CH670091A5

CH670091A5 -

Info

Publication number: CH670091A5
Application number: CH4339/85A
Authority: CH
Inventors: Takako Hori; Isao Myokan; Shinji Miyabara
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-10-09
Filing date: 1985-10-08
Publication date: 1989-05-12
Also published as: US4740503A; GB2166740A; SE8504657D0; DK457985A; NL8502739A; FR2571374A1; BE903389A; SE466151B; DK457985D0; DE3535766A1; GB8524309D0; GB2166740B; DK166830B1; SE8504657L; US4684631A; FR2571374B1

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate, ihre Hydrate und ihre Salze, welchen eine Antitumorwirkung bei Mensch und Tier zukommt, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf solche Wirksubstanzen enthaltende Antitumormittel.

Bisher ist bekannt, dass 5-Fluor-2'-desoxy-ß-uridin (bekannt als FudR) in vitro eine stärkere cytocide Wirkung als 5-Fluoruracil (allgemein bekannt als (5-Fu)) aufweist [C. Heidelberger et al., Cancer Res., 28, 2529-2538 (1968)].

Auch wurde festgestellt, dass FudR in Zellen in 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-monophosphat (bekannt als FduMP) umgewandelt wird und dadurch die Thymidylat-Synthetase und dementsprechend die DNA-Synthese hemmt, wodurch eine karzinostatische Aktivität ausgeübt wird [C. Heidelberger et al., Mol. Pharmcol., 1, 14-30 (1965)].

Klinisch hat sich aber gezeigt, dass FudR bezüglich der Wirkung dem 5-Fu lediglich äquivalent ist, indessen aber ebenfalls eine hohe Toxizität aufweist, so dass diese Verbindung zur Zeit als intraarterielles Infusionsmittel in den USA zur Anwendung gelangt [Physicians' Desk Reference, 32. Ausgabe, 1387 (1978)].

Ferner hat man festgestellt, dass FudR sich in vivo rasch ausscheidet, eine geringe Persistenz aufweist, durch Nucleo-sidphosphorylase leicht gespalten wird und über 5-Fu zu a-Fluor-ß-alanin metabolisiert wird [C. Heidelberger, Cancer Res., 30, 1549-1569 (1970)]. Demzufolge haben sich die Eigenschaften dieser Verbindung als zeitabhängiger Antimeta-bolit mit einer Thymidylat-Synthetase-Hemmwirkung als nicht ausreichend erwiesen.

Andererseits ist FduMP die aktive Form vom FudR. FduMP wird indessen als solches durch die Zellen nicht aufgenommen. Nachdem sich FduMP in FudR ausserhalb der Zellen umgewandelt hat, dringt diese Verbindung in die Zellen ein und wird erneut in die aktive Form FduMP übergeführt, worauf eine Antitumorwirkung erzeugt wird [R. N. Hunston et al., J. Med. Chem., 27, 440^444 (1984)]. Somit besitzt FduMP die gleichen Nachteile wie FudR.

Es wurden nun angesichts dieser Umstände ausführliche Versuche vorgenommen, um ein FudR-Derivat zu finden, welches sich in vivo nicht abbaut, eine starke Antitumorwirkung behält und überdies wenig toxisch ist. Aufgrund dieser

30

worin R3 eine Oxidogruppe oder eine Hydroxylgruppe, A eine niedere Alkylengruppe und R4 eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammoniumgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Ammoniogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe bedeuten, sowie die Hydrate und Salze dieser Derivate bei Mensch und Tier eine Antitumorwirkung ausüben, sofern solche Gruppen in eine der Hydroxylgruppen in den 3'- und 5'-Stelllungen von FudR eingeführt werden.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung von neuen 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivaten und ihrer Hydrate und Salze.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der oben erwähnten neuen 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate und ihrer Hydrate und Salze.

Schliesslich bezweckt die vorliegende Erfindung die Schaffung von Antitumormitteln, welche diese neuen 5-Flu-or-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat oder ein Salz derselben enthalten.

Die Erfindung bezieht sich daher auf 5-Fluor-2'-desoxy-uridinderivate der folgenden allgemeinen Formel:

35

U

/v hn y-

40

R^O-

(I)

45

OR

50

55

60

65

worin R1 und R2 verschiedene Bedeutungen haben und eines dieser Symbole den Acylrest einer 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthaltenden, aliphatischen Carbonsäure und das andere Symbol eine Gruppe der folgenden Formel:

O

II

-P-O-A-R4 - I R3

worin R3 eine Oxidogruppe oder eine Hydroxylgruppe, A eine niedere Alkylengruppe und R4 eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammoniogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Ammoniogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe bedeuten, darstellen, und auf Hydrate und Salze dieser Verbindungen.

Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2'-desoxyuridinderi-vaten der obigen allgemeinen Formel I oder von Hydraten oder Salzen davon, sowie auf die Schaffung von Antitumormitteln, welche ein solches 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate

670 091

der allgemeinen Formel I oder ein Hydrat oder ein Salz davon als Wirksubstanz enthalten.

In den Resten R1 und R2 umfasst der 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthaltende Acylrest und aliphatischen Carbonsäure Acylreste sowohl von gesättigten als auch von ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren. Als 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte Acylreste kommen beispielsweise der Formylrest und 2 bis 30 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoylgruppen, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Eicosanoyl, Docosanoyl und dergleichen in Frage, während als 3 bis 30 Kohlenstoffatome enthaltende ungesättigten Acylreste beispielsweise 3 bis 30 Kohlenstoffatome enthaltende Alkenoylgruppen, wie z. B. 9-Hexadecenoyl, Oleoyl, cis-9, cis-12-Octadecadienoyl, 9, 12, 15-Octadecatrienoyl usw. in Frage kommen.

Das Symbol A umfasst als niedere Alkylengruppen beispielsweise geradkettige oder verzweigte Ketten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylengruppen, wie z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen usw.

Das Symbol R4, das eine Trialkylammoniogruppe darstellt, kann beispielsweise Trialkylammoniogruppen, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, wie z. B. Tri-methylammonio, Triethylammonio, Dimethylethylammo-nio, Diethylmethylammonio, Tripropylammonio, Tributyl-ammonio usw.

Das Symbol R4, das cyclische Ammoniogruppen umfasst, kann beispielsweise Pyridinio, Pyridazinio, Pyrimidi-nio, Pyrazinio, 2H-Imidazolio, 3H-Imidazolio, 2H-Pyrazo-lio, 1-Methylpiperidinio, 4-Methylmorpholinio, 2H-1,2,4-Triazol-l-io und dergleichen bedeuten.

Die cyclischen Aminogruppen umfassen beispielsweise 1-Pyrrolyl, 1-Pyrrolinyl, Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 2-Imidazo-lin-l-yl usw.

Ferner können die Trialkylammonio-, cyclischen Ammonio- und cyclischen Aminogruppen der oben erwähnten Art durch eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisende Alkoxygruppe, wie z. B. Methoxy, Ethoxy oder dergleichen, eine Acyloxygruppe, wie z. B. Acetyloxy, Pro-pionyloxy oder dergleichen, eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, 5 Butyl oder dergleichen, oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Dimethylamino oder dergleichen, als Substituenten aufweisen.

Als Salze der oben erwähnten Verbindung der allgemeinen Formel I kommen beliebige pharmazeutisch zulässige io Salze in Frage, wie z. B. Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, ferner Salze mit organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Me-thansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure 15 und dergleichen, dann Salze mit Alkalimetallen, wie z. B. Natrium, Kalium und dergleichen, sowie Salze mit Erdalkalimetallen, wie z. B. Magnesium, Calcium, Barium und dergleichen, usw.

Der Rest R3 bedeutet eine Oxidogruppe oder eine Hydro-20 xylgruppe, wobei in jenen Fällen, in denen R3 eine Oxidogruppe und R4 eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe bedeuten, eine solche Oxidogruppe gewöhnlich ein inneres Salz mit der substituierten oder unsubstituierten Trialkylammonio- oder 25 cyclischen Ammoniogruppe im oben erwähnten Rest R4 bildet.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf optische Isomere und geometrische Isomere der durch die allgemeine Formel I wiedergegebenen Verbindungen und deren Salze 30 und umfasst ferner Hydrate und Kristallformen solcher Verbindungen.

Die Herstellungsweise der obigen, der allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen und deren Salze wird nachstehend beschrieben.

35 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, die die vorliegende Erfindung anvisiert, lassen sich beispielsweise nach dem folgenden Verfahren herstellen.

Herstellungsstufe 1

r50

hn 0^

N

oh

O

x-a-o-p-oh [iv] r-f .6

oder reaktionsfähiges

Derivat davon R^O- >

hn

r~ F

O" ^-N O

x-a-o-p-0

[ii]

R3

[v]

oder dessen Salz hn

0**^N

ho*

OR

[iii]

x-a-o-p-oh [iv] r6

oder reaktionsfähiges Derivat davon

0

1

x-a-o-p-o or [vi]

oder dessen Salz

Herstellungsstufe 2

ein substituiertes oder unsubsti-tuiertes tertiäres Alkylamin oder cyclisches Amin oder ein Salz davon

O

[I]

oder dessen Salz ein substituiertes oder unsubsti-tuiertes tertiäres Alkylamin oder cyclisches Amin oder ein Salz davon

670 091

6

worin die Symbole R1, R2 und A die oben erwähnten Bedeutungen haben, R5 einen 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthaltenden Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, R6 ein Halogenatom oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe und X eine entfernbare Gruppe bedeuten.

Das Symbol R6, welches ein Halogenatom ist, umfasst Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen. Die geschützte Hydroxylgruppe umfasst 2,2,2-Trichlorethyloxy-, 2-(2-Pyri-dyl)-ethyloxy-, Diphenylmethylocxy-, p-Nitrobenzyloxy-, Phenoxygruppen und dergleichen.

Das Symbol R5, welches einen 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthaltenden Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure bedeutet, umfasst die 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthaltenden Acylreste aliphatischer Carbonsäuren, welche weiter oben um Zusammenhang mit den Symbolen R1 und R2 beschrieben worden sind.

Substituierte und nicht substituierte tertiäre Alkylamine und cyclische Amine, wie sie für die Herstellungsstufe 2 in Frage kommen, umfassen tertiäre Alkylamine und cyclische Amine, welche in substituierte oder unsubstituierte Trialkylammonio-, cyclische Ammonio- und cyclische Aminogruppen, wie sie oben für das Symbol R4 genannt worden sind, übergeführt werden können.

Die entfernbare Gruppe, welche durch das Symbol X wiedergegeben wird, umfasst beispielsweise Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw., sowie Arensulfonyl-oxygruppen, wie z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyl-oxy und dergleichen usw.

Die Salze der der obigen allgemeinen Formel V oder VI entsprechenden Verbindungen umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie z. B. Natrium, Kalium und dergleichen, Salze mit Erdalkalimetallen, wie z. B. Magnesium, Calcium, Barium und dergleichen, usw. Die Salze von substituierten oder unsubstituierten tertiären Alkylaminen oder substituierten oder unsubstituierten cyclischen Aminen umfassen ebenfalls Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, ferner Salze mit organischen Säuren, wie z. B. Methan-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, usw.

Als reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel IV kommen beispielsweise jene vom Phosphorylhalogenidtypus, vom Phosphorylimidazoltypus, vom Phosphoryltriazoltypus und dergleichen in Frage.

Die den allgemeinen Formel II und III entsprechenden Verbindungen können in an sich bekannter Weise oder in ähnlicher Weise beispielsweise nach der Methode gemäss C. Heidelberger et al., Biochemical Pharmacology, 14, 1605-1619 (1965) oder dergleichen erhalten werden.

Nachstehend findet sich ein ausführliches Herstellungsverfahren.

Herstellungsverfahren 1

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder eines reaktionsfähigen Derivates davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder III erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, das sich bei der Umsetzung inert erweist. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung kann man beispielsweise Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und dergleichen, Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, Nitrile, wie z. B. Acetonitril, Propionitril und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wiez. B. 1,1-Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Ester, wie z. B. Ethylacetat, Butyl-acetat und dergleichen, Amide, wie z. B. N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, usw.

einsetzen, wobei man diese Lösungsmittel allein oder in Mischung von zwei oder drei davon verwenden kann.

Die obige Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wobei man als Basen beispielsweise anorganische Basen, wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcar-bonat, Silberoxid oder dergleichen, oder organische Basen, wie z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, Pyridin, 2,6-Lutidin, Chinaldin und dergleichen, verwenden kann. Die zu verwendende Menge an Base entspricht mindestens der äquimolaren Menge und liegt vorzugsweise bei 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. III.

Verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in Form einer freien Base, so kann man ein geeignetes Kondensationsmittel verwenden, wobei als Kondensationsmittel beispielsweise N,N'-disubstituierte Carbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholi-noethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclo-hexyl)-carbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid und dergleichen, Triphenylphosphin-2,2-dipyri-dyldisulfid, Arensulfonylchloride, wie z. B. Benzolsul-fonylchlorid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonychlorid und dergleichen, usw. in Frage kommen. Die Menge an zu verwendendem Kondensationsmittel liegt bei mindestens der äquimolaren Menge in Bezug auf die der allgemeinen Formel II oder III entsprechenden freien Säure.

Die obige Umsetzung kann üblicherweise bei einer Temperatur zwischen -50 °C und +100 °C, vorzugsweise bei 0 bis 30 °C, während ungefähr 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. das reaktionsfähige Derivat davon wird in einer mindestens äquimolaren Menge und vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. III verwendet.

Herstellungsverfahren 2

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V bzw. VI oder eines Salzes davon mit einem substituierten oder unsubstituierten tertiären Alkylamin oder einem substituierten oder unsubstituierten cyclischen Amin oder einem Salz davon erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Z. B. in einem Keton, wie beispielsweise Aceton, Methylethylketon und dergleichen, in einem Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. 1,1-Dichlor-ethan, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Ein solches Lösungsmittel kann allein oder in Mischung mit zwei oder dreien davon zur Anwendung gelangen. Sofern das substituierte oder unsubstituierte tertiäre Alkylamin oder das substituierte oder unsubstituierte cyclische Amin in flüssiger Form vorliegt, kann man die Verbindung im Überschuss anwenden, wobei dann in einem solchen Falle die Verbindung als solche auch als Lösungsmittel wirkt.

Die Reaktionstemperatur und die Reakionsdauer sind nicht von Bedeutung. Indessen wird man vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 80 °C während einer Zeitdauer von 5 Minuten bis 140 Stunden arbeiten.

Das substituierte oder unsubstituierte tertiäre Alkylamin oder das substituierte oder unsubstituierte cyclische Amin oder ein Salz davon wird in einer Menge von mindestens der äquimolaren Menge in Bezug auf die Verbidung der allgemeinen Formel V bzw. VI oder einem Salz davon verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in gewissen Fällen in Form eines Salzes mit abgespaltenem

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

670 091

Rest X erhalten. Ein solches Salz kann nötigenfalls nach erfolgter Umsetzung mit einem Ionenaustauschharz oder einem Silberion behandelt werden, um es in ein entsprechendes inneres Salz überzuführen. Man kann ein solches Salz in an sich bekannter Weise in ein anderes Salz überführen.

Nach beendeter Umsetzung in den Reaktionsstufen 1 und 2 kann man das erhaltende Reaktionsgemisch einer Säulenchromatographie und/oder einer Umkristallisierung in an sich bekannter Weise unterwerfen, um solche Reaktionsprodukte zu reinigen und die den allgemeinen Formeln I, V oder VI entsprechenden Verbindungen zu isolieren.

Befindet sich im isolierten Produkt ein Stereoisomer, so kann man dieses Produkt gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise optisch aufspalten, um das gewünschte Isomer zu isolieren.

Die verschiedenen Reaktionsbedingungen in den oben erwähnten Verfahren sollen nicht auf die beschriebenen beschränkt sein, da man je nach der Art der Reaktionsteilnehmer in einer in entsprechender Weise geänderten Arbeitsart vorgehen kann.

Die den allgemeinen Formeln V und VI entsprechenden Verbindungen und deren Salze, welche als Ausgangsmaterialien für die Herstellungsstufe 2 verwendet werden, sind neue Verbindungen und sind geeignete wertvolle Zwischenpro-5 dukte für die Herstellung von beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen.

Ferner können die den allgemeinen Formeln V und VI entsprechenden Verbindungen, wie sie bei der Herstellungsstufe 1 erhalten werden, entweder nach Isolierung oder ohne io Isolierung in der Herstellungsstufe 2 verwendet werden.

In jenen Fällen, in denen R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI ein Halogenatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, kann man eine solche Verbindung hydrolysieren oder die Hydroxylschutzgruppe 15 entfernen, wobei man zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln V bzw. VI gelangt, worin R6 eine Hydroxylgruppe darstellt.

Die pharmakologischen Wirkungen von typischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden sich nachste-20 hend:

Testverbindungen r-a-o-p-o-

j.3

oxHJ

or,

Testverbindung r2

r3

r4-a-

1

0

II

-c(ch2)14ch3

0©

©

(ch3)3n-ch2ch2-

2

0

II

-c<ch2)16ch3

0

©

(ch3)3nch2ch2-

3

0

1

-c(ch2)7ch=ch(ch2)?ch3

0©

©

(ch3)3nch2ch2-

4

0

II

-c (^2)14^3

0©

(ch3) 2n-<^^-ch2ch2-

670 091

R1*}

R-A-O-P-O

i3

1

HN^^l—]

Testverbindung r1

r3

r4-a-

5

ch3(ch2)14co-

®

o

©

(ch3)3n-ch2ch2-

6

ch3(ch2>16c°-

o©

©

(ch3)3n-ch2ch2-

7

CH3(CH2>IOCO~

© o

©

(ch3)3n-ch2ch2-

8

ch3(ch2)7ch=ch(ch2)7co-

o ©

©

<ch3>3n-ch2ch2-

9

ch3(ch2)4co-

0©

©

(ch3)3n-ch2ch2-

10

ch3(ch2)14co-

0©

©

hn n-ch-ch -

^n> 2 2

11

CVCI^i^0-

0©

ch.,

I©3

hoch2ch2n-ch2ch2-

Ìh3

12

ch3(ch2)14co-

© o

CH3

0 \-ch_ch--2 2

1. Antitumorwirkung

Gruppen von je acht männlichen Mäusen vom ddY-Stamm, welche 5 Wochen alt waren und ein Gewicht von ungefähr 25 g aufwiesen, wurden verwendet und den Tieren subkutan in der Leistengegend 5 x 106 Ehrlich-Karzinom-zellen inokuliert. Die in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöste oder suspendierte Testverbindung wurde intraperitoneal den Mäusen einmal täglich während 6 Tagen nach dem Inokulationstage verabreicht. Als Vergleichsverbindung wurde FudR verwendet. Der Kontrollgruppe wurde nur physiologische Kochsalzlösung verabreicht. 12 Tage nach er-60 folgter Inokulation wurde das Gewicht des Tumors gemessen, wobei die Antitumorwirkung durch das Verhältnis an besagtem Gewicht zu jenem der Kontrollgruppe, der man nur physiologische Kochsalzlösung verabreicht hatte, in T/C (%) angegeben wurde.

65 Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle 1.

Tabelle 1

9

670 091

TestVerbindung

Dosierung

Wirkung

Nr.

QaMol/kg/Tag)

(t/c (%))

-

3

47

1

10

19

30

15

3

22

£

10

19

3

38

10

21

3

66

H

10

34

3

87

FudR

10

67

30

42

E

1

38

D

3

17

c.

1

24

o

. 3

10

n

1

40

/

3

27

Q

1

50

O

3

28

Û

1

50

y

'3

32

1

42

10

3

36

10

18

1

41

11

3

44

10

22

12

1

46

3

28

FudR

3

87

10

77

2. Prüfung auf akute Toxizität mal verabreicht. 14 Tage nach erfolgter Verabreichung wur-

Männlichen, 5 Wochen alten ddY-Mäusen (fünf Mäuse de das Schicksal der Maus beurteilt und der LD50-Wert be-

pro Gruppe) wurde die in einer physiologischen Kochsalzlö- 60 rechnet.

sung gelöste oder suspendierte Testverbindung lediglich ein- Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle 2.

670 091

10

Tabelle 2

TestVerbindung Nr.

LDj-Q-Wert (mg/kg)

1

208

2

188

3 .

200

5

>200

6

200

7

>300

8

300

9

500

Die obigen Resultate zeigen eindeutig, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, wie sie er-findungsgemäss erhalten werden, eine ausgezeichnete Antitumorwirkung und eine niedrige Toxizität aufweisen und daher als Antitumormittel wertvoll sind.

Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze als Arzneimittel verwendet, so kann man sie entweder oral oder parenteral als solche oder in Beimischung mit einer geeigneten Menge anderer Zusatzmittel, z.B. Exci-pientien, Trägermitteln, Verdünnungsmitteln und dergleichen, in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Injektionslösungen, Suppositorien oder dergleichen verabreichen. Die tägliche Dosierungsmenge einer solchen Verbindung liegt gewöhnlich bei 1 bis 500 mg oder dergleichen für Erwachsene, wobei man diese Menge einer solchen Verbindung einmalig oder in mehreren Portionen verabreichen kann. Je nach Alter, Gewicht und Symptom eines Patienten wird man die Dosierung anpassen.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne indessen auf diese Beispiele eingeschränkt zu sein.

Beispiel 1

(1) 5-Fluor-2'-desoxy-3'-0-palmitoyl-ß-uridin- 5'-(2-brom-ethyl)-phosphat

In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 0,26 g 5 2,6-Lutidin und 0,58 g 2-Bromethylphosphorodichloridat gelöst und diese Lösung tropfenweise innerhalb von 10 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 0,97 g 5-Fluor-2'-desoxy-3'- O-palmitoyl-ß-uridin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach beende-ter tropfenweiser Zugabe wird das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit 10 ml Wasser, 20 ml Chloroform und 2 ml Triethylamin versetzt und das entstandene 15 Gemisch während 1 Stunde unter Eiskühlung und hierauf während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 1,0 eingestellt und das Gemisch dann mit 20 ml Methanol versetzt, worauf man die 20 organische Schicht abtrennt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Methanol = 50:1 bis 10:1 Vol.-Verhältnis) gereinigt, wobei man 1,05 g 25 weisses, amorphes 5-Fluor-2'-desoxy-3'-0-palmitoyl- ß-uri-din-5'- (2-bromethyl)-phosphat in einer Ausbeute von 78% erhält.

IR (KBr) cm-': 2920, 2850, 1720, 1700, 1680, 1460, 1355,1250, 1180, 1100,1060, 1020 30 NMR (CDC13: CD3OD = 2:1 Mischung), 5-Werte: 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03-1,80 (m, 26H), 2.00-2,60 (m, 4H), 3,55 (t, 2H, J=6Hz), 3,91-4,56 (m, 5H), 5,16-5,50 (m, 1H), 6,08-6,48 (m, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 6Hz)

Arbeitet man in der gleichen Weise, wie dies oben gesche-35 hen ist, so gelangt man zu den in der folgenden Tabelle 3 aufgezählten Verbindungen.

Wiederholt man die gleiche Arbeitsweise, wie die oben beschriebene, jedoch unter Verwendung von 5-Fluor-2'-des-40 oxy-5'- O-acyl-ß-uridin anstelle von 5-Fluor-2'-desoxy-3'- O-palmitoyl-ß-uridin, so gelangt man zu den in der Tabelle 4 aufgezählten Verbindungen.

45

Tabelle 3

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Ausbeute

(%)

R5

Zustand

IR cm"1

NMR(CDC13:CD30D=2:1),

6-Werte

0

Ii

CB3<CH2'l6C-

weiss, amorph

(KBr)

2920, 2850, 1720, 1700, 1680, 1460, 1355, 1250, 1180, 1100, 1050, 1020

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1*05-1,85 (m, 30H), 2,05-2,60 (m, 4H), 3,55 (t, 2H, J=6Hz), 3,91-4,57 (m, 5H), 5,20-5,50 (m, 1H), 6,10-6,50 (m, 1H), 7,86 (d, 1H, J=6Hz)

75

Tabelle 3 (Fortsetzung)

0

II

ch3(ch2)7ch=ch(ch2)?c-

wächsern

(KBr)

2920, 2850, 1720, 1670, 1460, 1250, 1180, 1100, 1060, 1020

0i89 (t, 3H, J=5Hz), 1,05-1,80 (m, 22H), 1,80-2/60 (m, 8H), 3,55 (t, 2H, J=6Hz), 3,95-4,53 (m, 5H), 5,08-5,50 (m, 3H), 6,10-6,44 (m, 1H), 7/83 (d, 1H, J=6Hz)

74

0

II

ch3(ch2)4c-

ölig

(Neat)

2950, 2860, 1720, 1660, 1460, 1260, 1200, 1100, 1050, 1010

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,07-1,90 (m, 6H), 2,02-2,60 (m, 4H), 3,53 (t, 2H, J=6Hz), 3,95-4,53 (m, 5H), 5,15-5,53 (m, 1H), 6,05-6,45 (m, 1H), 7>80 (d, 1H, J=6Hz)

85

Tabelle 4

O

BrCHoCHo0-P0 2 2 |

OH

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Ausbeute

(%)

R5

Zustand

IR cm"1

NMR (CDC13:CD30D=2:1), 6-Werte

0

II

CH3(CH2>16C-

wächsern

(KBr)

2920, 2850, 1720, 1705, 1670, 1460, 1355, 1260, 1190, 1090, 1065, 1010, 960

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03-1,85 (m, 30H) 2,15-2,67 (m, 4H), 3,56 (t, 2H, J=6Hz), 4,05-4,65 (m, 5H), 4,67-5,15 (m, 1H), 6,05-6,42 (m, 1H), 7,74 (d, 1H, J=6Hz)

54

Tabelle 4 (Fortsetzung)

l

0

1

CH3(CH2)10C~

ölig rein, unvermischt 2910, 2840, 1720, 1700, 1660, 1455, 1350, 1260, 1185, 1090, 1055, 1010, 965

0> 89 (t, 3H, J=5Hz), 1,05-1,85 (m, 18H), 2,15-2,68 (m, 4H), 3>60 (t, 2H, J=6Hz), 4,05-4,62 (m, 5H), 4,68-5,18 (m, 1H), 6,05-6,38 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J=6Hz)

60

0

«

ch3(ch2)4c-

ölig rein, unvermscht 2950, 2860, 1720, 1700, 1660, 1460, 1355, 1260, 1205, 1170, 1090, 1060, 1010, 965

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03-1,90 (m, 6H), 2,05-2,75 (m, 4H), 3,56 (t, 2H, J=6Hz), 4,03-4,60 (m, 5H), 4,65-5,20 (m, 1H), 6,03-6,41 (m, 1H), 7,68 (d, 1H, J=6Hz)

71

0

II

ch3(ch2)?ch=ch(ch2)?c-

wächsern

(KBr)

2920, 2850, 1720, 1705, 1670, 1460, 1360, 1265, 1200, 1090, 1060, 1015, 960

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,05-

2,70 (m, 30H), 3,60 (t,

2H, J=6Hz), 4,03-4,63 (m,

5H), 4,65-5,15 (m, 1H),

5,18-5,49 (m, 2H), 6,08-

6,47 (m, 1H), 7,75 (d, IH, J=6Hz)

58

0

II

ch3(ch2)14c-

Wächsern

(KBr)

2920, 2850, 1720, 1700, 1670, 1460, 1355, 1260, 1190, 1090, 1060, 1010, 960

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03-1,85 (m, 26H), 2,10-2,65 (m, 4H), 3,52 (t, 2H, J=6Hz), 4,04-4,63 (m, 5H), 4,65-5,20 (m, 1H), 6,05-6,40 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J=6Hz)

52

15

670 091

(2) 5-Fluor-2'-desoxy-3'-O-palmitoyl-ß-uxidin-5'- ( 2-trimethyl-ammonioethyl) -phosphat-hydrat

In 20 ml Toluol löst man 1,01 g 5-Fluor-2'-desoxy-3'-0-palmitoyl-ß-uridin- 5'-(2-bromethyl)-phosphat und versetzt das erhaltene Gemisch mit 2 ml wasserfreiem Trimethyl-amin, worauf man das Gemisch während 8 Stunden bei 30 C in einem verschlossenen Rohr zur Umsetzung bringt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der so erhaltene Rückstand in 50 ml eines Lösungsmittelgemisches von Chloroform und Methanol (1:1 Vol.-Verhältnis) gelöst. Dann wird die entstandene Lösung zweimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Methanol:Wasser =

65:25:4 Vol.-Verhältnis) gereinigt, wobei man 0,95 g weisses, amorphes 5-Fluor-2'-desoxy-3'- O-palmitoyl-ß-uridin-5'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat-hydrat in einer Ausbeute von 95% erhält.

5 Schmelzpunkt: 230-235 °C (Zers.)

IR (KBr) cm-1:3430, 2920, 2850, 1720, 1670, 1460, 1250,1090,1060, 970

NMR (CDC13: CD3OD = 2:1 Mischlösungsmittel, 8-Werte: 0,88 (t, 3H, J = 5Hz), 1,00-1,85 (m, 26H), 2,02-2,60 10 (m, 4H), 3,27 (s, 9H), 3,50-3,85 (m, 2H), 3,85-4,60 (m, 5H), 5,15-5,50 (m, 1H), 6,05-6,45 (m, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 6Hz) Die Umsetzung erfolgt in gleicher Weise, wie dies weiter oben für die in den Tabellen 3 und 4 aufgezählten Verbindungen der Fall war, wobei man zu den Verbindungen, wie 15 sie in den Tabellen 5 und 6 aufgezählt werden, gelangt.

0)

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Tabelle 5 (Fortsetzung)

3430,

2920,

2850,

0,89 (t, 3H, J=5Hz),

0

s

205-210

1720,

1660,

1460,

1,07-1,88 (m, 6H), 2,08-

CH3

(CH2)

4C"

(Zers.)

1240, 1050,

1165, 960

1085,

2,55 (m, 4H), 3,24 (s, 9H), 3,48-3,75 (m, 2H), 3,86-4,55 (m, 5H), 5,13-5,42 (m, 1H), 6,07-6,43 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J=6Hz)

85

0

1

10C"

*2

3430,

2920,

2850,

0,89 (t, 3H, J«5Hz),

208-210

1710,

1670,

1460,

1,05-1,85 (m, 18H), 2,10-

CH3

(CH2)

(Zers.)

1240, 1060,

1165, 965

1085,

2,60 (m, 4H), 3,30 (s, 9H), 3,55-3,85 (m, 2H), 3,95-4,55 (m, 5H), 5,20-5,54 (m, 1H), 6,08-6,48 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J=6Hz)

55

3430,

2920,

2850,

0,88 (t, 3H, J=5Hz),

0 II

213-216

1710,

1670,

1460,

1,00-1,75 (m, 22H),

ch3

(CH2)

ii

12C"

*2

(Zers.)

1245, 1055,

1160, 965

1085,

2?07, 2,54 (m, 4H), 3,26 (s, 9H), 3,48-3,75 (m, 2H), 3,85-4,49 (m, 5H), 5,15-5,46 (m, IH), 6,03-6,44 (m, IH), 8,10 (d, IH, J=6Hz)

65

Fussnote:

*1 *2

Hydrat

Die Umsetzung erfolgt in der gleichen Weise, ohne das 5-Fluor-2'-desoxy-3'- O-acyl-ß-uridin-5'-(2-bromäthyl)-phosphat zu isolieren, wobei man die erwünschte Verbindung erhält.

Tabelle 6

HN ti—F

A.

R1^-

©

(CH3) 3NCH2CH20-i> O

.1 i©

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Ausbeute (%)

R1

Smp. ( ° C )

IR (KBr) cm"1

NMR (00013:00300=2:1),

<S-Werte

0

II

CH3 <ch2>I6c-

219-223

(Zers. )

3430, 2920, 2850, 1720, 1710, 1670, 1460, 1360, 1265, 1245, 1085, 970

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03-1,85 (m, 30H), 2,10-2,68 (m, 4H), 3,25 (s, 9H) , 3,50-3,78 (m, 2H), 4,02-4,57 (m, 5H), 4,57-4,96 (m, IH), 6,00-6,40 (m, IH), 7,70 (d, IH, J=6Hz)

70

Tabelle 6 (Fortsetzung)

0

1

CH3<CH2>10C-

197-199

(Zers.)

3430, 2920, 2850, 1710, 1670, 1460, 1355, 1265, 1250, 1090, 970

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03-1,85 (m, 18H), 2,10-2,70 (m, 4H), 3,28 (m, 9H), 3,51-3,83 (m, 2H), 4,02-4,55 (m, 5H), 4,55-4,97 (m, 1H), 6,02-6,40 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J=6Hz)

64

0

II

ch3(ch2)7ch=ch(ch2)?c-

216-220

(Zers.)

3430, 2920, 2850, 1720, 1710, 1670, 1460, 1355, 1265, 1245, 1080, 970

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,04-2,70 (m, 30H), 3,23 (s, 9H), 3,50-3,80 (m, 2H), 4,03-4,57 (m, 5H), 4,57-4,97 (m, 1H), 5,15-5,47 (m, 2H), 6,04-6,40 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J=6Hz)

64

0

II

ch3(ch2)14c-

218-222

(Zers.)

3430, 2920, 2850, 1720, 1710, 1670, 1460, 1360, 1265, 1245, 1085, 970

0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03-1,85 (m, 26H), 2,10-2,70 (m, 4H), 3,28 (s, 9H), 3,52-3,81 (m, 2H), 4,03-4,56 (m, 5H), 4,56-4,95 (m, 1H), 6,02-6,38 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, j=6Hz)

71

Fussnote: *1 Hydrat

19

670 091

Beispiel 2

5-Fluor-2'-desoxy-3'-O-palmitoyl-ß-uridin-5'-[ 2-(4-dime-thylaminopyrodinio )-ethyl]-phosphat-hydrat

In 5 ml Toluol löst man 0,27 g 5-Fluor-2'-desoxy-3'- O-palmitoyl- ß-uridin-5'-(2-bromethyl)-phosphat, worauf man die so erhaltene Lösung mit 0,2 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Dann wird das entstandene Gemisch während 4 Stunden bei 70 °C zur Umsetzung gebracht. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so entstandene Rückstand in 20 ml eines Lösungsmittelgemisches von Chloroform und Methanol (1:1 Vol.-Verhältnis) gelöst und die entstandene Lösung nacheinander mit 5 ml verdünnter Salzsäure und 5 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der so entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:1 bis 2 Vol.-Verhältnis) gereinigt, wobei man 0,12 g weisses, armorphes 5-Fluor-2'-desoxy-3'- O-palmitoyl-2-uri-din-5'- [2-(4-dimethylaminopyridinio)-ethyl]- phosphat-hy-drat in einer Ausbeute von 41% erhält.

Schmelzpunkt: 210-215 °C (Zers.)

IR (KBr) cm-': 3400, 2910, 2840, 1710, 1640, 1560, 1450, 1240, 1170, 1080, 1050, 820

NMR (CDC13) 5-Werte: 0,88 (t, 3H, J = 5Hz), 1,04-1,87 (m, 26H), 2,06-2,55 (m, 4H), 3,24 (s, 6H), 3,60-3,89 (m, 2H), 3,96-4,51 (m, 7H), 5,16-5,44 (m, 1H), 6,08-6,41 (m, 1H), 6,81 (d, 2H, J = 7Hz), 7,86-8,26 (m, 3H)

Beispiel 3

5-Fluor-2'-desoxy-5'- O-hexanoyl- ß-uridin-3'-(2-trimethylam-monioethyl)- phosphat-hydrat

Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) unter Verwendung von 0,85 g 5-Fluor-2'-desoxy-5'- O-hexa-noyl-ß-uridin-3'- (2-bromethyl)-phosphat und 20 ml wasserfreiem Trimethylamin. Das Toluol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Anschliessend wird der so entstandene Rückstand mit 20 ml n-Butanol extrahiert und der Extrakt anschliessend mit 10 ml Wasser gewaschen und hierauf durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4 Vol.-Verhältnis) gereinigt, wobei man 0,57 g weisses, amorphes5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-hexanoyl-ß-uridin-3'-(2-tri-methylammonioethyl)-phosphat-hydrat in einer Ausbeute von 65% erhält.

Schmelzpunkt: 177-180°C IR (KBr) cm-1: 3420, 2950, 2860, 2790, 1710, 1660, 1470, 1395, 1355, 1240, 1180, 1085, 970

NMR (CDC13: CD3OD = 2:1), ö-Werte: 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,05-1,80 (m, 6H), 2,08-2,65 (m, 4H), 3,28 (s, 9H), 3,48-3,85 (m, 2H), 4,02-4,55 (m, 5H), 4,55-4,97 (m, 1H), 6,02-6,40 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J=6Hz)

Beispiel 4

5-Fluor-2'-desoxy-5'- O-palmitoyl-ß-uridin- 3'-[2-(2H-l,2,4-triazol-l-io)- ethyl]-phosphat-hydrat

0,27 g 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-palmitoyl- ß-uridin-3'-(2-bromethyl)-phosphat werden in 5 ml Toluol gelöst und die so entstandene Lösung mit 0,11 g 1,2,4-Triazol versetzt. Dann wird das Gemisch während 8 Stunden bei 70 °C zur Umsetzung gebracht. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand in 20 ml eines Lösungsmittelgemisches von Chloroform und Methanol (1:1 Vol.-Verhältnis) gelöst und die entstandene Lösung nacheinander mit 5 ml verdünnter Salzsäure und 5 ml Wasser gewaschen. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:1 bis 4 Vol.-Verhältnis) gereinigt, wobei man 0,17 g weisses, amorphes 5 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-palmitoyl- ß-uridin-3'-[2-(2H-l,2,4-triazol-l-io)-ethyl]- phosphat-hydrat in einer Ausbeute von 64% erhält.

Schmelzpunkt: 185-188°C IR (KBr) cm-1: 3430, 2920,2850, 1720,1700,1660, 10 1455,1350, 1260, 1240, 1200, 1090,1055, 1005, 930

NMR (CDC13: CD3OD = 2:1), 8-Werte: 0,89 (t, 3H, J = 5Hz), 1,03-1,80 (m, 26H, 2,05-2,62 (m, 4H), 3,84-5,08 (m, 8H), 5,95-6,38 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J=6Hz), 9,07-9,42 (bs, 2H)

15

Beispiel 5

5-Fluor-2'-desoxy-5'-O-palmitoyl- ß-uridin-3'-[2-(2-hydroxy-äthyldimethylammonio) - ethyl]-phosphat-hydrat

0,27 g 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-palmitoyl- ß-uridin-3'-(2-20 bromethyl)- phosphat werden in 5 ml Toluol gelöst und diese Lösung mit 0,14 g N,N-Dimethylethanolamin versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 2 Stunden bei 70 °C zur Umsetzung bringt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 be-25 handelt und gereinigt, wobei man 0,10 g weisses, amorphes 5-Fluor-2'-desoxy-5'- O-palmitoyl-ß-uridin-3'- [2-(2-hydroxy-ethyldimethylammonio)-ethyl]- phosphat-hydrat in einer Ausbeute von 36% erhält.

Schmelzpunkt: 220-223 °C (Zers.)

30 IR (KBr) cm"1: 3420, 2920, 2850,1710, 1670, 1460, 1355, 1260, 1240, 1070, 1005, 965

NMR (CDC13: CD3OD = 2:1), 5-Werte: 0,89 (t, 3H, J = 5Hz), 1,03-1,85 (m, 26H), 2,10-2,60 (m, 4H), 3,26 (s, 6H), 3,45-4,98 (m, 12H), 6,00-6,38 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, 35 J=6Hz)

Beispiel 6

5-Fluor-2'-desoxy-5'-O-palmitoyl- ß-uridin-3'- \2-[4- (4-me-thyl)-morpholinio]-ethyl}- phosphat-hydrat 40 0,27 g 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-palmitoyl- ß-uridin-3'-(2-bromethyl)-phosphat werden in 5 ml Toluol gelöst und die entstandene Lösung mit 0,40 g Methylmorpholin versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 3 Tagen bei Zimmertemperatur zur Umsetzung bringt. Anschlies-45 send wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt und gereinigt, wobei man 0,071 g weisses, amorphes 5-Fluor-2'-desoxy-5'- O-palmitoyl-ß-uridin-3'-(2-[4-(4-methyl) morpholinio]-ethyl)- phosphat-hydrat in einer Ausbeute von 25% erhält.

so Schmelzpunkt: 217-220 °C (Zers.)

IR (KBr) cm-1: 3400, 2920, 2850, 1720,1700, 1660, 1460, 1350, 1260, 1240, 1120, 1080,1060, 1000, 960

NMR (CDC13: CD3OD = 2:1), 5-Werte: 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03-1,85 (m, 26H), 2,10-2,66 (m, 4H), 3,34 (s, 55 3H), 3,40-4,50 (m, 15H), 4,55-4,98 (m, 1H), 6,02-6,41 (m, 1H), 7,73 (d, lH,J=6Hz)

Beispiel 7

5-Fluor-2'-desoxy-5'-O-palmitoyl- ß-uridin-3'-[2-(l-pyra-60 zolyl)-ethyl]-phosphat-hydrat

0,27 g 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-palmitoyl- ß-uridin-3'-(2-bromethyl)-phosphat werden in 5 ml Toluol gelöst und diese Lösung mit 0,27 g Pyrazol versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 8 Stunden bei 70 °C zur Umsetzung 65 bringt. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so entstandene Rückstand in 20 ml eines Lösungsmittelgemisches von Chloroform und Methanol (1:1 Vol.-Verhältnis) gelöst, wor

670 091

20

auf man die entstandene Lösung nacheinander mit 5 ml verdünnter Salzsäure und 5 ml Wasser wäscht. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der so entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: ChloroformiMethanol = 20:1 bis 10:1 Vol.-Verhältnis) gereinigt, wobei man 0,18 g weisses, amorphes 5-Fluor-2'-desoxy-5'- O-palmitoyl-ß-uridin-3'- [2-(l-pyrazo-lyl)-ethyl]- phosphat-hydrat in einer Ausbeute von 68% erhält.

Schmelzpunkt: 78-82 °C

IR (KBr) cm-1: 3410, 2920, 2850, 1710, 1670, 1460, 1355, 1265, 1250, 1190, 1120, 1090, 1050, 1010, 950

NMR (CDC13: CD3OD = 2:1), 5-Werte: 0,89 (t, 3H, J=5Hz), 1,03-1,85 (m, 26H), 2,05-2,60 (m, 4H), 3,90-4,95 (m, 8H), 5,92-6,42 (m, 2H), 7,43-7,88 (m, 3H).

Herstellungsbeispiel 1

500 ml einer wässrigen Lösung (0,2 Gew./Vol.-%) 5-Flu-

or-2/-desoxy-3'-0-eleoyl-ß-uridin- 5'-(2-trimethylammonio-ethyl)-phosphat-hydrat wird steril filtriert und das so erhaltene Filtrat in Portionen aufgeteilt und in Phiolen mit einer Kapazität von 20 ml in Mengen von jeweils 12,5 ml pro 5 Phiole geschüttet und hierauf in üblicher Weise gefriergetrocknet. Auf diese Weise erhält man 4000 Phiolen, welche ein weisses, gefriergetrocknetes Produkt (25 mg/Phiole) enthalten.

10 Herstellungsbeispiel 2

500 ml einer wässrigen Lösung (0,4 Gew./Vol.-%)von 5-Fluor-2'-desoxy-5'-hexanoyl- ß-uridin-3'-(2-trimethyl-ammonioethyl)- phosphat-hydrat werden steril filtriert und das entstandene Filtrat in Portionen aufgeteilt und in Phio-15 len von jeweils 20 ml Kapazität in einer Menge von 12,5 ml/ Phiole eingegossen und hierauf in an sich bekannter Weise gefriergetrocknet, wobei man 2000 Phiolen mit weissem gefriergetrocknetem Produkt (50 mg/Phiole) erhält.

C

Claims

670 091

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate der folgenden allgemeinen Formel:

hn f|—f o-v

R^-Q-

von oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen und R2 eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

0

II

-P-O-A-R4

1

ö

10

R3

(I)

OR

worin R1 und R2 voneinander veschieden sind und eines dieser Symbole den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen und das andere Symbol eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

0

II

-P-O-A-R4

1

R3

15

20

25

worin R3 eine Oxidogruppe oder eine Hydroxylgruppe , A eine niedere Alkylengruppe und R4 eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammoniogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Ammoniogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe bedeuten, darstellen, oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon.
2. 5-Fluor-2'desoxyuridinderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel darstellt:

0

II

-P-O-A-R4

1

R3

worin A die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, R3 eine Oxidogruppe und R4 eine Trialkylammoniogruppe oder eine cyclische Ammoniogruppe bedeuten, und R2 den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellen, oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon.
3. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Ethylengruppe darstellt.
4. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Trialkylammoniogruppe bedeutet, worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
5. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Trimethylammoniogruppe darstellt.
6. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Salz davon gemäss einem der Ansprüche 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt.
7. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat da30

35

40

45

50

worin R3, R4 und A die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, bedeuten.
8. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Ethylengruppe darstellt.
9. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Trialkylammoniogruppe bedeutet, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
10. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Trimethylammoniogruppe bedeutet.
11. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss einem der Ansprüche 7, 8, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 den 6 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisenden Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure bedeutet.
12. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat das 5-Fluor-2'-desoxy-3'-0-stearoyl-ß-uridin-5/-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat oder ein Hydrat davon ist.
13. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Derivat das 5-Fluor-2'-desoxy-3'-0-oleoyl-ß-uridin-5'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat oder ein Hydrat davon ist.
14. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat das 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-oleoyl-ß-uridin-3'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat oder ein Hydrat davon ist.
15. 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate oder ein Hydrat davon oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat das 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-hexanoyl-ß-uridin-3'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat oder ein Hydrat davon ist.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel V oder der allgemeinen Formel VI:

55

60

65

hn r50-

<y

(V)

x-a-o-p-o r3

3

670 091

Versuche wurde festgestellt, dass 5-Fluor-2'-desoxyuridinde-rivate mit einer Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

0

II

-P-O-A-R4

1

R3

(VI)

worin R5 den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, R3 und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine entfernbare Gruppe bedeutet, mit einem substituierten oder unsubsti-tuierten tertiären Alkylamin oder einem substituierten oder unsubstituierten cyclischen Amin oder einem Salz davon umsetzt.
17. Antitumormittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

10

15

20

25