für welche das Arzneimittel verabreicht werden wird und der Grösse und Art des Säugetiers sowie von dem besonderen verwendeten Xanthinderivat. Allgemein gesprochen kann man das ausgewählte NSAID in beliebiger bekannter Menge anwenden, damit es in einer wirksamen analgetischen oder entzündungshemmenden Menge vorliegt, man kann aber auch Dosen von ein Fünftel bis ein Drittel niedriger einsetzen als die üblichen Mengen.

Für Menschen betragen typische wirksame analgetische Mengen der vorliegend bevorzugten NSAID für die Verwendung in Einheitsdosierungszusammensetzungen gemäss der Erfindung in der Regel 125 — 500 mg Diflunisal, 50—400 mg Ibuprofen, 125—500 mg Naproxen oder 50—200 mg Fenoprofen; falls gewünscht, können jedoch grössere Mengen verwendet werden. Die Menge des Xanthinderivates, die in der analgetischen Zusammensetzung verwendet wird, wird gewöhnlich eine Menge sein, die ausreichend ist, die Einwirkungszeit und/oder die Analgesie zu erhöhen. Für Menschen wird eine Einheitsdosierung einer analgetischen Zusammensetzung typischerweise von 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65—150 mg) des Xanthinderivates enthalten; dieses Dosierungsniveau ist im allgemeinen ausreichend, um sowohl die Einsetzungszeit zu verkürzen und die Analgesie zu erhöhen, obwohl mit einigen mehr potenten Xanthinderivaten ein Bereich von 20 mg bis 100 mg ausreichend sein kann, die Einsetzzeit zu beschleunigen und die gewünschte therapeutische Reaktion zu erhöhen. Einige NSAID haben jedoch eine besonders lange Wirkung und sie müssen weniger häufig als üblich alle 4—6 Stunden verabreicht werden; z.B. werden Diflunisal und Naproxen typischerweise nur zweimal täglich verabreicht und Piroxicam nur einmal am Tag. Wenn solche langwirkenden Arzneimittel verwendet werden, ist es oft erwünscht, den Zusammensetzungen eine zusätzliche, die Analgesie verstärkende Menge eines Xanthinderivates in aufrechterhaltener Freigabeform einzuverleiben; so wird die Zusammensetzung typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) der Xanthinkomponente für sofortige Freigabe enthalten, um das Einsetzen zu beschleunigen und die Analgesie zu erhöhen sowie eine (oder möglicherweise mehrere) zusätzliche 60—200 (vorzugsweise 65—150) mg Dosen des analgesieverstärkenden Xanthins für eine stützende Abgabe, um die Erhöhung der Analgesie fortzusetzen. Die tägliche analgetische Dose bei Menschen wird mit dem ausgewählten NSAID variieren und sie kann selbstverständlich so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzelnen Einheitsdose enthalten ist, wie weiter oben beschrieben. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von milden bis mässigen Schmerzen wird vorzugsweise 1500 mg Diflunisal oder 2400 mg Ibuprofen oder 1000 mg Naproxen oder 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Xanthinderivat für die Verwendung bei der Behandlung von milden bis mässigen Schmerzen nicht überschreiten, obwohl grössere Mengen verwendet werden könnten, wenn von dem Patienten vertragen.

Für Menschen sind typische wirksame entzündungshemmende Mengen der hier bevorzugten NSAID für die Verwendung in Einheitsdosierungszusammensetzung gemäss der vorhegenden Erfindung 250 bis 500 mg Diflunisal, 65 bis 500 mg Ibuprofen, 250 bis 500 mg Naproxen oder 200 bis 600 mg Fenoprofen; falls gewünscht, kann man jedoch grössere Mengen verwenden. Die Menge des Xanthinderivates in der entzündungshemmenden Zusammensetzung wird eine solche sein, die genügt, die Einsetzungszeiten zu verkürzen und/oder die entzündungshemmende Reaktion zu erhöhen. Für Menschen wird eine Einheitsdosierung der entzün669 730

dungshemmenden Zusammensetzung typischerweise von 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) der Xanthinverbin-dung enthalten; dieses Dosierungsniveau ist im allgemeinen ausreichend, um sowohl die Einsetzungszeit zu verkürzen und die entzündungshemmende Reaktion zu erhöhen. Abermals können die langwirkenden NSAID, nämlich diejenigen, die weniger oft als drei- oder viermal am Tag bei der Behandlung der Entzündung eingesetzt werden (wie z.B. Diflunisal und Naproxen) mit grösseren Mengen an dem Xanthinderivat in der Dosierungseinheit formuliert werden, wobei eine Portion in der gestützten Abgabeform vorliegt. Solche Zusammensetzungen werden typischerweise 60—200 mg (vorzugsweise 65 — 150 mg) des Xanthinderivates für sofortige Freigabe enthalten, um das Einsetzen zu beschleunigen und die entzündungshemmende Reaktion zu erhöhen und ein oder mehrere zusätzliche 60—200 mg (vorzugsweise 65—150 mg) Dosen von Xanthinderivaten für eine gestützte Abgabe, um die Erhöhung der entzündungshemmenden Reaktion fortzusetzen. Die täglich entzündungshemmende Dosis bei Menschen wird mit den ausgewählten NSAID variieren; z.B. wird die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von Entzündungszuständen, wie z.B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und degenerative Gelenkkrankheit, im allgemeinen 250—1500 mg Diflunisal, 250—1000 mg Naproxen oder 1600—2400 mg Fenoprofen betragen, plus etwa 1000 mg der Xanthinderivat-Kompö-nente, obwohl grössere Mengen verwendet werden können, wenn vom Patienten vertragen.

Wenn bevorzugt ein ausgewähltes narkotisches Analgeticum mit einem Xanthinderivat in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, so werden die folgenden unerwarteten Resultate produziert:

(1) die analgetische Wirkung des ausgewählten narkotischen Analgeticums erscheint schneller;

(2) niedrigere Mengen des ausgewählten narkotischen Analgeticums werden für die gleiche analgetische Wirkung benötigt; und

(3) ganz allgemein bezogen auf alle Dosen, wird eine grössere analgetische Reaktion erzielt.

Für an Schmerzen leidende Patienten und insbesonders für an schweren Schmerzen leidende Patienten ist die Zeit von der Verabreichung der Médication bis zum Auftreten der wirksamen Linderung ganz klar von höchster Wichtigkeit. Die Entdeckung der vorliegenden Erfinder, dass bestimmte Xanthinderivate die Anfangszeit der Analgesie wesentlich verkürzen (nämlich die Einsetzung wird wesentlich beschleunigt), wenn sie mit ausgewählten narkotischen Analgetica kombiniert werden, ist daher äusserst wichtig, ausserdem ist es vollständig unerwartet.

Zusätzlich ist die Fähigkeit solcher Xanthinderivate, die Analgesie'zu erhöhen, nämlich die Menge des ausgewählten narkotischen Analgeticums, welches notwendig ist, eine gegebene analgetische Reaktion auszulösen, wesentlich herabzusetzen, ebenfalls ein unerwarteter und sehr wichtiger Aspekt dieser Erfindung. Diese unerwartete und wichtige Entdeckung erlaubt die bevorzugte Verwendung des ausgewählten narkotischen Analgeticums in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosierungen, die augenblicklich als analgetische Mittel für Menschen vorgeschlagen sind. Die Verwendung von niedrigeren Dosen sollte als Folge das Auftreten und/oder die Schwere von unerwünschten Nebenwirkungen herabsetzen, einschliesslich der Verminderung des Suchtpotentials. Zusätzlich kann man bei einem gegebenen Dosierungsniveau eine grössere analgetische Reaktion erzielen.

Mehr spezifisch ist anzunehmen, dass die Einsetzungszeit für Analgesie im Durchschnitt etwa ein Viertel bis etwa ein Drittel schneller erreicht werden kann, wenn ein ausgewähl-

11

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669730

tes narkotisches Analgeticum/Xanthin-Zusammensetzung gemäss der Erfindung verwendet wird, als wenn das narkotische Analgeticum alleine eingesetzt wird. Ebenfalls kann ungefähr ein Fünftel bis ein Drittel weniger des ausgewählten narkotischen Analgeticums in der Kombination verwendet werden, um die gleiche analgetische Wirkung als diejenige, die durch Verwendung des narkotischen Analgeticums alleine erreicht wird, zu erzielen; in anderen Worten setzt die Zugabe eines Xanthinderivates die Menge des ausgewählten narkotischen Analgeticums auf zwei Drittel bis vier Fünftel der üblichen Menge herab, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Diese Verhältnisse können jedoch variieren, abhängig von der individuellen Reaktion des Patienten, des ausgewählten Dosierungsniveau der aktiven Bestandteile usw.

Die als bevorzugt beschriebenen ausgewähltes narkotisches Analgeticum/Xanthin-Zusammensetzungen sind ebenfalls vorteilhaft, da die Verwendung eines Xanthinderivates den sedativen Wirkungen des ausgewählten narkotischen Analgeticums in solcher Weise entgegenwirkt, dass der Patient munterer ist, eine bessere motorische Geschicklichkeit aufweist und ein verbessertes Gefühl eines Wohlbefindens hat, im Vergleich zu der Verabreichung des narkotischen Analgeticums alleine.

Die genaue Menge des ausgewählten narkotischen Analgeticums für die Verwendung in den bevorzugten narkotisches Analgeticum/Xanthinderivat-Zusammensetzungen wird sich verändern, abhängig z.B. von dem ausgewählten spezifischen Arzneimittel, der Grösse und Art des Säugetieres und der Kondition, für welche das Arzneimittel verabreicht wurde sowie dem besonderen ausgewählten Xanthinderivat. Allgemein gesprochen kann das narkotische Analgeticum in behebiger bekannter Menge eingesetzt werden, die eine oral wirksame analgetische Menge darstellt, sowie mit Dosen von etwa ein Fünftel bis ein Drittel weniger als die üblichen Mengen.

Bei Menschen betragen typische wirksame analgetische Mengen der vorliegend bevorzugten Narkotica zur Verwendung in Einheitsdose-narkotisches Analgeticum/Xanthinde-rivat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die alle 4—6 Stunden, wie benötigt, verabreicht werden sollen, etwa 1 bis 5 mg Hydromorphon-Hydrochlorid, etwa 15 bis 60 mg Codein-Sulfat oder Phosphat, etwa 2,5 bis 5 mg Oxy-codon-Hydrochlorid oder eine Mischung aus Oxycodon-Hydrochlorid und Oxycodon-Terephthalat (wie z.B. 4,50 mg Oxycodon-Hydrochlorid + 0,38 mg Oxycodon-Terephthalat oder 2,25 mg Oxycodon-Hydrochlorid + 0,18 mg Oxycodon-Terephthalat), etwa 1 bis 3 mg Levor-phanol-Tartrat, etwa 50 mg Meperidin-Hydrochlorid, etwa 65 mg Propoxyphen-Hydrochlorid, etwa 100 mg Propoxy-phen-Napsylat, etwa 5 bis 10 mg Methadon-Hydrochlorid, etwa 25 bis 60 mg Propiram-Fumarat, etwa 8 bis 10 mg Bu-prenorphin-Hydrochlorid, etwa 25 bis 50 mg Pentazocin-Hydrochlorid, etwa 10 bis 30 mg Nalbuphin-Hydrochlorid, etwa 4 bis 8 mg Butorphanol-tartrat oder etwa 100 bis 500 mg Meptazinol-Hydrochlorid. Die Menge des Xanthinderivates in der analgetischen Zusammensetzung wird eine Menge sein, die genügt, die Einsetzungszeit und/oder die Analgesie zu verstärken. Für Menschen wird eine Einheitsdosierung der analgetischen Zusammensetzung typischerweise von 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Xanthinderivate enthalten. Dieses Dosierungsniveau von Xanthinen genügt üblicherweise, um sowohl die Einsetzungszeit zu kürzen und die Analgesie zu verstärken. Die tägliche analgetische Dosis bei Menschen wird mit dem ausgewählten narkotischen Analgeticum variieren und kann selbstverständlich so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzigen Einheitsdosis, wie weiter oben beschrieben, enthalten ist. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Be12

handlung von mittleren bis schweren Schmerzen wird vorzugsweise nicht 30 mg Hydromorphon-Hydrochlorid oder 360 mg Codein-Sulfat oder -Phosphat oder 60 mg Oxycodon-Hydrochlorid oder -Hydrochloridterephthalatmischung s oder 18 mg Levorphanol-Tartrat oder 600 mg Meperidin-Hydrochlorid oder 390 mg Propoxyphen-Hydrochlorid oder 600 mg Propoxyphen-Napsylat oder 60 mg Methadon-Hydrochlorid oder 300 mg Propiram-Fumarat oder 60 mg Buprenorphin-Hydrochlorid oder 300 mg Pentazocin-lo Hydrochlorid oder 180 mg Nalbuphin-Hydrochlorid oder 48 mg Butorphanol-Tartrat oder 3000 mg Nalbuphin-Hydrochlorid und 1000 mg Xanthinderivate überschreiten, obwohl grössere Mengen als von dem Patienten vertragen, eingesetzt werden könnten.

15 Falls ein ausgewähltes NSAID und ein ausgewähltes narkotisches Analgeticum, wie hier definiert, kombiniert werden, resultiert eine erhöhte Analgesie; bei einem gegebenen Dosisniveau ist die analgetische Wirkung der Kombination grösser als entweder für das ausgewählte NSAID oder das 20 ausgewählte narkotische Analgeticum alleine. Folglich ist es möglich, die Menge eines der Analgetica herabzusetzen und das gleiche Niveau der Analgesie als wie mit einer höheren Dosis dieses Analgeticums alleine zu erhalten. Ganz allgemein wird es als wünschenswerter betrachtet, die Dosis des 25 ausgewählten narkotischen Analgeticums herabzusetzen, da seine Nebenwirkungen als mehr unerwünscht betrachtet werden als diejenigen des ausgewählten NSAID. Die Herabsetzung der Dosis des ausgewählten narkotischen Analgeticums führt zu niedererem Vorkommen und zu einer geringe-30 ren Heftigkeit seiner vorhandenen Nebenwirkungen sowie zur geringeren Wahrscheinlichkeit eines Süchtigkeitspoten-tials. Ganz allgemein gesprochen kann man durch Zugabe eines ausgewählten NSAID erwarten, dass die Menge des benötigten ausgewählten narkotischen Analgeticums auf 35 zwei Drittel bis vier Fünftel der üblichen Menge herabgesetzt werden kann, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Diese Verhältnisse können jedoch variieren, abhängig von den besonderen ausgewählten Arzneimitteln, der individuellen Reaktion des Patienten und der ausgewählten Dosierungsni-40 veaux der aktiven Bestandteile. Zusätzlich ist es möglich, die übliche Menge des ausgewählten narkotischen Analgeticums aufrecht zu erhalten und Vorteile aus der erhöhten analgetischen Reaktion zu ziehen. Wenn ein ausgewähltes narkotisches Analgeticum und ein ausgewähltes NSAID weiter mit 45 einem Xanthinderivat in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, weist die Kombination alle der unerwarteten Resultate (beschleunigtes Einsetzen usw.) auf und besitzt alle weiter oben ausführlich diskutierten Vorteile für die ausgewähltes narkotisches Analgeti-50 cum/Xanthinderivat-Zusammensetzung. Ausserdem teilt die narkotisches Analgeticum/ausgewähltes NSAID/Xanthin-Zusammensetzung die Erhöhung der Analgesie, die durch die Kombination von zwei verschiedenen Arten von Analgetica möglich gemacht wurde. Da die Anwesenheit der Xan-55 thinderivate den sedativen Eigenschaften des Narkoticums entgegenwirkt, ist die sich ergebende Zusammensetzung von besonderem Interesse für ein orales Tages-Analgeticum, das gegen schwere Schmerzen wirksam ist, welches bei Patienten verwendet werden kann, die wach und aktiv bleiben müssen. 60 Es wird angenommen, dass die Xanthin-Komponente nicht nur die analgetische Wirkung des ausgewählten narkotischen Analgeticums erhöht, aber ebenfalls diejenige des ausgewählten NSAID in der Drei-Komponenten-Zusam-mensetzung; und dass diese das Einsetzen von Analgesie aus 65 beiden dieser Arzneimittel erhöht. Dieses ist wahrscheinlich, eine stärkere analgetische Reaktion hervorzurufen als die produzierte, nicht nur durch das ausgewählte narkotische Analgeticum alleine oder das ausgewählte NSAID alleine,

sondern auch durch das ausgewählte NSAID/Xanthin ausgewählte narkotische Analgeticum/Xanthin und die ausgewähltes narkotisches Analgeticum/ausgewählte NSAID-Kombinationen. Nichtsdestoweniger wird allgemein nicht empfohlen, dass die Mengen des ausgewählten narkotischen Analgeticums und des ausgewählten NSAID in der Zusammensetzung mit einem Xanthinderivat von denen, die in der ausgewähltes narkotisches Analgeticum/ausgewähltes NSAID-Kombination verwendet werden, weiter reduziert werden; es ist für die Drei-Komponenten-Zusammensetzung eher vorgesehen, dass die weiter verstärkte und schnellere Analgesie, für das die Anwesenheit des Xanthinderivates sorgt, ausgenützt wird. So wird für die Verwendung bei der Behandlung von Menschen die analgetisch wirksame Menge des ausgewählten narkotischen Analgeticums in einer Einheitsdosierung der Drei-Komponenten-Zusammensetzung typisch sein, wie weiter oben für die Zwei-Komponenten-narkotisches Analgeticum/Xanthin-Zusammensetzung gemäss der Erfindung beschrieben. Die Menge des ausgewählten NSAID in einer Einheitsdosierung der Drei-Komponenten-Zusammensetzung wird eine Menge sein, die ausreichend ist, die Analgesie zu erhöhen. Für Menschen wird eine Einheitsdosierung der Drei-Komponenten-Zusammenset-zung typischerweise eine Menge des ausgewählten NSAID enthalten, das alleine gut vertragen wird, wenn es zur Behandlung milder bis mässiger Schmerzen verwendet wird und die ausreicht, die Analgesie zu verstärken, wenn es mit dem ausgewählten narkotischen Analgeticum kombiniert wird; solche Mengen sind die gleichen als diejenigen, die weiter oben als wirksame analgetische Mengen in der Diskussion über die ausgewähltes NSAID/Xanthin-Zwei-Kompo-nenten-Zusammensetzungen beschrieben wurden. Die Menge der Xanthinderivate in der bevorzugten Drei-Komponen-ten-Zusammensetzung wird eine Menge sein, die ausreicht, die Analgesie weiter zu erhöhen oder ihr Einsetzen zu beschleunigen; bei Menschen wird diese Menge typischerweise von 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) betragen, eine Menge, die im allgemeinen ausreicht, sowohl das Einsetzen zu beschleunigen als auch die Analgesie zu verstärken. Die tägliche analgetische Dosis für Menschen für jedes Analgeticum in der Drei-Komponenten-Zusammensetzung wird im allgemeinen nicht ihre tägliche analgetische Dosen überschreiten, wie weit er oben im Zusammenhang mit der Zwei-Komponenten-Mischung offenbart wurde, während die tägliche Dosis des Xanthinderivates wieder allgemein 1000 mg nicht überschreiten wird. Falls vom Patienten toleriert, können selbstverständlich grössere Mengen verwendet werden.

Die augenblicklich bevorzugten Narkotica, die hier weiter oben für die Verwendung in den bevorzugten narkotisches Analgeticum/Xanthin-Zusammensetzungen beschrieben sind, werden desgleichen für die Verwendung in den Drei-Komponenten-Zusammensetzungen bevorzugt. Da diese bevorzugten Narkotica typischerweise alle 4—6 Stunden verabreicht werden, werden besonders bevorzugte NSAID für die Verwendung in den Drei-Komponenten-Zusammensetzungen innerhalb der bevorzugten NSAID, die weiter oben für die Verwendung in den NSAID/Xanthin-Zusammensetzungen beschrieben wurden, die aber auf die gleiche Weise für 4—6 Stunden-Perioden wirksam sind, ausgewählt werden (Ibuprofen, Fenoprofen und andere). Falls z.B. ein länger wirksames narkotisches Analgeticum verwendet wird oder falls das ausgewählte narkotische Analgeticum als Form mit verlangsamter Abgabe formuliert wird, dann könnte eines der länger wirksamen NSAID damit kombiniert werden, und, falls erwünscht, könnten die Xanthinderivate in der Form mit verlangsamter Abgabe eingeschlossen sein. Alternativ könnte man alle drei Komponenten für eine verlangsamte Abgabe formulieren, für welchen Fall viel

669730

grössere Mengen jedes Bestandteils einer einzelnen Einheit einverleibt würden.

Es sollte weiter im Zusammenhang mit den verschiedenen Dosierungsbereichen, die weiter oben in bezug auf das ausgewählte NSAID/narkotische Analgeticum/Xanthinderi-vat in Zwei- und Drei-Komponenten-Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden, bemerkt werden, dass, während solche Verhältnisse und quantitative Bereiche der individuellen Komponente typisch mit äusserst erhöhten analgetischen und entzündungshemmenden beobachteten therapeutischen Reaktionen übereinstimmend sind, verschiedene pharmakodynamische Betrachtungen eine Abweichung davon diktieren können, sowohl bei akuten als auch bei Aufrechterhaltungs-Dosierungsniveaux und bei den täglichen Behandlungsvorschriften. Mehr spezifisch, wie vom Fachmann geschätzt werden wird, insbeson-ders im Sinne der Eigenschaften der Adenosin-Rezeptor-blockade von Xanthinderivaten, von welchen man annimmt, dass sie mit dem Mechanismus der Einwirkung der analgeti-schen/entzündungshemmenden Aktivität der Zusammensetzung gemäss der Erfindung zu tun hat, können Reduktionen oder Erhöhungen der Mengen der Xanthinderivate und/oder von NSAID oder des narkotischen Analgeticums notwendig sein, um ungünstige Nebenwirkungen zu reduzieren oder, wo gewünscht, Nebenwirkungen zu erhöhen, wo therapeutisch angezeigt. Zum Beispiel ist von bestimmten Xanthinderivaten, wie z.B. Theophyllin, bekannt, dass sie kräftige, die Bronchien erweiternde, die Lungen erweiternde und die glatten Muskeln beruhigende Eigenschaften haben, die man im Zusammenhang mit der Verabreichung der analgetisch/ entzündungshemmenden Zusammensetzungen der Erfindung bei therapeutischen Dosierungsniveaux in bezug auf diese Einwirkungen beobachten kann (z.B. ungefähr 300 mg wasserfreies Theophyllin in eingeteilten Dosierungen einer Form mit verlangsamter Abgabe jede 12 Stunden). Im Fall von Oxytriphyllin, werden solche pharmakologischen Wirkungen mit 800 mg täglich in vier eingeteilten Dosierungen beobachtet. Verbindungen wie 8-Phenyl-l-methylxanthin (oder 1,3-Diethylxanthin, 8-Phenyltheophyllin usw.) können sich als bronchienerweiterndes Mittel, als Stimulans für das zentrale Nervensystem, als Herzstimulans, für die Diurese und für andere Wirkungen bei täglichen Dosierungsniveaux von sogar zwischen etwa 20 bis 100 mg beweisen. Aus diesem Grund, in Übereinstimmung mit der Erhöhung der NSAID/narkotischen analgetischen Ziele der vorliegenden Erfindung durch gleichzeitige Verabreichung von Xanthinderivaten wird sichtbar, dass die Menge des verwendeten Xanthinderivates eine Menge ist, die genügt, die Einsetzungszeit zu kürzen und/oder die analgetische/entzündungs-hemmende Reaktion zu erhöhen. Die minimalen Mengen, um die Ziele der Erfindung zu verwirklichen, können verwendet werden, oder bis zu den therapeutischen Serumni-veaux, verbunden mit die Bronchien erweiternden, das zentrale Nervensystem stimulierenden, diuretischen usw. Wirkungen des Mittels erhöht werden, wobei zusätzliche therapeutische Vorteile durch Verwendung der Zusammensetzungen der Erfindung, wo therapeutisch bei bestimmten Patienten angezeigt, erhalten werden können.

Während die Zusammensetzungen der Erfindung vorzugsweise für die orale Verwendung bestimmt sind, können sie auch nach anderen Methoden, die für die Verabreichung von Analgetica bekannt sind, formuliert oder verabreicht werden, wie z.B. als Suppositorien. Auch sind die weiter oben gezeigten bevorzugten menschlichen Dosierungsniveaux für die Verwendung bei Erwachsenen bestimmt; pe-diatrische Zusammensetzungen würden proportionell weniger der aktiven Bestandteile enthalten.

13

5

10

is

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 730

14

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf bequeme Weise an Säugetiere durch behebige Verabreichungsfähige verabreicht werden, die für die ausgewählte NSAID und/oder ausgewählte narkotische analgetische Komponente geeignet sind, wie z.B. oral oder rektal. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung mit einem behebigen geeigneten nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägermaterial formuliert. Solche Trägermaterialien sind dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen gut bekannt. Für die Fachleute bezieht man sich auf den Text mit dem Titel «Remington's Pharmaceuti-cal Sciences» (14. Auflage), 1970. In einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, wie z.B. eine Tablette oder eine Kapsel, werden das ausgewählte NSAID in einer wirksamen analgetischen oder entzündungshemmenden Menge und die Xanthinderivat-Komponenten in einer Menge, die genügt, die analgetische oder entzündungshemmende Reaktion zu erhöhen oder ihr Einsetzen zu beschleunigen, oder das ausgewählte narkotische Analgeticum in einer wirksamen analgetischen Menge und das Xanthinderivat in einer Menge, die genügt, die analgetische Reaktion zu erhöhen oder ihr Einsetzen zu beschleunigen, oder das ausgewählte narkotische Analgeticum in einer wirksamen analgetischen Menge zusammen mit einem ausgewählten NSAID in einer Menge die genügt, die analgetische Reaktion zu erhöhen und das Xanthinderivat in einer Menge, die genügt, um die analgetische Reaktion weiter zu erhöhen oder ihr Einsetzen zu beschleunigen, mit einem beliebigen oralen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger kombiniert, wie z.B. Lactose, Stärke (pharmazeutische Reinheit), die Dikalziumphosphat, Kalziumsulfat, Kaolin, Mannit und pulverisierter Zucker. Zusätzlich, falls notwendig, kann man ebenfalls geeignete Bindestoffe, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe einschliessen. Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker wie z.B. Sucrose, Melasse und Lactose, natürliche und synthetische Gummis, wie z.B. Akazie, Natriumalginat, ein Extrakt aus Irish-Moos, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Poly-vinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Ethylcellulose und Wachse. Typische Schmiermittel zur Verwendung in diesen Dosierungsformen können, ohne Einschränkung, Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglycol umfassen. Geeignete Desintegrations-mittel können, ohne Einschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Zitronenpulpe, Carboxymethylcellulose sowie Natriumlaurylsulfat umfassen. Falls gewünscht, kann man einen üblichen pharmazeutisch annehmbaren Farbstoff der Dosierungseinheitsform einverleiben, nämlich einen beliebigen der Standard FD & C-Farbstoffe. Süssstoffe und den Geschmack verbessernde Mittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls eingeschlossen sein, insbesonders, wenn eine flüssige Dosierungsform gebildet wird, wie z. B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Ebenfalls, wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des oben genannten Typs, einen flüssigen Träger enthalten, wie z.B. ein Fettöl. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder für eine andersartige Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit anwesend sein. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Shellac, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zusammensetzungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1% der aktiven Komponenten enthalten; im allgemeinen werden die Bestandteile zwischen etwa 2% bis etwa 60% des Gewichtes der Einheit ausmachen.

Erläuternde typische Einheitdosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die die in der nachfolgenden Tabelle angezeigten Mengen enthalten. Es soll beachtet werden, dass der Stern (*) anzeigt, dass die danebenstehende Menge in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt, so bedeutet z.B. «130 mg + 130 mg*», dass die ersten 130 mg für die sofortige Abgabe formuliert sind, während die zweiten 130 mg in Form für eine verzögerte Abgabe vorliegen.

Tabelle

Ausgewähltes narko- ausgewähltes NSAID tisches Analgeticum

Diflunisal,

125 mg

130 mg + 130 mg*

250 mg

130 mg + 130 mg*

500 mg

130 mg + 130 mg*

Zomepirac-Natrium,

25 mg

65 oder 130 mg

50 mg

65 oder 130 mg

100 mg

65 oder 130 mg

Ibuprofen,

50 mg

65 oder 130 mg

100 mg

65 oder 130 mg

200 mg

65 oder 130 mg

300 mg

65 oder 130 mg

400 mg

65 oder 130 mg

500 mg

65 oder 130 mg

600 mg

65 oder 130 mg

Naproxen,

125 mg

130 mg + 130 mg*

250 mg

130 mg + 130 mg*

250 mg

65 mg + 65 mg*

500 mg

130 mg + 130 mg*

Flurbiprofen,

25 mg

130 mg

50 mg

130 mg

Fenoprofen,

50 mg

65 oder 130 mg

100 mg

130 mg

200 mg

65 oder 130 mg

300 mg

130 mg

600 mg

130 mg

Piroxicam,

10 mg

130 mg +130 mg*

20 mg

130 mg + 130 mg*

20 mg

130 mg

20 mg

130 mg + 260 mg*

Tolmetin-Natrium,

200 mg

130 mg

400 mg

130 mg

Ibuprofen-Aluminium,

400 mg

130 mg

Mefenaminsäure,

125 mg

65 oder 130 mg

250 mg

65 oder 130 mg

Indomethacin,

25 mg

130 mg

50 mg

130 mg

Ketoprofen,

25 mg

65 oder 130 mg

50 mg

65 oder 130 mg s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

669 730

Tabelle (Fortsetzung)

Ausgewähltes narko- ausgewähltes NSAID tisches Analgeticum

Fenbufen,

200 mg 65 oder 130 mg

400 mg 65 oder 130 mg

800 mg 65 oder 130 mg

Sulindac,

150mg 130mg + 130mg*

200 mg 130 mg + 130 mg*

Meclofenamat-N atrium,

50 mg 65 oder 130 mg

Nalbuphin-Hydrochlorid, 15 mg

Ibuprofen, 200 oder 400 mg

130 mg

Propiram-Fumarat, 35 mg 50 mg 35mg 50 mg

Ibuprofen, 200 oder 400 mg 200 oder 400 mg 200 oder 400 mg 200 oder 400 mg

130 mg 130 mg 65 mg 65 mg

Pentazocin-Hydrochlorid, 25 mg

Ibuprofen, 200 oder 400 mg

130 mg

Butorphanol-Tartrat,

8 mg

Ibuprofen, 400 mg

130 mg

Propiram-Fumarat, 50 mg 35 mg

Zomepirac-Natrium, 50 oder 100 mg 50 oder 100 mg

130 mg 130 mg

Propoxyphen-Hydrochlorid, 65 mg

Fenoprofen, 200 mg

130 mg

Propoxyphen-Napsylat, 100 mg

Fenoprofen, 200 mg

130 mg

Propiram-Fumarat, 35 oder 50 mg 35 oder 50 mg 35 oder 50 mg

400 mg 800 mg 400 mg

130 mg 130 mg 65 mg

Propiram-Fumarat, 35 mg

Mefenaminsäure, 250 mg

130 mg

Codein-Sulfat oder -Phosphat,

30 mg 30 mg

Mefenaminsäure, 250 mg 125 mg

130 mg 130 mg

Propiram-Fumarat, 35 mg

Ketoprofen, 25 oder 50 mg

130 mg

Meptazinol-Hydrochlorid, 200 mg 200 mg

Ketoprofen, 25 oder 50 mg 25 oder 50 mg

130 mg 65 mg

Falls gewünscht, können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für eine parenterale Verwendung nach bekannten Methoden formuliert werden.

Es ist ebenfalls möglich, die oralen Zusammensetzungen der Erfindung auf solche Weise zu formulieren, dass die Möglichkeit, dass das narkotische Analgeticum aus ihnen extrahiert werden könnte und dann parenteral missbraucht, wesentlich herabgesetzt werden kann. Das kann erzielt werden, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen Arzneimittelträgern kombiniert, wie z.B. Methylcellulose, um eine Dosierungsform zu bilden, die in Wasser unlöslich ist. Derartige wasserunlösliche orale Dosierungsformen sind mindestens für einige der Narkotica selbst schon bekannt, wie z.B. für Propiram-Fumarat und Methadon-Hydrochlorid.

Die analgetischen und entzündungshemmenden Wirkungen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in Tieren in den nachfolgend beschriebenen Tests quantitativ bewertet werden:

Antiphenylchinon-Verzerrungs-Test Dieser Test ist ein Standardverfahren zum Auffinden und zum Vergleich von analgetischer Aktivität und steht allgemein in gutem Verhältnis zur menschlichen Wirkung.

Mäusen gibt man zuerst die berechnete Medikation ein. Die verwendeten Medikationen sind zwei Dosisniveaux einer ausgewählten NSAID mit oder ohne Xanthinkomponente, oder ein ausgewähltes narkotisches Analgeticum + ein ausgewähltes NSAID mit oder ohne einem Xanthinderivat. Die Mäuse werden dann mit Phenyl-p-benzochinon, das intraperitoneal gegeben wird, erregt und man beobachtete das charakteristische Streck-Verzerrung-Syndrom. Das Fehlen von Verzerrung bedeutet eine positive Antwort. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf Basis der Unterdrückung der Verzerrung in bezug auf Kontrolltiere, am gleichen Tag durchgeführt, berechnet werden. Zeiterfolgsdaten werden ebenfalls erhalten. Der Test ist eine Modifikation der Methode von Sigmund et al und Blumbert et al (Sigmund, E., Cadmus, R., und Lu, G., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729 — 731,1957; Blumberg, H. et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763-766, 1965).

Der entzündete Rattenpfoten-Test Durch Druck induzierte Reize Die Methode von Randall-Selitto, modifiziert gemäss Winter et al, wird verwendet, um die Fluchtreaktionsschwelle festzustellen, die durch die Anwendung von steigendem Druck auf die durch Hefe entzündete linke Pfote entsteht. Man behandelt mit Medikamenten. Die untersuchten Medikationen sind zwei Dosisniveaux eines ausgewählten NSAID mit und ohne einem Xanthinderivat. Man wendet auf die Pfote eine konstant steigende Kraft an und die «Fluchtreaktion» wird beobachtet und registriert (Randall, L.Q., und Selitto, J. J.: Arch. Int. Pharmacodyn., II, 409—419, 1957; Winter, C. A., und Lars, F.: J. Pharmacol. Exp. Therap., 148, 373-379,1965).

Adjuvans-Arthritis-Test Adjuvans-Arthritis bei der Ratte ist ein breit verwendetes Modell für menschliche rheumatoide Arthritis. Sie ist basisch eine immunologische Reaktion, eine zellulare immune Reaktion auf ein injiziertes bakterielles Adjuvans umfassend. Die Reaktion ist systemisch, aber sie entwickelt sich in den Gliedern hauptsächlich als Polyarthritis. Der Grad der Arthritis in den hinteren Beinen wird geschätzt, entweder visuell oder durch Messung des Fussvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans.

Eine einzige subcutane Injektion von 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten von Ratten injiziert. Das Anschwellen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 730

16

des injizierten hinteren Fusses, gemessen am 16. Tag, stellt die sekundäre Reaktion dar. Medikamente werden p.o. täglich verabreicht, beginnend am 1. Tag vor der Injektion des Adjuvans. Die verwendeten Medikationen sind zwei Dosisniveaux von ausgewähltem NSAID mit und ohne Xanthinderivaten. Die Resultate werden als Prozent-Unterdrückung der Kontrolle ausgedrückt. [Walz, D.T., Di Martino, M. J., und Misher, A.: Ann. Rhaum. Dis., 30, 303—306 (1971)].

Um die Wirksamkeit der Zusammensetzungen dieser Erfindung beim Menschen festzustellen, kann man Patienten mit mässigen bis schweren Schmerzen, die ein orales Analgeticum benötigen, NSAID mit und ohne der genannten Xan-thinkomponente oder ein ausgewähltes Analgeticum plus ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Xanthinderivat verabreichen, während man Patienten, die an Entzündung oder einer degenerativen Muskelkrankheit leiden, wie z.B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder eine akute Muskel-Skelett-Krankheit, und ein orales entzündungshemmendes Mittel benötigen, ein ausgewähltes NSAID mit und ohne einem Xanthin verabreichen kann. Um den analgetischen Wirkungsgrad zu bestimmen, interviewt ein Pflegeperson-Beobachter die Patienten in bezug auf das Niveau ihrer Schmerzen und Steifheit sowie Anschwellung bei nachfolgenden Zeitperioden. Die Patienten werden gefragt, subjektiv die Zeit zu schätzen, bei welcher die Medikation anfängt, Linderung zu schaffen. Geeignete statistische Methoden können verwendet werden, um zu zeigen, dass durchschnittlich die Zusammensetzungen mit einem zugefügten Xanthinderivat ein kürzeres Einsetzen haben und wirkungsvoller sind. (Laska, E., Gormely, M., Sunshine, A., Belleville, H.W., Kantor, T., Forrest, W.H., Siegel, C., und Meisner, M.: «A Bioassay Computer Program for Analgesie Clinical Trials», Clin. Pharmacol. Ther. 8: 658,1967; Cox, D.R., «Regression Models and Life Tables», Journal Royal Statistical Society, Sériés B, Band 34:187—202,1972). Die Einschätzung der Wirksamkeit bei Entzündungs- und degenerativen Gelenkkrankheiten wird durchgeführt, indem der Patient die Stärke der Schmerzen, die Dauer der Morgen-Steif-heit, das Allgemeingefühl und die Leichtigkeit der Bewegung selbst einschätzt; sowie der Auswertung objektiver Messungen des Arztes, wie z.B. Empfindlichkeit, Anschwellen, Anzahl der schmerzhaften Gelenke plus verschiedene Tests der Funktion, wie z.B. Griffstärke, Geschwindigkeit des Gehens, Ausdehnung des Brustkastens und der Finger zum Fussboden.

Aus der vorhergehenden Beschreibung kann der Fachmann leicht feststellen, dass die wesentlichen Eigenschaften der vorliegenden Erfindung, ohne von ihrem Geist oder Bereich abzuweichen, wesentlichen Änderungen und/oder Modifikationen der Erfindung unterliegen können, um sie an verschiedene Verwendungen und Bedingungen zu adaptieren. Als solche sind diese Änderungen und/oder Modifikationen recht und billig und sie sollen unter den gesamten Bereich der Equivalenz der nachfolgenden Ansprüche fallen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S

Claims (9)

1. 669730

   PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutische Zusammensetzung, um ein Einsetzen einer beschleunigten und erhöhten analgetischen und entzündungshemmenden Reaktion in Säugetierorganismen hervorzurufen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine analgetisch und entzündungshemmend wirksame Menge eines aktiven Arzneimittels und ein das aktive Arzneimittel potenzierenden Adjuvans dafür enthält; dass das genannte aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Feno-profen, Indoprofen, Diflunisal oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon umfasst und das genannte Adjuvans eine das analgetische und entzündungshemmende Einsetzen des aktiven Arzneimittels beschleunigende und verstärkende Menge eines Xanthinderivates der Formel

   (Rj u

   5n 's

   (II)
2. 8. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das narkotische Analgeticum Buprenophin, Hydromorphon, Oxycodon, Nalbuphin, Butorphanol oder Meptazinol oder ein oral analgetisch aktives pharmazeutisch s annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
3. 9. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das narkotische Analgeticum Propoxyphen-hydrochlorid, Propoxyphen-napsylat, Meperidin-hydrochlo-rid, Codein-sulfat oder Codein-phosphat ist.

   io 10. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das narkotische Analgeticum Pentazocin-hydrochlorid, Nalbuphin-hydrochlorid, Butorphanol-tartrat oder Meptazinol-hydrochlorid ist.

   15

   20

   25

   oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon umfasst, worin

   Ri — R3 einschliesslich unabhängig Wasserstoff, Q — Cß-Alkyl, Ci—Cß-Alkoxy, Ci—C6-Halogenalkyl, C3—Cö-Cycloalkyl, Hydroxy(Cj —Q)-alkyl, Halogen, Hy-droxy(Ci—C4)-alkylamino(Ci — Gt)-alkyl, Ci—C^Dialkyl)-amino-(Ci — GO-alkyl, Ci — C4-Alkylcarbonyl(Ci — C4)-alkyl, Ci—Cê-Alkylamino, Q—Q(Dialkyl)amino, Indolyl, Phenyl oder Allyl bedeuten,

   R4 Wasserstoff, Ci — Cö-Alkyl, Halogen(Ci — C6)-alkyl, C,—Cö-Alkylamino, Q—Cö-Alkylthio, Nitro, Carboxy, Ci -C6(Dialkyl)amino, C3—Cß-Cycloalkyl, Phenyl, Naph-thyl, Aryl(Ci—G^-alkyl oder eine Gruppe der Formel

   30

   35

   ist, worin

   R5 Halogen, Q—C6-Alkyl, Ci — C6-Alkoxy, Q—Cß-Alkylthio, Nitro oder Q — C6-Alkylamino ist und n 1,2 oder 3 bedeutet, mit der Massgabe, dass R], R2 und R3 nicht alle Methyl sein können, wenn R4 Wasserstoff ist.
4. 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50—400 mg Ibuprofen enthält.
5. 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie von 125 bis 500 mg Naproxen und von 65 bis 150 mg des genannten Xanthinderivates in verzögerter Abgabeform enthält.
6. 4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie von 50 bis 200 mg Fenoprofen enthält.
7. 5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese zusätzlich eine analgetisch wirksame Menge eines oral analgetisch aktiven narkotischen Arzneimittels enthält.
8. 6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie das nicht-steroidale entzündungshemmende aktive Arzneimittel Ibuprofen, Fenoprofen oder Diflunisal umfasst.
9. 7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das narkotische Analgeticum Propiram-Fumarat ist.

   45

   50

   55

   60

   65