CH674936A5

CH674936A5 -

Info

Publication number: CH674936A5
Application number: CH928/87A
Authority: CH
Inventors: Hugh Cairns
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1986-03-15
Filing date: 1987-03-12
Publication date: 1990-08-15
Also published as: CA1276557C; AU599962B2; IL81888A; MX5577A; FR2598617B1; NZ219557A; JP2594268B2; GB2187953A; HK14393A; GR870413B; IE59811B1; EP0241134A1; AU7001387A; SG119892G; GB2187953B; GB8705111D0; IE870670L; EP0241134B1; JPS62221627A; MX172943B

Description

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Description

La présente invention a pour objet de nouveaux mélanges pharmaceutiques à base d'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyi-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique et d'agents propres à l'inhalation, plus particulièrement choisis parmi les bronchodilatateurs, les stéroïdes et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables.

Le nédocromil sodique, qui est le sel de sodium de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, a été recommandé pour le traitement d'états allergiques et autres, en particulier des affections obstructives réversibles des voies aériennes.

Les bronchodilatateurs et les stéroïdes ont été recommandés aussi pour le traitement des affections obstructives réversibles des voies aériennes.Toutefois, le traitement au moyen d'une combinaison de constituants actifs, en particulier des combinaisons à dose fixée, peut susciter des inconvénients et il existe une forte prévention contre l'administration de ces combinaisons. Chez de nombreux patients, le traitement au moyen d'un bronchodilatateur sur une base régulière pendant une longue durée, par exemple six semaines, conduit à une baisse de la réponse à l'agent thérapeutique qui laisse le patient sans protection. Dans certains cas, l'administration prolongée d'un bronchodilatateur peut même provoquer une bronchoconstriction de rebond. Dans d'autres cas, l'un des constituants du mélange peut par lui-même suffire à maîtriser l'affection, rendant ainsi les autres constituants superflus.

La titulaire a découvert à présent que les mélanges de nédocromil sodique avec des agents propres à l'inhalation choisis parmi les bronchodilatateurs et le stéroïdes, les sels de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quino!éine-2,8-dicarboxylique avec ces agents, et les mélanges de ces sels avec le nédocromil sodique ou l'agent dans le rapport thérapeutique approprié offrent l'avantage qu'ils sont tant palliatifs que prophylactiques, sont plus efficaces, exposent moins à une perte de réponse, induisent moins d'effets secondaires, réduisent l'hyperactivité bronchique, peuvent être administrés en doses plus faibles, peuvent être administrés directement au site de l'affection, par exemple par inhalation peuvent être administrés moins fréquemment, par exemple 1 ou 2 fois par jour, peuvent être administrés en thérapie à long terme, ont un effet plus durable, réduisent la candidiase induite par les stéroïdes, sont plus stables, sont synergiques, mènent le patient à une meilleure observance, ont un goût moins désagréable ou ont d'autres propriétés souhaitables par comparaison avec les stéroïdes ou bronchodilatateurs administré tels quels, le nédocromil sodique administré tel quel ou certains autres mélanges lors d'épreuves sur des modèles pharmacologiques compétents.

L'invention a pour objet un mélange pharmaceutique conforme à la revendication 1.

La titulaire préfère utiliser le sel disodique de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, connu sous le nom de nédocromil sodique. Elle préfère aussi utiliser un seul constituant actif A en mélange avec soit un bronchodilatateur, soit un stéroïde comme constituant actif B.

Les bronchodilatateurs que le constituant B peut représenter comprennent Pisoprénaline. La titulaire préfère toutefois que le bronchodilatateur soit bêta-2-sélectif.

Un bronchodilatateur bêta-2-séIectif est un agoniste des récepteurs bêta-adrénergiques qui à davantage d'affinité pour les récepteurs bêta-2-adrénergiques, dont la stimulation se traduit par le relâchement des muscles bronchiques (et aussi artériels et utérins) que pour les récepteurs bêta-1 -adréner-giques, dont les agonistes induisent la stimulation cardiaque (et la lipolyse). Pour la détermination de la bêta-2-séIectivité, une comparaison est établie entre l'activité du composé (a) comme agent de relâchement des préparations de trachée isolée de cobaye sous tonus spontané (CE50 = concentration molaire donnant 50% de la réponse de relâchement maximale à l'isoprénaline) et (b) l'augmentation de la fréquence de battement auriculaire de l'oreillette isolée en battement spontané du cœur de cobaye (CE50 = concentration molaire induisant 50% de l'augmentation maximale de rythme induite par l'isoprénaline). Un composé bêta-2-sélectif doit avoir une CE50 plus faible sur la trachée que sur l'oreillette. Il est possible de déterminer un rapport de sélectivité qui est Pantilogarithme de la différence entre le logarithme négatif de CE50 (trachée) et le logarithme négatif de CE50 (oreillette). Plus ce rapport de sélectivité est élevé et plus le composé est sélectif pour les récepteurs bêta-2-adrénergiques.

La titulaire préfère que le bronchodilatateur bêta-2-sélectif soit à action durable. Par l'expression «à action durable», on entend que le composé a comme agent de relâchement du muscle bronchique lisse dans les épreuves pharmacologiques une durée d'action plus longue que celle de l'isoprénaline ou de l'or-ciprénaline. Pour les études de la durée d'action, une comparaison est établie entre l'effet de doses i.v. également actives pour l'inhibition du bronchospasme induit par l'acétylcholine ou l'histamine chez le cobaye anesthésié. La durée d'action de l'isoprénaline dans une telle épreuve est relativement brève (retour de la réponse témoin à la valeur normale en 10 à 25 minutes). Dans le cas d'un composé ayant une plus longue durée d'action, la réponse témoin ne devrait retourner à la valeur normale qu'en une durée plusieurs fois plus longue.

Des bronchodilatateurs spécifiques qui peuvent être cités sont la terbutaline, le fénotérol, le réproté-rol, le pirbutérol, le rimitérol, l'orciprénaline et en particulier le salbutamol.

Des stéroïdes convenant comme constituant actif B sont notamment l'hydrocortisone, outre des composés plus actifs tels que le valérate de bêtaméthasone, le butyrate de clobétasone, l'acétonide de fluo-

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cinolone, l'hexanoate de fluocortolone, le dipropionate de béclométhasone, le butyrate d'hydrocortisone, le valérate de difluocortolone, Pacétonide de triamcinolone, le flucinonide, le désonide, la flurandrénalo-ne, le pivalate de fluméthasone, la méthylprednisolone, le propionate de clobétasol, l'halcinonide, le tixo-cortol, la prednisolone et le 21-acétate de fluprednylidène. La titulaire préfère que le constituant actif B soit le dipropionate de béclométhasone.

Le rapport des constituants actifs A et B dans le mélange variera avec la nature des constituants actifs particuliers et les fins spécifiques auxquelles la composition est destinée.

Une dose appropriée du constituant actif A pour l'inhalation se situe dans l'intervalle de 1 à 100 mg et de préférence de 1 à 20 mg (à mesurer en nédocromil sodique).

Une dose appropriée du constituant actif B pour l'inhalation et un nombre approprié de parties en poids de constituant actif A (à mesurer en nédocromil sodique) pour une partie en poids de constituant actif B sont spécifés ci-après:

Composé Dose en microgrammes Rapport A£

(composition en aérosol sous pression)

Salbutamol (sous forme de sulfate)

50 à 300 de préférence 50 à 200

4 à 20;

: 1

Terbutaline (sous forme de sulfate)

100 à 600 de préférence 100 à 500

2 à 10 :

: 1

Fénotérol (sous forme de bromhydrate)

100 à 500

2 à 10 :

: 1

Pirbutérol (sous forme de chlorhydrate)

100 à 500

2 à 15 :

: 1

Réprotéroi (sous forme de chlorhydrate)

150 à 750

1,3 à 6,

,7:1

Dipropionate de béclométhasone

10 à 500 de préférence 25 à 200

2 à40 :

: 1

Il est hautement préféré que la dose de constituant B soit de nature à exercer un effet persistant plutôt que transitoire.

Le mélange peut être administre en doses subdivisées 1 à 6 et de préférence 2 à 4 fois par jour. Chaque dose peut comprendre une ou plusieurs doses unitaires.

Les rapports spécifiques des constituants actifs A et B particuliers dans toute composition conforme à l'invention peuvent varier dans un large intervalle. La titulaire préfère toutefois une composition contenant 0,4 à 400 parties en poids et plus avantageusement 2 à 200 parties en poids de constituant actif A (à mesurer en nédocromil sodique) par partie en poids de constituant actif B.

Les mélanges conformes à l'invention peuvent être préparés en mélangeant ensemble les différents constituants actifs suivant des techniques habituelles connues.

Les mélanges de l'invention sont utiles parce qu'ils ont une activité pharmacologique chez les animaux; en particulier, ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais n° 1 292 601). Les sels et compositions se sont aussi révélés inhiber la dégranulation des mastocytes et intervenir dans les trajets réflexes chez les animaux d'expérience et l'homme, en particulier dans les réflexes associés à la fonction pulmonaire. Chez l'homme, les altérations tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par un sujet sensibilisé sont inhibées par une administration préalable des nouveaux sels et nouvelles compositions. Les nouveaux sels et nouvelles compositions sont donc utiles pour le traitement d'une obstruction réversible des voies aériennes et/ou pour la prévention de la sécrétion d'un excès de mucus. Ils sont donc utiles pour le traitement de l'asthme allergique, de l'asthme dit «intrinsèque» (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée), de l'asthme induit par l'exercice etc., de la rhinite, du poumon du fermier, de la maladie des oiseleurs, de la bronchite, des toux (y compris la coqueluche) et des obstructions du nez et des bronches associées au rhume ordinaire. Les nouveaux mélanges de l'invention sont précieux aussi pour le traitement d'autres états dans lequels des réactions antigènes-anticorps ou une sécrétion excessive de mucus sont la cause ou une cause accessoire de la maladie.

Les nouveaux mélanges de l'invention peuvent être administrés par des voies très diverses et peuvent agir par voie systémique ou locale. Par conséquent, les composés peuvent être administrés par inhalation orale ou nasale dans les poumons, directement dans le nez ou les yeux, dans la cavité buccale, dans l'oesophage ou sur d'autres surfaces accessibles du corps. Les nouveaux sels et mélanges peuvent être administrés directement sur l'organe ou la partie du corps manifestant les symptômes ou sur une partie éloignée que celle manifestant les symptômes.

Grâce aux mélanges pharmaceutiques de l'invention, on effectue le traitement des affections obstructives et réversibles des voies aériennes. Un tel traitement comprend l'administration d'une quantité thé-rapeutiquement efficace d'au moins un composé choisi parmi l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique et les sels pharmaceutiquement acceptables de

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celui-ci comme constituant actif A et d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un agent propre à l'inhalation choisi parmi les bronchodilatateurs bêta-2-sélectifs, les stéroïdes et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables comme constituant actif B, simultanément ou séparément dans le temps à un patient souffrant d'une telle affection.

Le traitement est exécuté de préférence sur base quotidienne régulière, par exemple 1 à 4 fois par jour. Le traitement est exécuté de préférence pendant une longue durée, par exemple au moins 4 semaines et de préférence au moins 8 semaines. Le procédé comprend de préférence l'administration simultanée de doses fixées du constituant actif A avec des doses fixées du constituant actif B.

Les nouveaux mélanges de l'invention peuvent être administrés suivant une grande variété de posolo-gies, soit tels quels, soit conjointement avec un ou plusieurs autres composés actifs.

Les constituants actifs des mélanges et compositions peuvent être préparés à des granulométries d'une grande variété. Par exemple, pour l'inhalation et d'autres applications, les composés peuvent avoir un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 jim, de préférence de 2 à 6 jxm et plus avantageusement de 2 à 4 um.

L'invention a aussi pour objet un mélange pharmaceutique comprenant (de préférence à raison de moins de 80% et plus avantageusement à raison de moins de 50% en poids) en sus des constituants acti-vs A et B un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.

Des exemples d'adjuvants, diluants ou excipients appropriés sont:

pour les comprimés, capsules et dragées: la cellulose microcristalline, le phosphate de calcium, la terre de diatomées, un sucre tel que le lactose, le dextrose ou le mannitol, le talc, l'acide stéarique, l'amidon, le bicarbonate de sodium et/ou la gélatine;

pour les suppositores: les cires et huiles naturelles ou durcies, et pour les compositions à inhaler: le lactose grossier.

Pour l'administration par inhalation, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être mis en composition avec un gaz comprimé, par exemple l'azote, ou avec un agent propulseur liquéfié à l'état de composition en aérosol sous pression, la composition contenant de préférence 1 à 20% p/v du ou des agents actifs.

Les nouveaux mélanges peuvent être administrés aussi à l'état de solution nébulisée.

L'invention est illustrée par les exemples suivants.

EXEMPLE 1

Aérosol sous pression débitant du nédocromil sodique (2 mg) et du sulfate de salbutamol (0,1 mg)

Nédocromil sodique (micronisé, séché) • 1,4420% p/p Salbutamol (micronisé) 0,0721 T rioléate de sorbitan 0,5000 Dichlorotétrafiuoroéthane 39,1944 Dichlorodifluorométhane 58,7915

Refroidir le dichlorodifluorométhane à -55°C et y disperser le trioléate de sorbitan au moyen d'un mélangeur à cisaillement intense. Disperser le nédocromil sodique et le sulfate de salbutamol dans le mélange et ajouter le dichlorotétrafiuoroéthane préalablement refroidi à -55°C. Introduire la suspension dans des bidons et sertir sur chaque bidon une valve doseuse d'une capacité de 100 ni.

EXEMPLE 2

Aérosol sous pression débitant du nédocromil sodique (2 mg) et de la terbutaline (0,25 mg).

Nédocromil sodique (séché, micronisé)

1,4286% p/p

Terbutaline (micronisée)

0,1786

Trioléate de sorbitan

0,5000

Trichlorofluorométhane

24,4732

Dichlorotétrafiuoroéthane

24,4732

Dichlorodifluorométhane

48,9464

Dissoudre le trioléate de sorbitan dans le trichlorofluorométhane et disperser le nédocromil sodique et le sulfate de terbutaline dans la solution. Refroidir la solution à -55°C et ajouter le dichlorotétrafiuoroéthane et le dichlorodifluorométhane refroidis à -55°C. Introduire la suspension dans des bidons et sertir sur chaque bidon une valve doseuse d'une capacité de 100 ni.

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EXEMPLE 3

Aérosol sous pression débitant du nédocromil sodique (2 mg) et du réprotérol (0,5 mg).

Nédocromil sodique (séché, micronisé) Chlorhydrate de réprotérol (micronisé) Trioléate de sorbitan

1,4663% p/p

T richlorof luorométhane

Dichlorotétrafiuoroéthane

Dichlorodifluorométhane

0,3666

1,0000

10,0000

13,0751

74,0920

Préparer comme dans l'exemple 2.

EXEMPLE 4

Aérosol sous pression débitant du nédocromil sodique (2 mg) et du dipropionate de béclométhasone (0,05 mg)

Préparer comme dans l'exemple 1.

On a examiné les effets des mélanges, sels et compositions conformes à l'invention dans les systèmes suivants:

EXEMPLE A

Epreuve d'anaphvlaxie pulmonaire passive chez le rat

On a sensibilisé passivement des femelles de rat (Charles River) d'un poids de 250 g par injection intraveineuse de 0,5 ml d'antisérum à l'IgE de rat potentialisée dirigéé contre Povalbumine.

On a anesthésie les rats à la pentobarbitone sodique (70 mg/kg) par voie intraveineuse. On a canulé la trachée et on a ventilé le rat à l'aide d'une pompe respiratoire Palmer Miniature Ideal en système clos. On a enregistré la pression dans la trachée au moyen d'une dérivation de la canule connectée à un transducteur de différence de pression de l'air (UPI, Pye Ether Ltd.). On a réglé le rythme respiratoire à 99 coups par minute avec une pression dans la trachée de 6 cm d'eau.

On a agressé les rats, 48 heures après la sensibilisation, avec de l'ovalbumine (25 mg/kg par voie intraveineuse) et on a mesuré, en pinçant la trachée, l'augmentation résultante de la pression dans la trachée exprimée en pourcentage du degré maximum possible de bronchoconstriction (aPCB max).

On a administré le constituant actif A et/ou le constituant actif B, soit isolément, soit en combinaison, par voie intraveineuse dans de la solution physiologique salée au cours de la période de 1 à 5 minutes avant l'agression par l'antigène.

On à analysé les résultats de l'administration des deux composés en combinaison en exécutant une analyse de variance pour un agencement factoriel avec des mesurez répétées dans chaque cellule. On a effectué une transformation par racine carrée avant l'analyse.

On a examiné plus en détail un effet antagoniste ou synergique éventuel des deux composés en appliquant le procédé décrit par Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. 28. 1 (1977). Celui-ci consiste à calculer la grandeur:

Nédocromil sodique (séché, micronisé) 1,4420% p/p Dipropionate de béclométhasone (micronisé) 0,0361 %

Trioléate de sorbitan

Dichlorotétrafiuoroéthane

Dichlorodifluorométhane

0,5000

39,2088

58,3131

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dose de A Ae

+

dose de B Be où (A, B) est la combinaison exerçant un effet X. Ae est la dose de A seul donnant un effet X. Be est la dose de B seul donnant un effet X.

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Si Z < 1, A et B sont synergiques.

Z = 1, A et B sont additifs.

Z >1, A et B sont antagonistes.

EXEMPLE B

Inhibition du dégagement du médiateur par les cellules broncho-alvéolaire

Matériels et procédés

Matériels

On a acquis de la [3H]-S-adénosyI-L-méthionine (500mCi/mmole) et du [32p]-orthophosphate (sans entraîneur) chez Amersham International (Amersham, Buckinghamshire, Royaume-Uni), de l'antisérum de mouton contre l'IgE de rat, de l'antisérum de chèvre contre de l'IgE humaine et du sérum de chèvre normal chez Miles Laboratories (Slough, Buckinghamshire, Royaume-Uni). On a précipité le sérum de chèvre anti-lgE humaine et le témoin avec du sulfate d'ammonium saturé à 40% (Largman et al, Methods En-zvmol (1981) 74:22) et après dialyse, on a ajusté la fraction de globuline au volume original du sérum. On a préparé l'antigène d'ascaris à partir du liquide pseudocoelomique d'Ascaris suum adulte par Chromatographie sur Sephadex G200 (Pharmacia, Milton Keynes, Buckinghamshire, Royaume-Uni) suivant le procédé d'Ambler et al, J. Immunol. Meth. (1972) 1, 317.

Infection et lavage broncho-alvéolaire chez des macaoues

On a utilisé pour ces études un groupe de 20 singes Macaca arctoides. d'un poids de 8-18 kg. On a infecté les animaux au moyen d'A. suum et on a effectué le lavage comme décrit par Pritchard et al, Clin. Exp. Immunol.. (1983), 54:469. On a recueilli le liquide du lavage dans des tubes héparinisés et on l'amis sur glace.

Traitement de cellules du lavaoe broncho-alvéolaire

On a filtré le liquide de lavage à travers un filtre en Nylon de 175 nm et on a recueilli les cellules par centrifugation (450 g pendant 5 minutes à 4°C). On a lavé les cellules et on les a remise en suspension à la dilution de travail requise dans du tampon (Tyrode tamponné à l'HEPES 10 mM, pH 7,4, contenant 1 mg/ml de gélatine et 5 unités/ml d'héparine). On a effectué les comptages différentiels de cellules sur les préparations humides dans du milieu colorant de Kimura (20). Lorsque seul le dégagement d'histamine devait être mesuré, les cellules ont été agressées, en triple expérience, par addition de 0,05 ml de cellules à une densité de 105 mastocytes/ml, à du constituant A, par exemple à 0,05 ml de tampon contenant l'agent de dégagement outre le constituant B, par exemple (3 x 10-8 -10_6M), et du nédocromil sodique (3x10~B -10-4M) isolément et en combinaison à 37°C. Après 20 minutes d'incubation à 37°C, le processus de dégagement a été bloqué par addition de 0,25 ml de tampon glacé exempt de Ca2+ et Mg2+ contenant de l'EDTA 2 mM. Après centrifugation (450 g pendant 5 minutes à 4°C ), on a recueilli 0,2 ml de liquide surnageant pour le dosage de l'histamine. Dans toutes les expériences d'inhibition, on à choisi un taux d'agression submaximal qui, d'après l'expérience de lavages antérieurs du même animal, dégage 15-25% de l'histamine totale, mais pas plus de la moitié du dégagement maximum réalisable.

Mesures de l'histamine

On a mesuré l'histamine par le procédé isotopique double de Beaven et al, Clin. Chim. Acta. (1972), 37, 97 modifié comme décrit dans Pritchard et al.

EXEMPLE C

Hvperactivité bronchioue non soécifioue chez l'asthmaticue adulte

Des adultes asthmatiques ont donné leur consentement après information et participé à l'étude. On a effectué l'agression par l'histamine suivant le procédé de Cockcroft, Clin. Allerov. (1977), 7, 235. On a fait inhaler pendant 2 minutes à intervalles de 5 minutes, des concentrations doublées de phosphate acide d'histamine (0,03-8 mg/ml). On a mesuré le volume expiratoire forcé à une seconde (VEFi) au moyen d'un spiromètre Vitalograph à coin sec avant, de même que 0,5 et 1,5 minute après chaque inhalation. On à interrompu l'agression lorsque le VEFi a été diminué de 20% ou davantage par rapport à la ligne de base mesurée. On a établi les courbes Log-dose/réponse et mesuré la CP20 par interpolation des deux derniers points.

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EXEMPLE D

On a rassemblé pour cette étude des volontaires souffrant d'asthme allergique spécifique. Chez ces volontaires, une crise d'asthme succède normalement à l'inhalation d'un antigène auquel ils sont spécifiquement sensibles. Le degré d'asthme provoqué par ce mode opératoire peut être mesuré par examen répété de la résistance des voies aériennes.

On utilise un spiromètre approprié conçu pour mesurer le volume expiratoire forcé à une seconde (VEFi) et dès lors les modifications de la résistance des voies aériennes.

On mesure les modifications de VER induites par le médicament 5 minutes après l'administration du médicament.

Six heures après l'administration du médicament, on déclenche une attaque témoin par antigène chez le volontaire et on mesure la baisse de VEFi 5 minutes après l'administration de l'antigène.

Claims

Revendications

1. Mélange pharmaceutique comprenant a) comme constituant actif A, au moins un composé choisi parmi l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-

10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique et les sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci et b) comme constituant actif B, au moins un agent propre à l'inhalation choisi parmi les bronchodilatateurs, les stéroïdes et les sulfates bromhydrates et chlorhydrates correspondants.

2. Mélange suivant la revendication 1, dans lequel le constituant actif A est le nédocromil sodique.

3. Mélange suivant la revendication 1, comprenant 0,4 à 400 parties en poids de constituant actif A, à mesurer en nédocromil sodique, par partie en poids, de constituant actif B.

4. Mélange selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le constituant actif B est un bronchodilatateur ou un sulfate, bromhydrate ou chlorhydrate de celui-ci.

5. Mélange selon l'une des revendications précédentes dans lequel le constituant actif B est un bronchodilatateur bêta-2-sélectif ou un sulfate, bromhydrate ou chlorhydrate de celui-ci.

6. Mélange suivant l'une des revendications précédentes, dans lequel le constituant actif B est le salbutamol ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

7. Mélange suivant l'une des revendications 1 à 4, dans lequel le constituant actif B est la terbutaline, le fénotérol, le réprotérol, le pirbutérol, le rimitérol ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un de ceux-ci.

8. Mélange selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le constituant actif B est un stéroïde ou un sulfate, bromhydrate ou chlorhydrate de celui-ci.

9. Mélange selon la revendication 8, dans lequel le constituant actif B est la béclométhasone, un solvate de celle-ci ou un sulfate, bromhydrate ou chlorhydrate de l'un ou l'autre.

10. Mélange suivant la revendication 8, dans lequel le constituant actif B est l'hydrocortisone, le valé-rate de bêtaméthasone, le butyrate de clobétasone, l'acétonide de fluocinolone, l'hexanoate de fluocorto-lone, le butyrate d'hydrocortisone, le valérate de diflucortolone, l'acétonide de triamcinolone, le flucino-nide, le désonide, la flurandrénalone, le pivalate de fluméthasone la méthylprednisolone, le propionate de clobétasol, l'halcinonide, le tixocortol, la prednisolone, le 21-acétate de fluprednylidène ou un solvate de l'un de ceux-ci.

11. Mélange selon l'une des revendications 1 à 10, sous une forme propre à l'inhalation, caractérisé en ce qu'il comprend un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.

12. Mélange selon la revendication 11, sous forme d'une composition en aérosol sous pression contenant 1 à 20% p/p du ou des constituants actifs et comprenant 0,05 à 1,5% en poids d'un agent tensio-actif.

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