CH671958A5

CH671958A5 -

Info

Publication number: CH671958A5
Application number: CH2821/86A
Authority: CH
Inventors: Federico Arcamone; Nicola Mongelli; Fabio Animati
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1985-07-16
Filing date: 1986-07-15
Publication date: 1989-10-13
Also published as: ES2000346A6; IT8621124A0; DK335886D0; BE905109A; NO169014C; HU198087B; SU1538893A3; FR2585019B1; SE8603099D0; GR861840B; IE861874L; AT386822B; SE468594B; IL79401A; NO862861L; FI862960A0; IT1213103B; JPH0780842B2; ZA865262B; GB2178037B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Distamycinderi-vate der unten stehenden Formel (I), auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

20 Distamycin A ist eine wohlbekannte Verbindung der folgenden Formel:

H0C--NH

u,

CH„

r

0_

^ NH-CH2-CH2-C

.NH / 2

"^NH

3o Die Literatur, die sich auf Distamycin A bezieht, umfasst z.B. Nature 203, 1064 (1964).

Die Erfindung bezieht sich auf Distamycin-A-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I):

CH,

/ Z1

(I)

■^NH

worin

R steht für a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für a') eine Gruppe der Formel -CON(NO)R(, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder b') eine Gruppe der Formel -CO(CH2)m-R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen a,ß-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; oder b) eine Gruppe der Formel:

-N

.R,

"R,

worin entweder und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -0S02R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole Rf, und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist; und jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie alle möglichen 50 Isomeren, die von der Formel (I) umfasst werden, sowohl getrennt als auch im Gemisch.

Wenn R4 unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden Methyl und Ethyl, insbesondere Methyl, bevorzugt.

55 Wenn R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, ist das Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom; in diesem Falle sind bevorzugte Bedeutungen von R4 Chlorethyl und Fluorethyl.

Wenn R5 Halogen bedeutet, ist es vorzugsweise Chlor oder 60 Brom.

Wenn R5 Methyloxiranyl bedeutet, kann es entweder 2-Methyloxiranyl der Formel:

CH-,

O

5

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oder 3-Methyloxiranyl der Formel:

sein und ist vorzugsweise 3-Methyloxiranyl.

Wenn R5 den Rest eines alicyclischen a,ß-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet, ist es z.B. eine Gruppe der Formel:

-Ca0.

bzw. eine Gruppe der Formel:

Bevorzugte Bedeutungen von R5 sind Oxiranyl der Formel:

/°N

l-Aziridinyl der Formel:

Cyclopropyl der Formel:

-<3

eine Gruppe der Formel:

o oder eine Gruppe der Formel:

■Ò*

Bevorzugte Werte von m sind 0, 1 oder 2.

Eine durch R^/R7 wiedergegebene, in 2-Stellung durch Halogen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise 2-Chlorethyl.

Eine durch R^/Ry wiedergegebene, in 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -0S02Rg substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OSO2R8, worin Rg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, bedeutet.

Vorzugsweise bedeutet jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, und am bevorzugtesten bedeuten alle Symbole R[

Methyl.

Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I). Die Salze umfassen die Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuen, entweder anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethan-sulfonsäure.

Eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemässen Verbindungen wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel (I),

worin

R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet, worin R3 steht für a') eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, oder b') eine Gruppe der Formel -CO(CH2)m-R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, l-Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen a,ß-ungesättigten Lactons bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht; und jedes der Symbole Rt unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure.

In der obigen bevorzugten Klasse ist eine durch R4 dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methyl oder Ethyl; ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor; der Rest eines alicyclischen a,ß-ungesättigten Lactons ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel:

und eine durch R! dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl.

Eine besonders bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Grenzen der obigen bevorzugten Klasse bilden die Verbindungen der Formel (I), worin

R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet, worin R3 steht für a') eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 für -CH2-CH2-CI steht, oder b') eine Gruppe der Formel -CO(CH2)m-R5, worin entweder m für 1 oder 2 steht und R5 Chlor bedeutet oder m für 0 steht und R5 Oxiranyl, l-Aziridinyl oder Cyclopropyl bedeutet oder m für 2 steht und R5 eine Gruppe der Formel:

bedeutet; und jedes der Symbole Ri Methyl bedeutet;

und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere Salzsäure.

Eine andere bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen bilden die Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin Rg und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl,

1-Aziridinmethyl oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -0S02R8, worin Rg steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten; und jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

In der obigen bevorzugten Klasse ist eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in R6/R7 vorzugsweise Ethyl; ein Halogen ist vorzugsweise Chlor; wenn R6 und R7 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung durch Halogen substituiert ist, bedeuten, sind sie vorzugsweise 2-Chlorethyl; wenn Re und R7 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in

2-Stellung substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -0S02R8, worin Rg steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten, sind sie vorzugsweise Methansulfonyloxyethyl; eine

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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durch Ri dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl.

Eine besonders bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der oben genannten bevorzugten Klasse bilden die Verbindungen der Formel (I), worin

R eine Gruppe der Formel:

-n.

.R,

*r,

bedeutet, worin R^ und R7 beide Oxiranmethyl, 1-Aziridinmethyl, 2-Chlorethyl oder Methansulfonyloxyethyl bedeuten; und jedes der Symbole Rt Methyl bedeutet;

Spezifische Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere in Form von Salzen mit Salzsäure, sind die folgenden:

N-Desformyl-N-[N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosocarbamoyl] -Dista-5 mycin A;

N-Desformyl-N-(N'-methyl-N'-nitrosocarbamoyl)-Distamycin A; N-Desformyl-N-(oxirancarbonyl)-distamycin A; N-Desformyl-N-(cyclopropylcarbonyl)-Distamycin A; N-Desformyl-N-(3-methyloxirancarbonyl)-Distamycin A; 10 N-Desformyl-N-(2-chlorethylcarbonyl)-Distamycin A; N-Desformyl-N-[ 1 -(aziridin)-carbonyl]-Distamycin A; N-Desformyl-N-[N,N-bis-(2-chlorethyl)]-Distamycin A.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, 15 dass man

A) eine Verbindung der Formel (II):

"'Vi J>-n Î

jV J v /CH2vnh2

R1 ' 0 Vch2 W

1 io worin Rj wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):

0

II

Z-C-N(NO)-R1} (III)

worin R4 wie oben definiert ist und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4 bedeutet, worin R4 wie oben definiert ist; oder

B) eine Verbindung der Formel (II), worin Rt wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IV):

Z'-CO-(CH2)m-R5 (IV)

worin R5 und m wie oben definiert sind und Z' eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet 30 und R3 eine Gruppe der Formel -CO(CH2)m-R5 bedeutet, worin m und R5 wie oben definiert sind; oder

C) eine Verbindung der Formel (II), worin Ri wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V):

x-ch-ch3 (v)

0

4o worin X Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI):

worin Rj wie oben definiert ist und jedes X die Bedeutung hat, die der Bedeutung von X in der Verbindung der Formel (V) entspricht, und die Verbindung der Formel (VI) gemäss dem Verfahren der Ansprüche 9,10 und 11 in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R eine Gruppe der Formel:

-n.

,R,

sr,

bedeutet, worin R^ und R7 wie oben definiert sind; und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überfuhrt oder die freie Verbindung aus einem Salz gewinnt.

55 In den Verbindungen der Formel (III) kann die Abgangsgruppe Z z.B. eine Azidogruppe oder eine Trichlorphenoxy- oder Succinimido-N-oxygruppe sein.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegen-60 wart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (III), z.B. von ca. 1,1 bis ca. 2 Mol der Verbindung der Formel (III) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (II), ausgeführt.

Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches 65 Lösungsmittel, das z.B. aus Dialkylsulfoxiden, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dialkylamiden von aliphatischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacertamid, Phosphorsäuretri-amid oder Hexamethylphosphorsäureamid oder beispielsweise

7

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Dioxan oder Dimethoxyethan gewählt ist. Dimethylformamid (DMF) ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.

Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. —10 °C bis ca. 25 ° C liegen, obgleich 0 ° C eine besonders bevorzugte Temperatur ist. Die fur die Reaktion erforderliche Zeit kann 5

innerhalb des Bereiches von ca. 0,5 bis ca. 6 Stunden variieren.

Die Abgangsgruppe Z' in der Verbindung der Formel (IV)

kann z.B. ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom,

oder eine Imidazolyl- oder Phenoxygruppe sein.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und 10 einer Verbindung der Formel (IV) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (IV), beispielsweise von ca. 1,1 bis ca. 2 Mol der Verbindung (IV) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (II), ausgeführt. 15

Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, das aus Dialkylsulfoxiden, z.B. Dimethylsulfoxid, Dialkylamiden von aliphatischen Säuren, z.B. Dimethylformamid, heterocyclischen Aminen, wie Pyridin, aliphatischen Alkoholen und auch Wasser gewählt ist. Ein besonders bevorzugtes 20 Lösungsmittel ist DMF.

Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. — 50 °C bis ca. + 50 °C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann annäherungsweise innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 24 Stunden variieren. 25

Wenn X in der Verbindung der Formel (V) Halogenmethyl bedeutet, ist es vorzugsweise Chlormethyl oder Brommethyl.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (V) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines 30 Überschusses der Verbindung der Formel (V), z.B. von ca. 25 Mol bis ca. 50 Mol der Verbindung der Formel (V) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (II), ausgeführt.

Das Lösungsmittel kann z.B. Wasser, ein aliphatischer Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, eine aliphatische Car- 35 bonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, ein Dialkylamid einer aliphatischen Säure, z.B. Dimethylformamid, oder ein Dialkyl-sulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Diethoxyethan sein. Methanol ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.

Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. — 20 bis 40 ca. + 25 ° C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann innerhalb des Bereiches von ca. 2 bis 48 Stunden variieren.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:

45

-N

/r6

bedeutet, mit einer Sulfonsäure der Formel R8S03H, worin R8 wie oben definiert ist, oder am bevorzugtesten mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie beispielsweise dem entsprechenden Sul-fonylhalogenid, z.B. Chlorid, oder dem entsprechenden Anhydrid, umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:

-N

/R6

R,

'50

bedeutet, worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, kann durch die folgenden Reaktionen ausgeführt werden.

So kann eine Verbindung der Formel (VI), worin jedes Symbol X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise einem Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder ein Thionylhaloge-nid, z.B. Thionylchlorid, umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:

-N

/R6 X

bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiert ist, bedeuten.

In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel (VI), worin X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin Rj und R7 jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das in 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -O-SOîRg substituiert ist, worin Rg wie oben definiert ist.

Andererseits kann eine Verbindung der Formel (VI), worin jedes Symbol X Halogenmethyl, z.B. Chlormethyl oder Brommethyl, bedeutet, mit einer Base umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel

/R6

"'S

7

bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Oxiranmethyl bedeuten.

Die Base kann entweder eine anorganische Base, wie beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ein Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Calcium- oder Magnesiumhydroxid, oder eine organische Base, wie beispielsweise ein aliphatisches Amin, z.B. Trimethylamin, oder ein hete-roçyclisches Amin, z.B. Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Methylmorpholin, sein.

Andere Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:

<Re *

7

bedeutet, können aus einer Verbindung der Formel (VI) durch in der organischen Chemie wohlbekannte Reaktionen und nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.

Auch die fakultative Überfuhrung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), die Bildung eines Salzes aus einer Verbindung der Formel (I) und die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz können nach bekannten Methoden ausgeführt werden.

Herkömmliche Verfahrensweisen, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation und Chromatographie, können auch für die fakultative Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren angewandt werden.

Die Verbindung der Formel (II) kann nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise nach Verfahrensweisen, die denjenigen analog sind, die für die Herstellung von Distamycinderivaten in Gazz. Chim. Ital. 97, 1110 (1967) beschrieben sind.

Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen, und sie können z.B. gemäss J. Med. Chem. (1982), 25, 178-182 hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (IV) und (V) sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Insbesondere sind z.B. die Verbindungen der Formel (IV) entweder handelsübliche Verbindungen oder können durch Aktivierung der Stammcarboxylverbindungen in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (V) sind im Handel erhältliche Verbindungen.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können als antivirale und antineoplastische Mittel brauchbar sein.

Sie zeigen z.B. eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Störung der reproduktiven Aktivität der pathogenen Viren und schützen Gewebezellen vor viralen Infektionen.

Z.B. zeigen sie Aktivität gegen DNA-Viren, wie z.B. Herpes-Viren, z.B. Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Viren, und Adenoviren und gegen Retroviren, wie beispielsweise Sarkomviren, z.B. Mäusesarkomvirus, und Leukämieviren, z.B. Friend-Leukä-mievirus. So wurden beispielsweise Herpes-, Coxsackie- und Atmungssynzytiumviren in flüssigem Medium in folgender Weise getestet. Zweifache Reihenverdünnungen der Verbindungen von 200 bis 1,5 jig/ml wurden Doppel in Mengen von 0,1 ml/ Vertiefung in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen für die Gewebekultur verteilt.

Zellsuspensionen (2 x 105 Zellen/ml), die fur die Zytotoxizi-tätskontrolle nicht infiziert waren oder mit ca. 5 x 10~3 TCID50 Viren/Zelle infiziert waren, wurden sofort in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung zugesetzt. Nach 3 bis 5 Tagen Inkubation bei 37 0 C in 5%igem C02 wurden die Zellkulturen durch mikroskopische Beobachtung bewertet, und die maximale verträgliche Dosis (MxTD) sowie die Mindesthemmkonzentration (MIC) wurden bestimmt. Die MxTD ist die maximale Konzentration der Verbindung, die das Wachstum von Monoschichten erlaubt, die hinsichtlich Dichte und Morphologie den Blindversuchen ähnlich sind. Die MIC ist die Mindestkonzentration, die eine Reduktion der zytopathischen Wirkung im Vergleich mit den infizierten Blindversuchen verursacht.

Die Verbindungen wurden als aktiv angesehen, wenn ihr Aktivitätsindex, berechnet durch das Verhältnis MxTD/MIC, >2 war.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) zeigen auch'zytostatische Eigenschaften gegen Tumorzellen, so dass sie z.B. brauchbar sein können, um das Wachstum verschiedener Tumoren, wie z.B. Karzinome, beispielsweise Brustkarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Grimmdarmkarzinom, Eierstock* und Gebärmutterschleimhauttumoren, zu hemmen.

Andere Neoplasien, bei denen die erfindungsgemässen Verbindungen Anwendung finden könnten, sind z.B. Sarkome, beispielsweise Weichteil- und Knochensarkome, und die hämato-logischen bösartigen Neoplasien, wie beispielsweise Leukämien.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf den üblichen Wegen, z.B. parenteral, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, topisch oder oral verabreicht werden.

Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Art der Verabreichung ab.

Z.B. kann eine geeignete Dosierung für die Verabreichung an erwachsene Menschen im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 100 mg pro Dosis 1- bis 4mal täglich betragen.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren phamazeutisch unbedenklichen Exzi-pientien.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Beispielsweise können Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion als Träger z.B. steriles Wasser enthalen, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.

Suspensionen oder Lösungen fur die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocain-hydrochlorid enthalten.

In den Formen für die topische Anwendung, z.B. Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei der dermatologischen Behandlung, kann der Wirkstoff mit herkömmlichen öligen oder emulgierenden Exzipientien gemischt sein.

Die festen oralen Formen, z.B. Tabletten und Kapseln, können zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, beispielsweise Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, beispielsweise eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Sodium Starch Glycolate; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate, Lauiylsulfate; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Fîlmbeschichtungsprozes-sen.

Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von viralen Infektionen und Tumoren bei einem Patienten, der diese benötigt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man dem Patienten ein erfindungsgemässes Präparat verabreicht.

Die Abkürzungen DMSO, THF und DMF bedeuten Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran bzw. Dimethylformamid.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von N-Desformyl-Distamycin-A-dihydro-chlorid (2 g) in Methanol (100 ml), die auf - 10 °C gekühlt war, wurde unter Rühren kaltes Ethylenoxid (20 ml) zugegeben. Der Reaktionskolben wurde dicht verschlossen, und man liess ihn über Nacht Raumtemperatur erreichen. Das Methanol und der Überschuss an Ethylenoxid wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel, das mit Salzsäure gewaschen worden war, unter Verwendung von Chloroform/ Methanol im Verhältnis 70:30 als Eluierungsmittel chromatogra-phiert und ergab 1,32 g N-Desformyl-N-[N,N-bis-(2-hydroxy-ethyl)]-Distamycin -A-hydrochlorid,

U.V., (EtOH 95%ig), (e): 244 (24 140), 306 (27 142) nm;

MS m/e (Feiddesorption): 542 M+ +1, 524 M+ — NH3;

+ ^NH

471 M -fl-CHp-CHp-cCT

nh2

N.M.R. (DMSO-d6, 6:2,63 (2H, t); 3,00-3,30 (4H, m); 3,3-3,7 (6H, m); 4,6 (2H, t); 6,25-7,25 (6H, m); 7,20 (1H, t), 7,62 (2H, s); 7,95 (2H, s); 9,62 (1H, s); 9,86 (1H, s).

Beispiel 2

Eine Lösung von N-Desformyl-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-Distamycin -A-hydrochlorid (680 mg) in Pyridin (7 ml), die auf 0 bis 5 ° C gekühlt war, wurde eine Stunde lang mit Methansulfo-nylchlorid (0,21 ml) in Pyridin (2 ml) behandelt. Nach Zugabe von Methanol (7 ml) wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Chloroform/Methanol im Verhältnis 75:25 als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab N-Desformyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-Distamycin-A-hydrochlorid (310 mg),

U.V., Aroax (EtOH 95%ig), (e): 245 (21 139), 309 (21 273) nm;

MS m/e (Feiddesorption): 578 M+ +1, 559 M+ -NH4+, 505 M+ - CHC1,452 M+ + 1-2(CH2CH2C1) MG freie Base = 577

N.M.R. (DMSO-d6), 5:2,64 (2H, t); 3,2-3,8 (10H, m); 6,40-7,25 (6H, m); 8,20 (H, t); 8,62 (2H, s); 8,90 (2H, s); 9,78 (2H, s); 9,88 (H, s).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

bO

65

Beispiel 3

Zu einer eisgekühlten Lösung von N-Desformyl-Distamycin-A-hydrochlorid (0,132 g) in 2 ml DMF und 78 mg 2,4,5-Tri-chlorphenyl-N-methyl-N-nitrosocarbamat [hergestellt gemäss J. Med. Chem. 25,178 (1982)] wurde tropfenweise eine Lösung von Diisopropylethylamin (0,041 ml) in 2 ml DMF zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 40 Minuten lang bei 0 ° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab 62 mg N-Desformyl-N-(N'-methyl-N'-nitrosocarbamo-yl)-Distamycin-A-hydrochlorid,

U.V., (EtOH 95%ig): Ka* 239, e = 21 611, 306-8, e = 28 207;

IRicBr, v (cm"1): 3500-2800; 2500-2200; 1460; 970; 660;

N.M.R. (DMSO-d6) 5:2,63 (2H, m); 3,17 (3H, s); 3,48 (2H, m); 3,81 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,90-7,27 (6H, m); 8,17 (1H, bt); 8,62 (2H, bt); 8,98 (2H, br); 9,86 (1H, bs); 9,93 (1H, bs); 10,66 (lH,bs).

Nach einer analogen Verfahrensweise wurde die folgende Verbindung erhalten:

N-Desformyl-N-[N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosocarbamo-yl]-Distamycin-A-hydrochlorid,

N.M.R. (DMSO-dg), 5:2,61 (2H, t); 3,50 (2H, dt); 3,65 (2H, t); 3,81 (3H, s); 3,86 (3H, s); 3,89 (3H, s); 4,19 (2H, t); 6,90-7,25 (6H, m); 8,18 (1H, t); 8,56 (2H, s); 8,94 (2H, s); 9,88 (1H, s); 9,93 (1H, s); 10,93 (1H, s);

U.V. (EtOH 95%ig): 240, e = 30 286, ^ 310, e = 42 783.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von (2R,3R)-3-Methyloxirancarbonsäure ( 153 mg) in trockenem THF (4 ml), die auf - 20 ° C gekühlt war, wurden N-Methylmorpholin (0,165 ml) und dann Pivaloylchlorid (0,184 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 20 Minuten lang bei — 20 ° C gerührt; dann wurde das Ganze zu einer gekühlten Lösung von N-Desformyl-Distamycin A (500 mg) in DMF (10 ml) und NaHC03 (80 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 ° C und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde auf Si02 (Lösungsmittel: CHC13 80/CH3OH 20) chromatographiert und ergab 280 mg N-Desformyl-N-[3-methyl-(2R,3R)-oxiran-l-carbo-nyl]-Distamycin-A-hydrochlorid,

N.M.R. (DMSO-d6), Ô: 1,26 (3H, d); 3,3 (1H, m); 3,60 (1H, d) [J 4,7 Hz (eis)].

Nach analogen Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

N-Desformyl-N-(2-chlorethylcarbonyl)-Distamycin-A-hydro-chlorid, Smp. 160 °C (Zers.),

N.M.R. (DMSO-d6), 5: 2,67 (2H, bt); 2,75 (2H, t); 3,52 (2H, m); 3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 3,87 (2H, t); 6,85-7,30 (6H, m); 8,22 (1H, bt); 8,74 (2H, br); 9,04 (2H, br); 9,90 (2H, ds); 10,08 (1H, bs);

U.V. (EtOH 95%ig): 241, e = 26 283, 307, e = 33 420.

N-Desformyl-N-(3-methyloxirancarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid,

N.M.R. (DMSO-d6), S: 1,26 (3H, d); 3,3 (1H, m); 3,60 (1H, d) [J 4,7 Hz (eis)];

N-Desformyl-N-(cyclopropylcarbonyl)-Distamycin-A-hydro-chlorid,

N.M.R. (DMSO-d6), 8:0,75 (4H, m); 1,76 (1H, m); 2,65 (2H, t); 3,52 (2H, m); 3,83 (9H, s); 6,8-7,3 (6H, m); 8,21 (1H, bt); 8,69 (2H, bt); 9,00 (2H, br); 9,88 (2H, bs); 10,09 (1H, s);

U.V. (EtOH 95%ig): Xmax 241, 8 = 28 471, ?,max 309, e = 33 125.

671 958

N-Desformyl-N-[ 1 -aziridin)-carbonyl]-Distamycin-A-hydrochlorid,

N.M.R. (DMSO-d6), Ô: 2,08 (4H, s); 2,65 (2H, t); 3,52 (2H, m); 3,70-3,90 (9H, m); 6,80-7,25 (6H, m); 8,24 (1H, t); 8,95 (4H, bs); 9,70 (1H, s); 9,90 (2H, s);

U.V. (EtOH 95%ig): ^max 242, s: 27 757, 308, e =

33 287.

N-Desformyl-N-(brommethylcarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid,

N.M.R. (DMSO-d6), 8: 2,63 (2H, bt); 3,51 (2H, dt); 3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 4,20 (2H, s); 6,9-7,35 (6H, m); 8,12 (1H, t); 8,53 (2H, br); 8,94 (2H, br); 9,87 (1H, s); 9,90 (1H, s); 10,28 (1H, s);

N-Desformyl-N-(chlormethylcarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid,

N.M.R. (DMSO-de), 8:2,66 (2H, bt); 3,6 (2H, m); 3,81 (9H, s); 4,01 (1H, s); 4,22 (1H, s); 6,9-7,3 (6H, m); 8,26 (1H, bt); 9,05 (4H, bt); 9,90 (1H, bs); 9,97 (1H, bs); 10,54 (1H, bs);

N-Desformyl-N-(oxirancarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlo-

rid,

N.M.R (DMSO-d6), 5:2,64 (2H, m); 2,89 (2H, m); 3,50 (2H, m); 3,55 (H, dd); 3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 6,9-7,3 (6H, m); 8,22 (1H, bt); 8,4-9,4 (4H, br); 9,9 (3H, br).

Beispiel 5

Tabletten, die je 0,250 g wiegen und 50 mg Wirkstoff enthal-

ten, können folgendermassen hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

N-Desformyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-

Distamycin-A-hydrochlorid

500 g

Lactose

1400 g

Maisstärke

500 g

Talkumpulver

80 g

Magnesiumstearat

20 g

Das N-Desformyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-Distamycin-A-hydrochlorid, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschengrösse gepresst. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert, und die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit 1,4 mm Maschengrösse zerkleinert, und dann werden die restliche Menge Stärke, das Talkum und das Magnesi-umstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 6

Kapseln, die je mit 0,200 g dosiert sind und 20 mg Wirkstoff enthalten, können folgendermassen hergestellt werden:

Zusammensetzung für 500 Kapseln:

N-Desformyl-N-(N'-methyl-N'-nitrosocarbamoyl)-Distamycin-

A-hydrochlorid 10 g

Lactose 80 g

Maisstärke 5 g

Magnesiumstearat 5 g

Diese Formulierung kann in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingekapselt und mit 0,200 g für jede Kapsel dosiert werden.

Beispiel 7

Intramuskuläre Injektion 25 mg/ml

Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat kann hergestellt werden, indem man 25 g N-Desformyl-N-(3-methyloxirancarbo-nyl)-Distamycin-A-hydrochlorid in Wasser fur Injektionszwecke (1000 ml) auflöst und in Ampullen von 1 bis 5 ml dicht ver-schliesst.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel (I):

NH,

C-N -CH.-CH -C

worin

R steht für a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für a') eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder b') eine Gruppe der Formel -CO(CH2)m-R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen a,ß-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; oder b) eine Gruppe der Formel:

-n

S

Rr-

2 " 2 -^NH

(I)

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel:

.R,

-n

r,

worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -0S02Rg, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole Re und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist; und jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet, worin R3 steht für

ä') eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, oder b') eine Gruppe der Formel -CO(CH2)m-R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, 1-Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen a,ß-ungesättigten Lactons bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht; und jedes der Symbole Rj unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

bedeutet, worin und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, 1-Aziridinmethyl oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder 25 durch eine Gruppe der Formel -0S02Rg, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten; und jedes der Symbole Ri unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 3o 4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I), die aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus:

N-Desformyl-N-[N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosocarbamoyl]Distamy-cin A;

N-Desformyl-N-(N'-methyl-N'-nitrosocarbamoyl)-Distamycin A; 35 N-Desformyl-N-(oxirancarbonyl)-Distamycin A; N-Desformyl-N-(cyclopropylcarbonyl)-Distamycin A; N-Desformyl-N-(3-methyloxirancarbonyl)-Distamycin A; N-Desformyl-N-(2-chlorethylcarbonyl)-Distamycin A; N-Desformyl-N-[l-(aziridin)-carbonyl]-Distamycin A; 40 N-Desformyl-N-[N,N-bis-(2-chlorethyl)]-Distamycin A.
5. Verbindung nach Anspruch 4 in Form ihres Salzes mit Salzsäure.
6. Verbindung nach Anspruch 1 als antivirales Mittel und Antitumormittel.

45 7, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4 bedeutet, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, 50 dass man eine Verbindung der Formel (II):

worin Ri wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):

0

ii z-c-n (no)-rjj worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Ver-65 bindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung dieselbe freisetzt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) ( III ) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3

3

671 958

bedeutet und R3 eine Grappe der Formel -CO(CH2)m-R5 bedeutet, worin m und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin Ri wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IV):

Z'-CO-(CH2)m-R5

(IV)

bedeutet, worin R$ und R7 jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung durch Halogen substituiert ist, bedeuten, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes daovn, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin Ri wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V) :

worin R5 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und Z' eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überfuhrt oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung dieselbe freisetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel:

-N

/R6

V

10

X-CH-CH„

\ / 2

0

(V)

worin X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel 20 (VI):

V>v

(VI)

H

LNjLcO-N-CH2-CH2-C;

,NH

NH,

worin Ri wie in Ansprach 1 definiert ist und jedes X die Bedeutung hat, die der Bedeutung von X in der Verbindung der Formel (V) entspricht, die Verbindung der Formel (VI) durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung dieselbe freisetzt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel:

-N

/n6 .

\

R,

bedeutet, worin Rs und R7 jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das in 2-Stellung durch eine Gruppe der For-

35 mei -0-S02R8 substituiert ist, worin R8 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin R! wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V):

40

X-CH-CH- (V)

\ / 2

0

45 worin X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI):

V>

H

CO-N-CH.-CH -(/ 2 2 v

NH

(VI)

NH,

worin R( wie in Anspruch 1 definiert ist und jedes X die Bedeutung hat, die der Bedeutung von X in der Verbindung der Formel (V) entspricht, die Verbindung der Formel (VI) durch Umsetzung mit einer Sulfonsäure der Formel R8S03H, worin R8 wie oben definiert ist, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung dieselbe freisetzt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel:

-N

\

Rr bedeutet, worin R^ und R7 jeweils Oxiranmethyl bedeuten, oder 65 eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin Ri wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V):

671 958

4

X-CH-CH0

\ / 2

0

( V ) worin X Halogenmethyl bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI):

V>

. H

II 1 #

>-CO-N-CH-CH-C N 2 2s

NH

NH,

(VI)

worin R! wie in Anspruch 1 definiert ist und jedes X die Bedeutung hat, die der Bedeutung von X in der Verbindung der Formel (V) entspricht, die Verbindung der Formel (VI) durch Umsetzung mit einer Base in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung dieselbe freisetzt.
12. Pharmazeutisches Präparat, das einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparates mit antiviraler und Antitumorwirkung.

15 BESCHREIBUNG