CH674360A5 - - Google Patents

Description

674 360

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PATENTANSPRUCH

Äthyl-3-(2-äthyl-2,2-dimethylhydrazinium)propionatsalzeder allgemeinen Formel:

(CH3)2(C2H5)N+NHCH2CH2COOC2H5 X"

worin X für Cl, J, Br steht.

BESCHREIBUNG

Die Erfindung bezieht sich auf die organische Chemie und betrifft insbesondere neue Verbindungen Äthyl-3-(2-äthyl-2,2-dime-thylhydrazinium)propionatsalze, die eine antiarrhythmische Wirkung aufweisen und in der Medizin als Wirkstoffe der Arzneimittel Verwendung finden können.

Es sind 3-(2,2,2-trisubstituierte Hydrazinium)propionate bekannt, die eine hypotensive und antiarrhythmische Wirksamkeit besitzen (US-A-4633014).

Der chemischen Struktur nach ist am nächsten 3-(2,2,2-Trime-thylhydrazinium)propionat (Quaterin), das eine antiarrhythmische Wirkung aufweist (US-A-4451485).

Jedoch ist 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat ebenso wie 3-(2,2,2-trisubstituierte Hydrazinium)propionate an Modellen toxischer Arrhythmien effektiv, während unter den Bedingungen der kardiologischen Klinik toxische Arrhythmien verhältnismässig selten nachgewiesen werden, und reell entstehen Arrhythmien gewöhnlich als Folge einer kombinierten Einwirkung von Stress, Ischämie, Reoxygenation, Kardiosklerose. In den Versuchen an Modellen toxischer Arrhythmien vermindert 3-(2,2,2-Trimethylhydrazi-nium)propionat die Häufigkeit des Auftretens der Herzarrhythmien und -fibrillation, jedoch wird der Effekt nach einer 10 Tage langen Einwirkung beobachtet, was beim Übergang zum Menschen einem bedeutend längeren Zeitabschnitt entspricht. Ausserdem wurde der antiarrhythmische Einfluss dieser Verbindung nur in Form von prophylaktischer Wirkung bei der akuten Ischämie nachgewiesen. Dessen Wirkung bei den Reoxygenationsarrhythmien sowie bei der Postinfarkt-Kardiosklerose wurde nicht untersucht.

Das genannte Arzneimittel fand keine Verwendung in der Medizin als Antiarrhythmikum.

Die vorgeschlagenen Verbindungen Äthyl-3-(2-äthyl-2,2-dime-thylhydrazinium)propionatsalze sind neu und wurden in der Fachliteratur nicht beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu entwickeln, die in bezug auf die Reoxygenationsarrhythmien und auf die durch die Postinfarkt-Kardiosklerose bedingten Arrhythmien wirksam sind.

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, dass erfindungsgemäss die vorgeschlagenen neuen Verbindungen Äthyl-3-(2-äthyl-2,2-dime-thylhydrazinium)propionatsalze folgende allgemeine Formel haben:

HjC

H3C-^N+-NH—CH2-CH2-COOC2H5

H5C2X"

worin X für Cl, J, Br steht.

Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen farblose kristalline Stoffe dar, die in Wasser, Alkoholen, Chloroform gut löslich, in unpolaren Lösungsmitteln unlöslich sind. Schmelzpunkt beträgt 73 bis 112° C. Die Struktur der erfindungsgemässen Verbindungen wurde durch die Angaben der Elementaranalyse und das H-PMR-Spektrum bestätigt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine antiarrhythmische Wirksamkeit, die in Tierversuch geprüft wurde.

Die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an zwei Modellen aufeinanderfolgend untersucht.

Das erste Modell bestand darin, dass man bei den Ratten der Wistar-Linie unter Nembutal-Norkose (50 mg/kg, intraperitoneal) unter den Bedingungen des offenen Brustkorbs und der künstlichen Lungenventilation das Elektrokardiogramm registrierte und nach 5 der nachstehend dargestellten Methode die elektrische Herzfibril-lationsschwelle bestimmte und nachher die akute Myokardischämie durch Unterbindung der linken Koronararterie entwickelte. 4-6 Minuten nach der Entwicklung der Ischämie mass man wiederum die elektrische Herzfibrillationsschwelle. Im weiteren entwickelte 10 sich neben der 7 bis 10 Minuten langen Ischämie eine fortschreitende Störung des Herzrhythmus von Extrasystolen bis zur ventrikulären Tachykardie und Fibrillation. Diese Arrhythmien wurden in Sekunden gemessen. Nachher wurde der Koronarverschluss beseitigt und dadurch die Myokardreperfusion (Reoxygenation) wiederhergestellt. 15 Als Antwort darauf entstanden die sogenannten Reperfusions-arrhythmien, deren Dauer auch in Sekunden gemessen wurde. In diesen Versuchen wurde der Einfluss der erfindungsgemässen Verbindungen auf die ischämische Depression der Herzfibrillationsschwelle sowie die Ausgeprägtheit der ischämischen und Reperfu-20 sionsarrhythmien eingeschätzt.

Das zweite Modell bestand darin, dass bei den Ratten der Wistar-Linie der experimentelle Myokardinfarkt nach Selye, d. h. durch die Unterbindung der linken Koronararterie, entwickelt wurde und nach anderthalb Monaten bei einer entstandenen Postin-25 farkt-Kardiosklerose und beim Vorhandensein im linken Ventrikel einer dichten Bindehautnarbe über 100 mg Gewicht die elektrische Fibrillationsschwelle des Herzens und dessen ektopische Aktivität • bestimmt wurden. Zur Bestimmung der elektrischen Fibrillationsschwelle wurde die Thorakotomie durchgeführt, und mit Hilfe des 30 Stimulators, das vom R-Zahn des Elektrokardiogramms angetrieben wurde, wurde das Herz mit vorzeitigen einzelnen Impulsen von 10 ms Dauer durch die koaxiale Elektrode gereizt, die intramural in den rechten Ventrikel eingeführt wurde. Durch das Abtasten des R-T-Intervalls mit Dreischwellenimpulsen fand man den Anfang der 35 relativen refraktären Periode, d. h. den Zeitpunkt, wo als Antwort auf die Reizung eine einzelne Antwort entstand. Die Zeit vom R-Zahn bis zu diesem Punkt schätzte man als die effektive refraktäre Periode ein. Die Grösse der ventrikulären Fibrillationsschwelle schätzte man als die minimale Stromstärke in mA ein, bei welcher 40 die Fibrillation entstand. In diesen Versuchen registrierte man gleichzeitig mit dem Elektrokardiogramm und dem arteriellen Blutdruck in Arteria carotis die Stromstärke, welche die Fibrillation auslöste.

Bei der Bestimmung der ektopischen Herzaktivität schätzte man dessen Reaktion auf die Reizung des Nervus vagus ein. Dabei isolierte man den rechten Nervus vagus am Hals und reizte dessen peripheres Ende mit Platinelektroden (Dauer: 2 ms, Pause: 5 ms, Frequenz: 20 Hz) mit Hilfe eines Elektrostimulators. Nach der Bestimmung der Schwellenstromstärke, die 0,3 bis 0,4 mA betrug, schätzte man nacheinanderfolgend in einem Abstand von 5 Minuten die Antwort auf die Reizung mit einer Grösse von 1, 2, 3 und 4 Schwellen ein. Dabei registrierte man das Elektrokardiogramm und den arteriellen Blutdruck in Arteria carotis mit Hilfe eines Elektromano-meters.

55

Zur vergleichenden Einschätzung der antiarrhythmischen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen untersuchte man an allen Arrhythmienmodellen die antiarrhythmische Wirkung eines nahen chemischen Analogons Quaterin und des bekannten Antiar-60 rhythmikums Lidokain.

Die erfindungsgemässe Verbindung Äthyl-3-(2,2-dimethyl-2-äthylhydrazinium)propionatjodid wurde peroral in einer Dosis von 25 mg/kg 2 Stunden vor dem Beginn des Versuchs einmalig eingeführt. Quaterin wurde ähnlicherweise, jedoch in einer Dosis von 65 100 mg/kg eingeführt; Lidokain führte man in einer Dosis von 5 mg/ kg, die gewöhnlich in der Klinik zum Kupieren der Arrhythmien verwendet wird, 5 Minuten vor der Koronarokklusion oder dem akuten Versuch ein.

45

3

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Die Untersuchungsergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 3 angeführt.

Die in den Tabellen 1 bis 3 dargestellten Angaben widerspiegeln die Ergebnisse der ersten Untersuchungsstufe. In dieser Stufe wurde der Einfluss von der erfindungsgemässen Verbindung, von Quaterin 5 und Lidokain auf die ischämische Depression der Fibrillationsschwelle und die Ausgeprägtheit der ischämischen und Reperfu-sionsarrhythmien untersucht.

Die in der Tabelle 1 angeführten Angaben gestatten, die antiarrhythmische Wirkung der genannten erfindungsgemässen Verbin- 10 dung zu beurteilen. Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, führt die akute, durch die Koronarokklusion hervorgerufene Myokardisch- -ämie bei den Kontrolltieren schon nach 4 bis 6 Minuten zum vielmaligen Sinken der Fibrillationsschwelle: die Schwellenstromstärke, die notwendig ist, um die Fibrillation zu erzeugen, betrug 1 mA, nicht 15 aber 6 mA, wie dies im Ausgangszustand der Fall ist. Neben der 6 bis 10 Minuten langen Ischämie entwickelt sich wie gewöhnlich eine fortschreitende Herzrhythmusstörung von der Extrasystole und ventrikulären Tachykardie bis zur Fibrillation. Die Gesamtdauer dieser Arrhythmien für Kontrolltiere beträgt, wie aus der Tabelle 1 zu 20 ersehen ist, etwas weniger als 1000 Sekunden, dabei kommen für die Fibrillation 405 Sekunden hinzu. Anders gesagt, die akute Herzischämie führt in diesen Versuchen ebenso wie in den Versuchen anderer Forscher zuerst zum mehrmaligen Sinken der Fibrillationsschwelle, d. h. zur Erhöhung der «Bereitschaft» des Herzens zu Arrhythmien, 25 und dann zur Entwicklung von Arrhythmien und Fibrillation selbst. Aus den Angaben der Tabelle 1 folgt weiter, dass nach der Beseitigung der Koronarokklusion — in der Reperfusionsperiode — die Herzrhythmusstörungen nicht verschwinden, sondern in einer Reihe der Fälle sich verstärken können, und im Ergebnis erweist 30 sich die Gesamtdauer der Arrhythmien für 5 Minuten Reperfusion der Dauer der Arrhythmien bei der Ischämie gleich, d. h. übersteigt 1000 Sekunden. Somit hatten wir die Möglichkeit, schwere ischämische und Reperfusionsarrhythmien zu beobachten und diese quantitativ einzuschätzen. Wie weiterhin aus den Angaben der Tabelle 1 zu 35 ersehen ist, beugt die vorläufige Einführung der erfindungsgemässen Verbindung in der oben angegebenen Dosierung in bedeutendem Masse den erörterten Herzrhythmusstörungen vor, die gewöhnlich bei der Myokardischämie und -reperfusion entstehen. Das angegebene Arzneimittel beugt wesentlich der ischämischen Depression der 40 Fibrillationsschwelle vor: Wenn in der Kontrolle die Schwelle unter dem Einfluss von Ischämie um das Sechsfache sank, war diese Senkung bei den mit der erfindungsgemässen Verbindung behandelten Tieren um das 2,5fache niedriger. Unter der Einwirkung der angemeldeten Verbindung wurde praktisch den Merkmalen der 45 Herzfibrillation vollständig vorgebeugt, und die summarische

Arrhythmiendauer bei der Ischämie wurde um das Dreifache herabgesetzt. Ähnlich war auch der Effekt der erfindungsgemässen Verbindung bei der Reperfusionsarrhythmie. Wesentlich ist die Tatsache, dass die erfindungsgemässe Verbindung die Fälle der Herzfibrillation mindestens um das Zweifache und die summarische Arrhythmiendauer bei der Reperfusion fast um das Zweifache herabsetzt.

Die in Tabelle 2 angeführten Angaben kennzeichnen die Wirkung des zweiten untersuchten Arzneimittels Quaterin, das der Struktur nach der erfindungsgemässen Verbindung am nächsten ist. Wie aus den Angaben der Tabelle 2 zu ersehen ist, führte die akute Myokardischämie und die nachfolgende Reperfusion in diesen Versuchen bei Kontrolltieren zu den gleichen Herzrhythmusstörungen, die in der vorherigen Untersuchung bei Kontrolltieren erhalten und oben (Tabelle 1) beschrieben wurden. Das zeugt von der Stabilität des ausgenutzten Modells und der Versuchsbedingungen. Gleichzeitig zeigen die Angaben der Tabelle 2, dass die vorläufige Einführung vor der Koronarokklusion von Quaterin in einer Dosis, die der auszunutzenden Dosis der erfindungsgemässen Verbindung äquivalent ist, praktisch keinen Einfluss auf das Entstehen und den Charakter der ischämischen und Reperfusionsarrhythmien ausübt. In der Tabelle 3 sind die Angaben über den Einfluss der vorläufigen Einführung des bekannten Antiarrhythmikums Lidokain auf die Fibrillationsschwelle, die Ausgeprägtheit von ischämischen und Reperfusionsarrhythmien unter den Bedingungen des akuten Versuchs dargestellt. Aus den Angaben dieser Tabelle folgt, dass dieses bekannte Antiarrhythmikum keine wesentliche prophylaktische Wirkung bei den genannten Arrhythmien aufweist. Das entspricht den bekannten Angaben darüber, dass Lidokain nur beim Kupieren von Arrhythmien effektiv ist, jedoch keine prophylaktische Wirkung ausübt. Somit zeugen die Untersuchungen zur Einschätzung der antiarrhythmischen Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung, von Quaterin und Lidokain am Modell der ischämischen und Reperfusionsarrhythmien davon, dass die erfindungsgemässe Verbindung einen ausgeprägten antiarrhythmischen Effekt sowohl bei ischämischen als auch bei Reperfusionsarrhythmien besitzt. Quaterin und Lidokain besitzen keine ähnliche Wirkung.

Es wurde auch der Einfluss der angebotenen Arzneimittel auf die Störung der elektrischen Stabilität des Herzens und dessen ektopi-sche Aktivität bei der Postinfarkt-Kardiosklerose, d. h. unter den Bedingungen untersucht, wo die angegebenen Arzneimittel nicht zum Vorbeugen, sondern zur Beseitigung der Störungen der elektrischen Stabilität des Herzens angewendet wurden. Solch eine experimentelle Therapie wurde unter den Bedingungen des Ausbleibens von Stress und von der akuten Ischämie verwirklicht. Die Untersuchungsergebnisse sind in den Tabellen 4 bis 6 angeführt.

Tabelle 1

Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung Äthyl-3-(2,2-dimethyl-2-äthylhydrazinium)propionatjodid auf die ventrikuläre Fibrillationsschwelle und die Herzrhythmusstörungen bei der Ischämie und Reperfusion

Ausgängliche

Ischämie

Reperfusion

Tiergruppen (zu je 15 Tieren)

Ausgangsherzfrequenz (Schlag/min)

elektrische ventrikuläre Fibrillationsschwelle (mA)

Elektrische ventrikuläre Fibrillationsschwelle in 4-6 min

Ventrikuläre Extrasystole. Gesamtdauer

(s)

Ventrikuläre Tachykardie. Summarische Gesamtdauer

(s)

Fibrillation.

Gesamtdauer (?)

Summarische Arrhythmiendauer

(s)

Ventrikuläre Extrasystole. Gesamtdauer

(s)

Ventrikuläre Tachykardie. Gesamtdauer

(s)

Fibrillation. Gesamtdauer

(s)

Summarische Arrhythmiendauer

(s)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Kontrolle

403 ±6

6,0 ±0,3

1,0 ±0,1

176

354(3)

405

935

174

574

347

1095

Erfindungsgemässe Verbindungen

400 ±6,7

7,0 ±0,5

2,5 ±0,2

175(2)

189(6)

5

369

67

349

149

565

Statistische Zuverlässigkeit der Unterschiede zwischen den Kontroll- und Versuchsgruppen

P>0,5

P>0,5

P<0,01

Anmerkung: In Klammern ist die Anzahl der Tiere in der Gruppe mit den angegebenen Rhythmusstörungen angegeben.

Tabelle 2

Einfluss von Quaterin auf die ventrikuläre Fibrillationsschwelle und die Herzrhythmusstörungen bei der Ischämie und Reperfusion (M + m und M)

Tiergruppen (zu je 15 Tieren)

Ausgangsherzfrequenz (Schlag/min)

Ausgängliche elektrische ventrikuläre Fibrillationsschwelle (mA)

Ischämie

Reperfusion

Elektrische ventrikuläre Fibrillationsschwelle in 4-6 min

Ventrikuläre Extrasystole. Gesamtdauer

(s)

Ventrikuläre Tachykardie. Gesamtdauer

(s)

Fibrillation. Gesamtdauer

(s)

Summarische Arrhythmiendauer

(s)

Ventrikuläre Extrasystole. Gesamtdauer

(s)

Ventrikuläre Tachykardie. Gesamtdauer

(s)

Fibrillation. Gesamtdauer

(s)

Summarische Arrhythmiendauer (s)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Kontrolle

310± 12

7,0 ±0,6

1,2±0,1

168

303

350

820

221

458

430

1109

Quaterin

340± 15

4,8 ±0,8

1,5 ± 0,1

206

370

411

987

230

425

438

1103

Statistische

Zuverlässigkeit

der Unterschiede

zwischen den

Kontroll- und Ver

suchsgruppen P|2

>0,5

<0,5

>0,5

5

674 360

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Die in Tabelle 4 angeführten Angaben kennzeichnen die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung bei der Postinfarkt-Kardiosklerose und wurden an Tieren erhalten, die 1,5 Monate nach der Entwicklung des Infarkts des linken Ventrikels 5 untersucht wurden. Die Bestimmung der elektrischen Fibrillationsschwelle des Herzens und dessen ektopischer Aktivität wurde nach der oben beschriebenen Methode durchgeführt. Wie aus der Tabelle 4 zu ersehen ist, führt die Postinfarkt-Kardiosklerose, indem diese den negativen chronotropen Effekt des Nervus vagus wesentlich 10 nicht beeinflusst, zu einer bedeutenden Herabsetzung der Fibrillationsschwelle, d. h. zur Erhöhung der «Bereitschaft» des Herzens zu Arrhythmien sowie zum Auftreten der Rhythmusstörungen in Form von Extrasystole unter den Bedingungen der Stimulierung des Nervus vagus: Die Fibrillationsschwelle bei der Kardiosklerose ist 15 um das 2,8fache niedriger als in der Kontrolle, die Gesamtzahl der Extrasystolen, die neben der Stimulierung des Nervus vagus entstehen, beträgt 401, während bei intakten Tieren keine Rhythmusstörungen unter ähnlichen Bedingungen nachgewiesen werden. Wie weiterhin aus der Tabelle 4 folgt, beseitigt die erfindungsgemässe 20 Verbindung in bedeutendem Masse die angegebenen Störungen der elektrischen Herzstabilität. Es ist ersichtlich, dass sich unter der Einwirkung von Arzneimittel die Fibrillationsschwelle des Herzens bis zu einem Wert erhöht, der sich statistisch zuverlässig von der Kon-trollgrösse nicht unterscheidet, und die summarische Extrasystolen-25 anzahl sich um das Fünffache vermindert. Dadurch übt die erfindungsgemässe Verbindung eine signifikante antiarrhythmische Wirkung bei der Postinfarkt-Kardiosklerose aus.

Die in Tabelle 5 angeführten Angaben kennzeichnen weiter die Untersuchungsergebnisse zur Einschätzung des antiarrhythmischen 30 Effekts von Quaterin bei der Postinfarkt-Kardiosklerose. Diese weisen auf die Ähnlichkeit der Grössen der Indexe, die in der gegebenen Untersuchung für die Kontrolltiere und für die Tiere mit Kardiosklerose erhalten wurden, zu den Werten der entsprechenden . Tiergruppen hin, die in der vorherigen Untersuchung erhalten 35 wurden, wo der Effekt der erfindungsgemässen Verbindung eingeschätzt wurde. Das zeugt von der Stabilität des Modells der Postinfarkt-Kardiosklerose und der Versuchsbedingungen in den gegebenen Untersuchungen. Wie aus der Tabelle 5 weiter folgt, übte gleichzeitig Quaterin in einer Dosis, die der Dosis der erfindungsgemässen 40 Verbindung äquivalent ist, keinen therapeutischen Schutzeinfluss auf die Störung der elektrischen Herzstabilität bei der Postinfarkt-Kardiosklerose aus, d. h. es wies keine antiarrhythmische Wirkung auf. Die Angaben der Tabelle 6 zeigen die Versuchsergebnisse, in welchen der Einfluss des Antiarrhythmikums Lidokain auf die Stö-45 rungen der elektrischen Herzstabilität bei der Postinfarkt-Kardiosklerose eingeschätzt wurde. Es ist zu ersehen, dass Lidokain die Störungen der elektrischen Stabilität des Herzens, d. h. dessen «Bereitschaft» zu Arrhythmien nicht beseitigt, was, wie oben gezeigt wurde, der allgemeinen Vorstellung über die Wirkung des gegebenen 50 Arzneimittels entspricht.

Dadurch besitzt die erfindungsgemässe Verbindung bei der einmaligen peroralen Einführung in der untoxischen Dosis eine ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung bei den ischämischen und Reperfusionsarrhythmien sowie beseitigt die Störungen der elektri-55 sehen Herzstabilität, d. h. der «Bereitschaft» zu Arrhythmien bei der Postinfarkt-Kardiosklerose. Quaterin und Lidokain besitzen bei der gleichen Einführungsmethode und in der äquivalenten Dosierung keine prophylaktische antiarrhythmische Wirkung bei der Ischämie und Reperfusion und beseitigen die Störungen der elektri-60 sehen Herzstabilität bei der Postinfarkt-Kardiosklerose nicht. Aufgrund der durchgeführten Untersuchungen wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen einen ausgeprägten antiarrhythmischen Effekt bei der einmaligen peroralen Einführung bei den ischämischen und Reoxygenationsarrhythmien besitzen und in 65 der Klinik zum Vorbeugen und zur Beseitigung der schon entwickelten Störungen der elektrischen Herzstabilität, d. h. der «Bereitschaft» zu Arrhythmien bei der Postinfarkt-Kardiosklerose Verwendung finden können.

Tabelle 4

Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung auf die ventrikuläre Fibrillationsschwelle und die ektopische Herzaktivität bei der Postinfarkt-Kardiosklerose (M±m und M)

Lfd.Nr. der Tiergruppen

Tiergruppen

Ausgangsherzklopfenfrequenz (Schlag/min)

Schwellenspannung bei der Stimulierung des Nervus vagus (V)

Grösse der Verminderung der Herzklopfenfrequenz unter dem Einfluss der Stimulierung des Nervus vagus (Schlag/min)

Ventrikuläre Fibrillationsschwelle (mA)

Summarische

Extra-systolenzahl bei der Vagus-bradykardie

1 Schwelle

2 Schwellen

3 Schwellen

4 Schwellen

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1

2

3

4

Kontrolle (10 Tiere)

Die erfindungsgemässe Verbindung (8 Tiere)

Kardiosklerose (9 Tiere)

Kardiosklerose + die erfindungsgemässe Verbindung (9 Tiere)

398 ±12 412± 9 383 ±15

352 ± 8

0,23 ±0,002 0,40± 0,100 0,28 ±0,05

0,25 ±0,03

56 ±4 54±5 47 ±6,7

40±8

158 ± 16 129 ± 22 144 ±20

99 ±25

176± 16 147 ±21 174±22

116 ± 24

200± 16 161 ±17 209 ±21

124±27

5,8 ±0,4 5,8 ±0,4 2,1 ±0,2

4,3 ±0,5

401 81

Statistische Zuverlässigkeit der Unterschiede zwischen den Gruppen:

Nr. 1 und Nr. 2 P. ,>0,05 > 0,05

Nr. 1 und Nr. 3 P. > 0,05 > 0,001

Nr. 1 und Nr, 4 P, ,<0,05 <0,001

Nr. 1 und Nr. 4 P,Z]>0,05>0,05

Tabelle 5

Einfluss von Quaterin auf die ventrikuläre Fibrillationsschwelle und die ektopische Herzaktivität bei der Postinfarkt-Kardiosklerose

Lfd.Nr. der Tiergruppen

Tiergruppen

Ausgangsherzklopfenfrequenz (Schlag/min)

Schwellenspannung bei der Stimulierung des Nervus vagus

(V)

Grösse der Verminderung der Herzklopfenfrequenz unter dem Einfluss der Stimulierung des Nervus vagus (Schlag/min)

Ventrikuläre Fibrillationsschwelle (mA)

Summarische

Extra-systolenzahl bei der Vagus-bradykardie

1 Schwelle

2 Schwellen

3 Schwellen

4 Schwellen

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1

2

3

4

Kontrolle (10 Tiere)

Quaterin (9 Tiere)

Kardiosklerose (9 Tiere) Kardiosklerose + Quaterin (9 Tiere)

400 ±14 408 ±11 395 ±10 390 ±12

0,26 ±0,002 0,30 ±0,004 0,32 ±0,03 0,25 ±0,003

52±5 56 ±4 45 ±5 48 ±6

141 ±14 150± 17 147 ± 16 152 ± 19

173 ± 15 166 ± 16 170 ±20 181 ±21

198 ± 19 205 ±21 210 ± 18 200 ±23

6.4 ±0,5 6,1 ±0,6 2,3 ±0,2

2.5 ±0,4

487 343

Statistische Zuverlässigkeit der Unterschiede zwischen den Gruppen:

Nr. 1 und Nr. 2 P. , > 0,05 >0,05

Nr. 1 und Nr. 3 P. ,> 0,05 <0,001

Nr. 3 und Nr. 4 P ~ > 0,05 > 0,05

Nr. 1 und Nr. 4 P,"4>0,05>0,001

7

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Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wenig toxisch. Bei der intraperitonealen Einführung in die weissen Mäuse beträgt LD50 für Äthyl-3-(dimethyl-2-äthylhydrazinium)propionatjodid 145 mg/ kg, LD50 für Äthyl-3-(2,2-dimethyl-2-äthylhydrazinium)propionat-5 bromid 120 mg/kg und LD50 für Äthyl-3-(2,2-dimethyl-2-äthyl-hydrazinium)propionatchlorid 120 mg/kg.

Die erfindungsgemässen Verbindungen Äthyl-3-(2,2-dimethyl-2-äthylhydrazinium)propionatsalze werden durch Alkylierung der bekannten Verbindung Äthyl-3-(2,2-dimethylhydrazinium)propio-10 nat mit Äthylhalogeniden in absolutem Äthanol in einer inerten Atmosphäre bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels innerhalb von 10 Stunden oder auf dem Wege des Austausches von Haloid-anion aus Äthyl-2-(2,2-dimethyl-2-äthylhydrazinium)propionatjodid bei dem Durchlassen der wässerigen Lösung des letzteren durch das 15 Anionenaustauschharz in Form von Chlorid bzw. Bromid erhalten.

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele der Verwirklichung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen angeführt.

Beispiel 1

Einer Lösung von 87,0 g (0,54 Mol) Äthyl-3-(2,2-dimethylhydra-zino)propionat in 400 ml absolutem Äthanol werden 94,0 g (0,6 Mol) Äthyljodid hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 25 auf einem Wasserbad in der Stickstoffatmosphäre innerhalb von 10 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wird beim erniedrigten Druck eingedampft. Nach der Behandlung mit Azeton fällt der Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Azeton gewaschen wird. Man kristallisiert aus dem Äthylalkohol/Azeton-Gemisch. Die Ausbeute 30 an Endprodukt Äthyl-3-(2,2-dimethyl-2-äthylhydrazinium)propio-natjodid beträgt 142 g (88,2%), Schmelzpunkt 110 bis 112° C.

Analyse für C9H21N2O2J:

Berechnet: C 34,19 H 6,69 N8,86%

35 Gefunden: C 34,50 H 6,85 N9,05%

H-PMR-Spektrum (in CDC13): 5 1,28 (Triplett, 3H, OCH2CH3); 1,45 (Triplett, 3H, N+CH2CH3); 2,67 (Triplett, 2H, CHjCOOQHs); 3,24 (Doppeltriplett, 2H, CH2NH); 3,57 (Singulett, 6H, N+(CH3)2); 3,81 (Quadruple«, 2H, N+CH2CH3); 4,14 (Quadruple«, 2H, 40 OCH2CH3); 6,64 ppm (Triplett, IH, NH).

Beispiel 2

4j Der Prozess wird ähnlich mit dem Beispiel 1 durchgeführt. Das Endprodukt wird aus dem Äthylalkohol/Azeton-Gemisch kristallisiert. Die Ausbeute an Endprodukt Äthyl-3-(2,2-dimethyl-2-äthyl-hydrazimum)propionat beträgt 90,5%, Schmelzpunkt 108,5° C.

Analyse für C9H21N202Br:

50 Berechnet: C40,16 H 7,05 N 10,41%

Gefunden: C 40,35 H 7,25 N 10,70%

H-PMR-Spektrum (in CDC13): 8 1,26 (Triplett, 3H, OCH2CH3); 1,43 (Triplett, 3H, N+CH2CH3); 2,66 (Triplett, 2H, CHjCOOQHj);

55 3,22 (Doppeltriplett, 2H, CH2NH); 3,52 (Singulett, 6H, N+(CH3)2); 3,79 (Quadruple«, 2H, N+CH2CH3); 4,13 (Quadruple«, 2H, OCH2CH3); 7,19 ppm (Triplett, 1H, NH).

60 Beispiel 3

Eine Lösung von 19,5 g (62 mMol) Äthyl-3-(2,2-dimethyl-2-äthylhydrazinium)propionatjodid in 100 ml Wasser wird durch das stark basische Ionenaustauschharz IRA-400 (in Form von Chlorid-Ion) durchgelassen. Man eluiert mit Wasser. Die vereinigt wässerige

65 Lösung wird bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Azeton kristallisiert. Die Ausbeute an Endprodukt Äthyl-3-(2,2-dimethyl-2-äthylhydrazinium)propionatchlorid beträgt 11,8 g (89,9%), Schmelzpunkt 73-74° C.

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Analyse für QH^^OjCl:

Berechnet: C 45,17 H 9,95 N 13,17%

Gefunden: C 45,36 H 10,05 N 13,32%

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H-PMR-Spektrum (in CDC13): 8 1,26 (Triplett, 3H, OCH2CH3); 1,43 (Triplett, 3H, N+CH2CH3); 2,62 (Triplett, 2H, CH2COOQH5); 3,18 (Triplett, 2H, CH2NH); 3,53 (Singulett, 6H, N+(CH3)2); 3,82 (Quadruple«, 2H, N+CH2CH3); 4,14 (Quadruple«, 2H, OCH2CH3); 5 7,4 ppm (Singulett, 1H, NH).

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