CH671228A5

CH671228A5 -

Info

Publication number: CH671228A5
Application number: CH4494/86A
Authority: CH
Inventors: Ludwig Dr Miller; Bernhard Christian Dr Prager; Werner Dr Veit
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1985-11-20
Filing date: 1986-11-11
Publication date: 1989-08-15
Also published as: GB2183232A; JPS62135477A; GB8627404D0; FR2590257A1; GB2183232B; IT1195841B; IT8667857A0; ES2002912A6; DE3639410A1; AT383810B; BE905783A; ATA338185A

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der Formel

- CH2

CO

NH-

I

/'

i

. N

CH2-R2

Q) R.

- N X *

10

worin R] für einen gegebenenfalls durch die Aminogruppe substituierten 5-gliedrigen, Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus, R2 für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Methoxy-, die Cabamoyloxy-, eine S-Y-Grup-pe, wobei Y einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus bedeutet, oder für ein gegebenenfalls substituiertes Pyridinium der Formel ethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 5-Indanoyl- oder vorzugsweise Hexanoylmethyl-, Phthalidyl-, Carbethoxymeth-oxymethyl- oder 3-Carbethoxy-l-acetonylester. Steht R2 für eine gegebenenfalls substituierte Pyridiniumgruppe, so können die Verbindungen der Formel I auch als innere Salze vorliegen.

Cephalosporinantibiotika der Formel I sind bekannt, und verschiedene Methoden zu ihrer Herstellung wurden bereits vorgeschlagen. Eine dieser Methoden beinhaltet die Acylierung des entsprechenden, gegebenenfalls geschützten 7-Aminocephalosporansäurederivats der Formel

NH —

15

/

I

.N

.ch2-r2

III

I

R,

worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R6 für Was-20 serstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, mit einem akti-II ven Derivat einer Säure der Formel wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Carboxamido, Alk-oxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino stehen oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten, 5-oder 6-gliedrigen ankondensierten carbocyclischen Ring bedeuten, und R3 für die Carboxylgruppe oder deren Salze, das Carboxylatanion oder eine Carbonsäureestergruppe stehen.

Der heterocyclische Ring in R] beinhaltet, wie angeführt, ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome als Heteroatom(e). Geeignete Heterocyclen sind beispielsweise Pyrazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl Thiadiazol-yl, Oxazolyl und Oxadiazolyl. Der Heterocyclus kann un-substituiert oder durch Amino substituiert sein. Vorzugsweise ist der Heterocyclus von R) Thienyl oder (lH)-Tetrazolyl.

In diesen Verbindungen kann R2 Wasserstoff sein. Es kann auch Carbamoyloxy sein. Vorzugsweise bedeutet es aber Acetoxy, -S-Y oder gegebenenfalls substituiertes Pyridinium. Geeignete Heterocyclen als Y sind bekannt. Bevorzugte Heterocyclen sind beispielsweise Thiadiazolyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolylpyridyl, Purinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl. Diese Heterocyclen können unsubstituiert oder beispielsweise bis dreifach substituiert sein. Als Substituenten sind (C^)Alkyl, (Cj^)Alkoxy, Halogen, Trihalo-(CI^)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di-(C14)alkylamino, Carb-oxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl und Methoxy-carbonylamino geeignet. In der Literatur bisher als bevorzugt beschriebene Heterocyclen beinhalten Tetrazolyl, insbesondere l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl, Thiadiazolyl, insbesondere l,2,3-Thiadiazol-5-ylthio, 2-Methyl-l,3,4-Thiadiazolyl-5-ylthio, und Triazinyl, insbesondere l,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl oder l,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl. Vorzugsweise ist R2 Acetoxy, l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio, Pyridinium oder 2-Me-thyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-thio.

Wie auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt, können die Verbindungen in Form der freien Säuren (R3=COOH) oder von Salzen, beispielsweise von Alkalioder Erdalkalimetallsalzen, vorzugsweise von Alkalimetallsalzen, wie Natriumsalzen, vorliegen. Weiters können die Verbindungen auch in Form von Estern, beispielsweise in Form des Pivaloyloxymethylesters vorliegen, aber auch als andere Ester, wie beispielsweise Acetoxymethyl-, 1-Acetoxy-

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R,-CH2-COOH A

worin R! obige Bedeutung besitzt. Diese Acylierungsreaktio-nen müssen meist bei niedrigen Temperaturen (—30 bis 0 °C) durchgeführt werden und führen teilweise zu Nebenprodukten und Farbstoffbildung, so dass die Reinisolierung der gewünschten Endprodukte erschwert wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I in hoher Ausbeute und Reinheit.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

40

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Ri-CHz-CO-S-C Het J N —

und/oder

S

1 _

.

/ ^

Ri-CHj-CO-N Het I

V /

IV

IVa

50

worin R] obige Bedeutung besitzt, und

55

-C Het I

V.-'

bzw.

-N Het

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für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der zusätzlich zum N-Atom ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S beinhalten kann, und der substituiert oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring anelliert sein kann, stehen, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt und gegebenenfalls in den Ausgangsstoffen allfällig vorhandene freie Amino- und Carboxylgruppen intermediär schützt und gegebenenfalls ein erhaltenes Endprodukt, worin R3 für COOH steht, in ein Salz überführt oder umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel IV können auch in Form der Formel IVa vorliegen, wobei das Verhältnis der beiden Formen zueinander von den Reaktionspartnern und den Re-

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aktionsbedingungen abhängig ist. Wenn Verbindungen der Struktur der Formel IV angeführt werden, so umfassen diese immer auch Verbindungen der Struktur der Formel IVa.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser, z.B. in einem niederen Alkohol wie Ethanol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan,

oder in einem Säureester, wie Essigsäureethylester, oder in Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von —40 bis +60 °C, insbesondere bei —15 bis +25 °C und vorteilhafterweise bei 0 bis 20 °C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt wenige Minuten bis 48 Stunden. Die Reaktanden der Formel III und IV werden entweder in stöchiometrischen Mengen eingesetzt oder es wird ein Über-schuss von bis zu 25% an Verbindung der Formel IV verwendet.

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 COOH bedeutet, wie auch ihrer Salze kann die Carboxylgruppe im Ausgangsprodukt der Formel III geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen nicht nur die oben angeführten Bedeutungen, sondern auch Silylesterschutzgruppen, insbesondere die Trimethylsi-lylschutzgruppe, die z.B. durch Reaktion der freien Säure mit N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid eingeführt werden kann.

Die 7-Aminogruppe des Ausgangsmaterials der Formel

III kann ebenfalls geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen z.B. die Trimethylsilylgruppe, die beispielsweise gleichzeitig mit Schützung der Carboxylgruppe eingeführt werden kann.

Beinhaltet R] im Heterocyclus einen Aminosubstituen-ten, so kann dieser Aminosubstituent im Ausgangsmaterial in freier oder geschützter Form vorliegen. Bei den bekannten Verfahren besteht die Schwierigkeit, dass in der Praxis ein Aminosubstituent im Heterocyclus der Seitenkette vor der Aktivierung der Säurefunktion geschützt werden muss, da sonst kompetitive Reaktionen zu starken Ausbeuteverminderungen am Endprodukt führen können. Die Einführung von Schutzgruppen vor dem Acylierungsschritt und ihre spätere Abspaltung verursacht aber meist verminderte Ausbeuten und Reinheit des Endproduktes und erhöht wesentlich Reaktionszeit, Energie, Aufwand und Kosten. Im erfmdungs-gemässen Verfahren ist im allgemeinen ein Schutz nicht notwendig. Sollte jedoch trotzdem ein Schutz erwünscht sein, so kann dies in bekannter Weise, unter Verwendung geeigneter bekannter Schutzgruppen, durchgeführt werden.

Nach der Reaktion der Verbindungen der Formel III und IV können nachfolgende Entschützungsreaktionen in bekannter Weise durchgeführt werden. Ebenso kann die Überführung der freien Säureform (R3=COOH) in die Salze nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden.

Die Endprodukte können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.

Im erfindungsgemässen Verfahren verwendet man als reaktives Derivat der Säure der Formel A heterocyclische Thioester der Formel IV. Diese Verbindungen der Formel

IV sind neu und können als ausgezeichnete Acylierungsmit-tel für Verbindungen der Formel III eingesetzt werden, wobei die Cephalosporine der Formel I in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit erhalten werden können. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht auch darin, dass die reaktiven Zwischenprodukte der Formel IV einerseits in reiner kristalliner Form erhalten werden können und als solche für die Acylierung von Verbindungen der Formel III eingesetzt werden können, im Bedarfsfall jedoch auch ohne Isolierung ausgezeichnete Ergebnisse bei der Acylierungsreaktion ergeben. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, dass alle

Operationen - sowohl die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, als auch die Acylierungsreaktion von Verbindungen der Formel III mit den Thioestern der Formel IV -bei normalen Temperaturen ohne besondere Kühlung durchgeführt werden können. Weiters wurde überraschenderweise gefunden, dass eine im Heterocyclus dieser Ester vorhandene Aminogruppe nicht zur Selbstreaktion führt. Demzufolge ist ein Schützen dieser Aminogruppe in der folgenden Acylierung nicht notwendig. Andererseits kann die Aminogruppe selbstverständlich geschützt werden, falls dies aus einem anderen Grund gewünscht wird.

Bei den Verbindungen der Formel IV ist die Art des Rin-

S

ges-c Het ) bzw. -N^Het) —

^

nicht kritisch, die bevorzugten Verbindungen werden durch Faktoren wie Leichtigkeit bei der Herstellung und Verfügbarkeit des Ausgangsmaterials bestimmt. Vorzugsweise bedeutet der Ring 2-Pyridyl oder insbesondere 2-Benzothiazolyl. Er kann auch für Pyrimidinyl, Triazolyl oder Thiazolyl stehen.

Die Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

Ri-CH2-COOH V

worin Ri obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

/ \ / \

.' Het C - S - S - C Het ; WT

x ^ VI

^ -N ' N ..

worin beide -c Hetxi gleich sind und obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.

Diese Veresterung wird vorzugsweise unter Gegenwart eines Tri(niederalkyl)- oder Tri(aryl)phosphins oder -phos-phits, insbesondere Triphenylphosphins, durchgeführt, und zwar vorzugsweise bei einer Temperatur von —30 bis + 50 °C, insbesondere bei —20 bis +25 °C und vorteilhafterweise bei 0 bis +25 °C. Als Lösungsmittel wird ein inertes, nicht hydroxylgruppenhaltiges organisches Lösungsmittel, z.B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, eingesetzt. Wird eine Verbindung der Formel IV gewünscht, worin R| für einen Heterocyclus mit einer geschützten Aminogruppe steht, so kann die Aminoschutz-gruppe vor oder nach der Veresterung eingeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind, wie bereits erwähnt, wertvolle Antibiotika. Diese entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen, unter Verwendung verschiedener Stämme, z.B. von Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dy-senteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneunomiae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimuri-um, Salmonella enteritidis und Neisseria gonorrhoae, zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,01 bis 50 (ig/ml bzw. ab einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt.

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Daher können diese Cephalosporinantibiotika als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden. Für diese Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält zufriedenstellende Er- 5 gebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 6 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen von 0,25 bis 3 g zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.

Die Verbindungen, worin R3 für Carboxyl steht, können 10 in Form der freien Säuren oder ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt werden, wobei die Salze grössenord-nungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die freien Säuren. Geeignete Salzformen sind beispielsweise Alkali-und Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise Alkalimetallsalze, 15 insbesondere Natriumsalze. Die Verbindungen können gemeinsam mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Verdünnungs- oder Trägerstoffen bzw. Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszube- 20 reitungen eingesetzt.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel 1

7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure. Na-Salz (Cefalo tin-Na):

a) 2-Thienylessigsäure-2-benzothiazolythioester

14,3 g 2-Thienylessigsäure werden in 100 ml Dichlorme- 30 than, gemeinsam mit 30 g Triphenylphosphin, suspendiert und bei 18 bis 25° unter Rühren mit 33 g Bis-[Benzthiazolyl-(2)]disulfid versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt aus der Lösung ein rötlich gefärbter Niederschlag auszufallen. Es wird noch 3 Stunden bei etwa 20° gerührt. Danach ist keine freie 35 Säure mehr vorhanden (DC-Kontrolle), und das Reaktionsgemisch kann entweder direkt für die nachfolgende Acylie-rung eingesetzt werden, oder man isoliert die Kristalle nach Kühlung auf 0° durch Filtration, wobei 27 g (93%) der Titelverbindung erhalten werden. 40

b) 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure. Na-Salz: 22 g 7-Aminocephalosporansäure werden in 200 ml Di-

chlormethan suspendiert, 22 g Bistrimethylsilylacetamid zugesetzt und 2 Stunden bei 25° gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung gibt man nun bei etwa 45 20° die wie unter a) beschrieben erhaltene Suspension des Thiolesters oder den isolierten Thiolester. Dabei steigt die Temperatur leicht an und es wird weitere 80 Minuten bei etwa 20° gerührt. Danach ist die Acylierung vollständig und man versetzt das Reaktionsgemisch mit 100 ml Aceton und 50 2 ml Wasser. Unter Rühren werden dann 50 ml einer Lösung von 20 g Natriumethylhexanoat in Aceton zugetropft, wobei die Titelverbindung in Form gut filtrierbarer Kristalle ausfällt. Nach Kühlung auf 0° werden die Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 55 31g (91,5%) der Titelverbindung in reiner Form.

Beispiel 2

7-[ l-( lH)-Tetrazolylacetamido ]-3-[5-(2-methyl-l ,3,4-thia-diazolyl) thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Cefazolin) : 60 a) 1-Tetrazolylessigsäure-2-benzthiazolylthioester: 12,8 g 1-Tetrazolylessigsäure werden in 120 ml Dichlor-methan suspendiert und 30 g Triphenylphosphin zugesetzt. Bei 18 bis 23° werden dann unter gutem Rühren 33 g Bis-[Benzthiazolyl(2)]disulfid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch 65 wird nun bei etwa 20° 4 Stunden lang gerührt, wobei ein gelblicher kristalliner Niederschlag ausfällt. Diese Suspension der Titelverbindung kann nun entweder direkt für die

Acylierung eingesetzt werden, oder man isoliert den Thiolester nach Kühlung auf 0° durch Filtration, wobei nach Waschen mit kaltem Dichlormethan und Trocknung im Vakuum 25 g (90%) der Titelverbindung erhalten werden.

b) 7-[l-(lH)-Tetrazolylacetamido]-3-[5-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure:

27,8 g 7-Amino-3-[5-(2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thio-methyl]-3-cephem -4-carbonsäure werden in 250 ml Dichlormethan suspendiert und mit 26 g Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 25° gerührt und dann bei 18 bis 23° entweder die wie unter a) beschrieben erhaltene Suspension des Thiolesters oder der isolierte Thiolester zugesetzt, wobei eine leichte Exothermie auftritt. Das Reaktionsgemisch wird nun bei etwa 20° weitere 120 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen ausscheidet. Es wird noch 2 Stunden auf 0° gekühlt, dann werden die Kristalle abfiltriert, mit kaltem Methanol und schliesslich Aceton gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum erhält man 32 g (87%) der Titelverbindung.

Beispiel 3

7-(2-Thienylacetamido)-3-[5-(2-methyl -1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -3-cephem -4-carbonsäure. Na-Salz:

27,6 g 7-Amino -3-[5-(2-methyl -l,3,4-thiadiazolyl)thio-methyl] -3-cephem -4-carbonsäure werden in 300 ml Dichlormethan suspendiert und mit 26 g Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 25 bis 30° gerührt und die entstandene Lösung auf etwa 18° gekühlt. Dazu wird dann entweder die unter Beispiel la) beschriebene Suspension des Thiolesters oder der isolierte 2-Thienylessigsäure-2-benzo-thiazolylthioester zugesetzt, wobei leichte Exothermie auftritt. Man rührt noch weitere 100 Minuten bei etwa 20° und versetzt das Reaktionsgemisch daraufhin mit 150 ml Aceton und 3 ml Wasser. Unter Rühren gibt man da.nn eine Lösung von 20 g Natriumethylhexoat in etwa 50 ml Aceton zu, wobei die Titelverbindung ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und man erhält so 36 g (93%) der Titelverbindung. Zur Entfernung des leichten Rosafarbtons wird das Produkt in 30 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und das hellgelbe Filtrat mit etwa 750 ml Ethanol versetzt, wodurch die Titelverbindung hochrein in Form von farblosen Nadeln kristallisiert.

NMR (D20): 7,3 und 7,0 (3H, 2m; Thienyl-Protonen); 5,60 (1H, d, J = 5 Hz, CrH); 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H); 4,42 und 4,00 (2H, ABq, J= 14 Hz, C3-CH2); 3,88 (2H, S, Thienyl-CH2); 3,66 und 3,30 (2H, ABq, J = 18 Hz, C2-CH2); 2,72 (3H, S, Thiadiazolyl-CH3).

Beispiel 4

7-(2-Thienylacetamido)-3- [5-(l-Methyl -1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -3-cephem -4-carbonsäure. Na-Salz:

26,2 g 7-Amino -3-[5 -(1-methyl -l,2,3,4-tetrazolyl)thio-methyl] -3-cephem -4-carbonsäure werden in 300 ml Dichlormethan suspendiert und mit 26 g Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Nach 2 Stunden bei 25-30° wird die erhaltene klare Lösung auf etwa 18° gekühlt und mit der unter la) beschriebenen Suspension des Thiolesters oder mit dem isolierten 2-Thienylessigsäure-2-benzothiazolylthioester versetzt. Nach etwa 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die klare rötliche Lösung mit einer Lösung von 20 g Natriumethylhexoat und 3 g wasser in 200 ml Ethanol versetzt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Diese wird isoliert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 33,7 g (88%) der Titelverbindung.

NMR (D20): 7,3 und 7,0 (3H, 2m, Thienyl-Protonen);

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6

5,45 (IH, d, J = 5 Hz, CrH); 5,02 (IH, d, J=5 Hz, C6-H); 4,30 und 4,07 (2H, ABq, J = 14 Hz, C3-CH2); 4,00 (3H, S, N-CH3); 3,86 (2H, S, Thienyl-CH2); 3,68 und 3,36 (2H, ABq, J = 18 Hz, C2-CH2).

Beispiel 5

7-(2-Thienylacetamido) -3-methyl -3-cephem -4-carbonsäure. Na-Salz:

17,2 g 7-Amino-3-desacetoxycefalosporansäure (7-AD-CA) werden in 250 ml Dichlormethan suspendiert und mit 26 g Bistrimethylsilylacetamid (BSA) versetzt. Nach 2 Stunden bei 25-30° wird die erhaltene weitgehend klare Lösung auf 18° gekühlt und mit der unter Beispiel la) beschriebenen Suspension des Thiolesters oder dem isolierten 2-Thienyles-sigsäure-2-benzothiazolylthioester versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Aceton und 3 g Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton/Wasser (1/1) aufgenommen, mit 3 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 300 ml Aceton versetzt und mit 100 ml einer 20%igen Lösung von Natriumethylhexoat in Aceton versetzt. Dabei fällt die Titelverbindung aus. Die feinnadeligen Kristalle werden isoliert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so 22 g (76%) der Titelverbindung.

NMR (D20): 7,30 und 7,00 (3H, 2m; Thienylproton); 5 5,56 (1H, d, J = 5 Hz, C7-H); 5,00 (1H, d, J = 5 Hz, Q-H); 3,85 (2H, S, Thienyl-CH2); 3,47 und 3,10 (2H, ABq, J=18 Hz, C2-CH2); 1,93 (3H, S, C3-CH3).

Beispiel 6

io 7-(2-Thienylacetamido) -3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Na-Salz:

Man verfährt analog wie in Beispiel 5, nur setzt man anstelle von 7-ADCA 19,5 g 7-Amino-3-methoxymethyl -3-cephem -4-carbonsäure ein. Man erhält dabei 26,5 g (83% 15 d.Th.) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

NMR (D20): 7,30 und 7,00 (3H, 2m, Thienyl-Proton); 5,64 (1H, d, J = 5 Hz, CrH); 5,10 (1H, d, J = 5 Hz, Q-H); 4,25 (2H, S, C3-CH2); 3,88 (2H, S, Thienyl-CH2); 3,55 und 20 3,35 (2H, ABq, J= 18 Hz, C2-CH2); 3,38 (3H, S, OCH3).

C

Claims

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PATENTANSPRÜCHE gegebenenfalls ein erhaltenes Endprodukt, worin R3 für

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderiva- COOH steht, in ein Salz überführt oder umgekehrt.

ten der Formel 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, worin in den Ver bindungen der

R - CH, - CO - NH 5 ,'-N

I m ^ I r» r Formel IV ~Ç> Het'' für 2-Pyridyl steht. n^.-CH2-R2

O ' 13. Verfahren nach Patentanspruch 1, worin in den Ver-

R3 bindungender

10

worin R] für einen gegebenenfalls durch die Aminogruppe Formel IV He^ für 2-Benzthiazolyl steht,

substituierten 5-gliedrigen, Sauerstoff, Stickstoff und/oder N"*

Schwefel enthaltenden Heterocyclus, R2 für Wasserstoff, die 4. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der For-Acetoxy-, die Methoxy-, die Carbamoyloxy-, eine S-Y- mei IV für das Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch

Gruppe, wobei Y einen unsubstituierten oder substituierten 15 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Heterocyclus bedeutet, oder für ein gegebenenfalls substituiertes Pyridinium der Formel Ri-CH2-COOH V

VR4 worin R[ die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung be-

- N. u: 20 sitzt mit einer Verbindung der Formel

TT

11 ,

s ^ - Het Î VI

{ HeJrC ~ S ~ S " { Het'

wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für ^ ^ J

Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Carboxamido, Alk- 25 v - -*

oxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino / • - N

stehen oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten, 5- worin beide -c Hetxi gleich oder 6-ghedrigen ankondensierten carbocyclischen Ring be- S

deuten, und R3 für die Carboxylgruppe oder deren Salze, das Carboxylatanion oder eine Carbonsäureestergruppe stehen, 30

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For- sind und die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung be> mei sitzen, umsetzt.
5. Verbindungen der Formel

R, - CH, - CO - S - C Het*i IV35

\

• w v» ncw 1 IV / \

' R, - CH- - CO - S - C He 11 IV

12 W /

und/oder j_ „ und/oder

N"* - •

S

40 II_.

R1 " CH2 " CO - M Het, N

\ R1 " CH2 C0 " Nv Het,' IVa

\ J

worin R! obige Bedeutung besitzt, und

45 /-^ f

/ \ ?-

/

- worin R],-c Het j und-'M Het\ die in Patentanspruch 1

' Het! bzw. " f/ Hetv, \ J angegebene

-C

w / V / N'

N •* — s. x 50

Bedeutung besitzen als Ausgangsstoffe zur Durchführung für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der zusätzlich des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1.

zum N-Atom ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt 6. Verbindung nach Patentanspruch 5, worin Rj für aus O, N und S beinhalten kann und der substituiert oder 2-Thienyl oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring anelliert 55 ,-i-v

sein kann, stehen, mit einer Verbindung der Formel / \

l-(lH)-Tetrazolyl und ~c Het \ die in Patentanspruch 1 an-

-K V'

■— N^!-ch2-r2 III60

v i gegebene Bedeutung besitzt.

0 R3 7.2-Thienylessigsäure-2-benzthiazolylthioester als Ver bindung nach Patentanspruch 5.

worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und R6 für Was- 8. l-(lH)-Tetrazolylessigsäure-2-benzthiazolylthioester serstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, umsetzt und ge- 65 als Verbindung nach Patentanspruch 5.

gebenenfalls in den Ausgangsstoffen allfällig vorhandene freie Amino- und Carboxylgruppen intermediär schützt und

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