CH674983A5 - - Google Patents

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CH674983A5
CH674983A5 CH1817/88A CH181788A CH674983A5 CH 674983 A5 CH674983 A5 CH 674983A5 CH 1817/88 A CH1817/88 A CH 1817/88A CH 181788 A CH181788 A CH 181788A CH 674983 A5 CH674983 A5 CH 674983A5
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CH
Switzerland
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formula
compound
dione
amino
lower alkyl
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CH1817/88A
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English (en)
Inventor
Aldo A Algieri
Robert F Farney
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Description

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ch 674 983 a5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cyclobutendion-Verbindungen, die nützlich sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von gewissen Histamin-H2-Antagonisten, welche für die Behandlung des peptischen Ulcers und anderen Bedingungen, welche durch die gastrische Azidität verursacht oder begünstigt werden, nützlich sind.
In den US-A 4 390 701, 4 395 553, 4 522 943 und 4 526 973 (A.A. Algieri und R.R. Crenshaw) sind im wesentlichen die gleichen H2-Rezeptorantagonisten beschrieben wie in der vorliegenden Erfindung.
US-A 4 521 625 (T.H. Brown und R.C. Young) beschreiben Zwischenprodukte der Formel x-ch2ch2ch2nhn vNHR
worin R1 Wasserstoff oder C-i-e-AIkyl ist und X Hydroxy oder eine Gruppe darstellt, die durch Hydroxy oder ein Äquivalent davon, welches in einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, wie sie im wesentlichen in den obigen US-Patenten beschrieben sind, nützlich ist, ersetzt werden kann.
GB-A 2 023 133 beschreibt unter anderem die Zwischenprodukte der Formel r3
■-Ö-
w-q- <ch2 )n-x- (ch2)nnh —nr4r5
worin W eine der Gruppen -CHO oder-(CH2)pCONRiR2 bedeutet und Y, n, X, m, R3, R4, R5, Ri und Rz einer grossen Anzahl von Substituenten entsprechen.
Die neuen Zwischenprodukte, welche durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind nützlich in einem verbesserten Verfahren für die Herstellung von Histamin-H2-Antagonisten, welche hier beschrieben sind.
Die Histamin-H2-Rezeptorantagonisten der Formel a)nch2
IV
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 und R3 wie nachstehend definiert sind, die nützlich sind für die Behandlung des peptischen Ulcers, können durch ein neues Verfahren hergestellt werden, indem die Zwischenprodukte der Formel
R
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R -CHO,
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-CH2OH oder -CH2X ist, wobei X Brom, Jod, Chlor oder -O3SR4 ist, worin R4 Niederalkyl Trifluorme-thyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist und Y Niederalkyl bedeutet, zur Anwendung gelangen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R1, R und Y die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. Die Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung von gewissen Histamin-H2-Antagonisten.
Vorzugsweise bedeutet R1 Wasserstoff und R -CHO oder -CH2X, wobei X eine der abspaltbaren Gruppen Brom, Jod, Chlor oder -O3SR4 'bedeutet, worin R4 Niederalkyl, Trifluormethyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist. Vorzugsweise ist R -CHO.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck «Niederalkyl» gerad- oder verzweigtketti-ges Alkyl mit 1-6 C-Atomen. Vorzugweise enthalten sie 1-4 C-Atome und besonders bevorzugt enthalten sie 1-2 C-Atome. Wenn nicht anderweitig spezifiziert, bedeuten die Ausdrücke «Butyl» und «Butoxy» in der Beschreibung und in den Ansprüchen n-Butyl und n-Butoxy. Die Verwendung der Ausdrücke «Butyl» und «Butoxy» betreffen nur besondere Substituenten und sollen andere C4-Alkylgrup-pen von der vorliegenden Erfindungsdefinition nicht ausschliessen.
Die Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der Formel II durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel III erhalten werden. Das erhaltene Acetal der Formel la wird zu einem Aldehyd der Formel Ib hydrolysiert und anschliessend durch Umsetzen mit einem sekundären Amin in Gegenwart von Ameisensäure in den gewünschten Histamine-Antagonisten der Formel IV übergeführt, wie dies im nachstehenden Schema 1 dargestellt ist.
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Die Verbindungen der Formel II können wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben oder durch Verfahren, welche in der GB-A 2 023 133 beschrieben sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III können durch Umsetzen von Ammoniak oder eines primären Nie-deralkylamines mit 1,2-Dialkoxy-1-cyclobuten-3,4-dion erhalten werden, wobei das letztere aus Qua-5 dratsäure hergestellt wird gemäss den allgemeinen Verfahren, die durch G. Maahs, Justus Liebigs Ann. Chem, 686. 55 (1965) und A. H. Schmidt, Synthesis, 869 (1978) beschrieben wurden. Die Verbindungen der Formel Iii können in einem zweistufigen Verfahren aus Quadratsäure hergesteilt werden, wobei jedoch gemäss der vorliegenden Erfindung erkannt wurde, dass die neue Verbindung der Formel III, worin R1 Wasserstoff ist und R5 Butyl ist in stufenweiser Art in einem «Eintopf»-Verfahren erhalten werden 10 kann. Weiter wurde gefunden, dass das bevorzugte 1-Amino-2-butoxy-1-cyciobuten-3,4-dion leicht in einer hohen Ausbeute und Reinheit in industriellem Massstab in einem «Eintopf»-Verfahren aus Quadratsäure hergestellt werden kann, welches Verfahren besonders nützlich ist für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und gewissen Histamin-H2-Antagonisten davon.
Im Reaktionsschema 1 ist R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und vorzugsweise Wasserstoff. Vorzugs-15 weise ist R5 Cyclohexyl oder Niederalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Bu-tyl, tertiäres Butyl, Neopentyl, Pentyl und dergleichen. Noch bevorzugter ist R5 Butyl, sec-Butyl oder Neopentyl. Für die Verbindungen der Formel IV oder nicht-toxischen pharmazeutischen annehmbaren Salzen davon, sind R2 und R3 Niederalkyl oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Piperidino, Methylpiperidino; Homopiperidino, Hepta-20 methylenimono, Octamethylenimino. Besonders bevorzugt sind R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperidinogruppe. Die Verbindungen der Forme) la können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einem nicht-reakti-ven Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder dergleichen bei einer Temperatur von etwa 0°C unter Rückfluss des Lösungsmittels erhalten werden. Der Bequemlichkeit halber 25 wird die Reaktion ungefähr bei Zimmertemperatur durchgeführt. Die Aldehyde der Formel Ib können durch Säurehydrolyse der Acetale der Formel la erhalten werden. Die Hydrolysereaktion kann In einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und wässrigen Mischungen davon in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden.
30 Die Histamin-H2-Antagonisten der Formel IV können dann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Ib mit einem sekundären Amin der Formel R2R3NH in Gegenwart mindestens eines Äquivalentes Ameisensäure als Reduktionsmittel erhalten werden. Die reduktive Aminierung kann in einem Überfluss Ameisensäure durchgeführt werden, wobei die Ameisensäure ebenfalls als Lösungsmittel dient. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und n-Pro-35 panol mit mindestens einem Äquivalent Ameisensäure und vorzugsweise 2 bis 3 Äquivalenten durchgeführt. Vorzugsweise wird das durch die Reaktion erzeugte Wasserazeotrop entfernt, wobei die Temperatur ungefähr der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels entspricht.
Die Verbindungen der Formel IV können ebenfalls aus den Verbindungen der Formel Ib hergestellt werden, wie dies im Schema 2 dargestellt ist.
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Schema 2
Ib
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Ic
Id
M/
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N
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.IV
Im Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel Ib zu einem Alkohol der Formel Ic reduziert, welcher dann in üblicher Weise in eine Verbindung der Formel Id übergeführt wird. Die abspaltbare
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Gruppe wird dann durch ein Amin der Formel R2R3NH verdrängt, wobei der gewünschte Histamin-H, ist der Formel IV erhalten wird, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der Formel Ic können aus Aldehyden der Formel Ib durch katalytische Hydrierung oder durch reduzierende Metallhydride in bekannter Weise erhalten werden. Die Umwandlung des Hy-droxyrestes in der Formel Ic in eine abspaltbare Gruppe kann mit zweckmässigen Halogenierungs- oder Sulfonierungsmitteln durchgeführt werden. Zweckmässige Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid und Thionylbromid können rein oder in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin (z.B. Triethylamin, Pyridin und Lutidin) oder einer anorganischen Base (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von 0°C bis etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Zweckmässige Sulfonierungsmittel, wie Methansul-fonylchlorid, Benzylsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzylsulfonylchlorid, p-Nitroben-zolsulfonylchlorid können in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan, Ace-tonitril, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid und vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins oder einer anorganischen Base zur Entfernung der hergestellten Säure verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel IV können dann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Id mit einem zweckmässigen Amin der Formel R2R3NH in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer Base zur Entfernung der dabei produzierten Säure, hergestellt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls die Herstellung von H2-Antagonisten der Formel IV, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel I
mit einer Verbindung der Formel worin R, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, in Gegenwart mindestens eines Äquivalentes Ameisensäure umgesetzt wird, bis ein wesentlicher Anteil der Verbindung der Formel IV produziert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel in Gegenwart mindestens eines Äquivalentes Ameisensäure durchgeführt und besonders bevorzugt in 2 oder 3 Äquivalenten Ameisensäure.
In den nachstehenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben und die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert. Alle Abdampfungen von Lösungsmitteln wurden unter reduziertem Druck durchgeführt. In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Warenname «Skellysolve B» eine Benzin-lösungsmittelfraktion mit einem Siedepunktsbereich von 60 bis 68°C, welche im wesentlichen aus n-Hex-an besteht.
Beispiel 1
1 -Amino-2-butoxv-1 -cvclobuten-3.4-dion
Herstellung A: Eine Lösung von 1,2-Dibutoxy-1-cyclobuten-3,4-dion (6,09 g, 0,027 Mol) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eis-Wasserbad auf 5°C abgekühlt und tropfenweise während einer Zeitdauer von 9 Min. mit einer Lösung von 1,8 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in einer Mischung von 8 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol behandelt. Nach Rühren während 30 Min. bei 5°C und während 90 Min. bei Zimmertemperatur wurde die Mischung unter reduziertem Druck zu einer Aufschlämmung konzentriert. Ein kleiner Anteil Skellysolve B wurde zugegeben und das Produkt wurde durch Filtration nach 16stündigem Stehen bei 0°C gesammelt, wobei 3,26 g der Titelverbindung erhalten wurde. Eine Probe (8,54 g) wurde partiell in Aceton aufgelöst, filtriert und abgekühlt, wobei 4,51 g der gereinigten Titelverbindung erhalten wurde; F. 165,6-168°C (klare Schmelze)
Anal. Berechnet für C8H11NO3: C, 56,79; H, 6,56; N, 8,28 Gefunden: C, 56,46; H, 6,19; N, 8,56.
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Herstellung B: Eine Lösung von 1,2-Dibutoxy-1-cyclobuten-3,4-dion (30,0 g, 0,123 Mol, 92,5 Be-reichs-% rein durch den glcTst) in 300 ml Tetrahydrofuran wurde auf 5°C abgekühlt und tropfenweise während 30 Min. mit einer Lösung von konzentriertem NH4OH (8,18 ml, 0,123 Mol) in einer Mischung von 40 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol behandelt. Die resultierende Lösung wurde in einem Eiswas-5 serbad während 30 Min. gerührt und anschliessend 5,5 Std. bei Zimmertemperatur.
Die unklare Lösung wurde durch Diatomenerde filtriert, um einen kleinen Anteil eines hellgelben Feststoffes zu entfernen und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck praktisch zur Trockenheit konzentriert. Der feste Rückstand wurde in einer kleinen Menge Skellysolve B und Diethylether trituriert und auf 0°C abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und getrocknet, wobei 17,9 g (86%) der Titelverbindung 10 als weisser Feststoff erhalten wurde; F. 165-167,5°C (klare Schmelze).
Herstellung C: In einem 5-1-Kolben, der mit Rührer und Stickstoffeinleitungs- und Ausleitungsrohren versehen war, wurden 1,2-Dihydroxy-1-cyclobuten-3,4-dion (400,0 g, 3,506 Mol) 1-Butanol (1,2 I) und Toluol (800 ml) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss mit einer Dean-Stark-Was-serausscheidungsapparatur erwärmt bis der Wasserübertritt aufhörte (es wurden 136 ml Wasser ge-15 sammelt, etwa 5,5 Std.). Die klare Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss während einer weiteren Stunde erwärmt und dann unter Stickstoff auf 0 bis 5°C abgekühlt. Die abgekühlte, gerührte Lösung wurde tropfenweise mit einer solchen Menge mit einer Lösung, die 14 M Ammoniumhydroxid (240 ml, 3,37 Mol), 1-Butanol (960 ml) und Methanol (40 ml) behandelt, damit die Temperatur bei oder unter 10°C blieb (es waren 2,5 Std. erforderlich). Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur während 2 Std. fortgesetzt, 20 dann wurde die Mischung während 1,5 Std. auf 0 bis 5°C abgekühlt und filtriert. Das Produkt wurde mit Toluol (800 ml) gewaschen und getrocknet, wobei 492,4 g (88,0%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 165—168°C.
Beispiel 2
25
N-f3-f3-FormvlphenoxvÌproDvnphthalimid
Verfahren A: Eine Mischung von 3-Hydroxybenzaldehyd (183,2 g, 1,5 Mol), 1-Brom-3-chIorpropan (167 ml, 1,58 Mol), Kaliumcarbonat (450 g) und Acetonitril (2,2 I) wurde unter gutem Rühren auf Rück-30 flusstemperatur erwärmt. Nach 17 Std. wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wobei 290,4 g (97%) 1-(3-Formylphenoxy)-3-chlorpropan erhalten wurde.
Eine Mischung von 1-(3-Formylphenoxy)-3-chlorpropan (207,1 g, 1,04 Mol), Phthalimid (161,0 g, 1,09 Mol), Tetrabutylammoniumbromid (16,8 g, 0,052 Mol) und Kaliumcarbonat (200 g, 1,45 Mol) in Dimethylfor-35 mamid (1,1 I) und Wasser (141) wurde langsam auf 65°C erwärmt. Nach 24 Std. wurde die Mischung in 141 Wasser gegossen und die resultierende Mischung wurde während 2 Std. gerührt, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 285 g Produkt erhalten wurden. Die Umkristallisation aus 2-Propanol ergab 273,7 g (85% Gesamtausbeute) der Titelverbindung; F. 102-103°C.
Verfahren B: Eine Mischung von 3-Hydroxybenzaldehyd (32,5 g, 266 Millimol), N-(3-Brom-40 propyl)phthalimid (71,5 g, 267 Millimol) und Kaliumcarbonat (40,38 g, 293 Millimol) in 700 ml Dimethyl-formamid wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 18 Std. wurde die Mischung mit 2 I Wasser verdünnt, filtriert und getrocknet, wobei 67 g der Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 3
45
N-f3-(1.3-Dioxolan-2-vnphenoxv1propvn-phthalimid
Zu einer Lösung von N-[3-(3-Formylphenoxy)propyl]-phthalimid (92,8 g, 0,3 Mol), Ethylenglykol (44 ml, 0,8 Mol) in Benzol (1,5 I) wurde 3 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Mischung wurde unter 50 Rückfluss unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserausscheiders während 14 Std. erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde mit 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit 200 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft, wobei 119,4 g der Titelverbindung erhalten wurde, welche beim Stehen auskristallisierte.
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Beispiel 4
3-Ì3-H .3-Dioxolan-2-vnphenoxvlpropvlamin
60 Eine Lösung von N-[3-[3-(1, 3-Dioxolan-2-yl)phenoxy]propyl]-phthalimid (119,4 g, 0,3 Mol) und Hydra-zinhydrat (78,6 ml, 1,62 Mol) in 95% Ethylalkohol (1,5 I) wurde bei Rückflusstemperatur während 17,5 Std. erwärmt. Die dicke, weisse Mischung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt, filtriert und der Feststoff wurde mit eiskaltem 95% Ethanol gewaschen. Die kombinierten Ritrate und Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde zwischen 940 ml 5% wässrigem Natriumhy-65 droxid und 500 ml Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 500 ml Dichlormethan extrahiert
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und die vereinigte organische Phase wurde mit 300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde unter Hochvakuum destilliert, wobei 49,9 g der Titelverbindung erhalten wurde; K. 143-147°C bei 0,25 mmHg.
Beispiel 5
1-Amino-2-f3-r3-(1.3-Dioxolan-2-vnphenoxv1propvlamino1-1-cvclobuten-3.4-dion
Eine Lösung von 3-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenoxy]-propy!amin (12,62 g, 56,5 Millimol) und 1-Amino-2-butoxy-1 -cyclobuten-3,4-dion (10,0 g, 56,5 Millimol) in 250 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 21 Std. wurde die dicke Reaktionsmischung filtriert und der Filterkuchen wurde mit kaltem Methanol gewaschen. Der gesammelte Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei 17,9 g der Titelverbindung erhalten wurde.
Eine 1,5 g-Probe wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wobei 1,33 g gereinigte Titelverbindung erhalten wurde; F. 209-210,5°C.
Anal. Berechnet für C16H18N2O5: C, 60,37; H, 5,70; N, 8,80 Gefunden: C, 60,71 ; H, 5,70; N, 8,63.
Beispiel 6
1-Amino-2-r3-(3-formvlphenoxv')propvlaminol-1-cvclobuten-3.4-dion
Das 1-Amino-2-[3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]propylamino]-1-cyclobuten-3,4-dion (11,66 g, 0,037 Mol) wurde in einer Lösung von 200 ml 95% Ethanol und 20 ml wässriger 2,0 N HCl suspendiert. Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur während 2 Std. gerührt und dann filtriert (langsam) und im Vakuum getrocknet, wobei 9,85 g der rohen Titelverbindung erhalten wurde. Die Umkristallisation aus 150 ml 95% Ethanol und 35 ml wässriger 1N HCl ergab 5,74 g der gereinigten Titelverbindung; F. 203-206°C.
Anal. Berechnet für C14H14N2O4: C, 61,30; H, 5,14; N, 10,22 Gefunden: C, 61,24; H, 5,36: N, 10,35.
Beispiel 7
1-Amino-2-f3-f3-hvdroxvmethvlphenoxviproDvlaminol-1-cvclobuten-3.4-dion
Eine Suspension von 1-Amino-2-[3-(3-formylphenoxy)propylamino]-1-cyclobuten-3,4-dion (2,09 g, 7,29 Millimol), Piperidin (0,8 ml, 690 mg, 8,1 Millimol) und 200 mg 10 Pd/C in 300 ml 95% Ethanol wurden auf einem Parr-Hydriergerät bei einem Druck von 50 psi während 4 Std. geschüttelt. Zur resultierenden Mischung wurde unter Rühren 8,3 ml wässrige 1,0 N HCl und 25 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomenerde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wurde mit Aceton behandelt und während 18 Std. bei 0°C stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff getrocknet, wobei 1,437 g eines Produktes erhalten wurde, welches einen kleinen Anteil des Ausgangsaldehydes enthielt; F. 207-212°C.
Eine 1,31 g-Probe wurde weiter durch Umkristallisierung aus 65 ml 95 % Ethanol gereinigt, wobei 1,173 g der Titelverbindung erhalten wurde.
Anal. Berechnet für C14H16N2O4: C, 60,86: H, 5,84; N, 10,14 Gefunden: C, 60,68; H, 5,76; N, 10,19.
Beispiel 8
1-Amino-2-r3-(3-chlormethvlphenoxvipropvlamino1-1-cvclobuten-3.4-dion
Wenn 1-Amino-2-[3-(3-hydroxymethylphenoxy)propylamino]-1-cyclobuten-3,4-dion mit mindestens einem Äquivalent Thionylchlorid behandelt wird, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
1-Amino-2-r3-f3-benzolsulfonvlmethvlphenoxvipropvlaminol-1-cvclobuten-3.4-dion
Wenn eine Lösung von 1-Amino-2-[3-(3-hydroxymethylphenoxy)propylamino]-1-cyclobuten-3,4-dion in Dimethylformamid mit mindestens einem Äquivalent Pyridin und etwa einem Äquivalent Benzolsul-fonylchlorid behandelt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
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Beispiel 10
1-Amino-2-r3-(,3-DÌDeridinomethvlDhenoxv)oroDvlamino1-1-cvclobuten-3.4-dion
Eine Suspension von 1-Amino-2-[3-(3-formyIphenoxy)propylamino]-1-cyclobuten-3,4-dion (6,0 g, 21,8 Millimol) in 150 ml Toluol wurde mit Piperidin (4,3 ml, 3,7 g, 43,6 Millimol) behandelt und die Mischung wurde auf 65°C erwärmt und dann auf etwa 30°C abgekühlt. Ameisensäure (2,2 ml 95%ige Ameisensäure, die 2,5 g Ameisensäure, 55,4 Millimol enthielt) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und das gebildete Wasser wurde durch azeotrope Destillation gesammelt. Sobald das Destillat klar wurde und die Gasentwicklung aufhörte (etwa 30 Min. unter Rückfluss), wurde die Mischung abgekühlt und die Feststoffe durch Filtration gesammelt, mit Toluol und Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 4,7 g (62,8%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 223-228°C.
Anal. Berechnet für C19H25N3O3: C, 66,45; H, 7,33; N, 12,23 Gefunden: C, 66,18; H, 7,35; N, 12,17.
Beispiel 11
1 -Amino-2-r3-f3-H .1-diethoxvmethvll-phenoxvÌDropvlamino1-1 -cvclobuten-3.4-dion
Ein 500 ml 3-Halskolben wurde mit N-[3-(3-Formylphenoxy)propyi]phthalimid (15,45 g, 0,05 Mol), Ammoniumchlorid (0,55 g, 0,01 Mol), Triethylorthoformiat (15,1 g, 0,1 Mol, 17 ml) und absolutem Ethanol (100 ml) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach etwa 16 Std. wurde die Reaktionsmischung auf 30 bis 35°C abgekühlt.. Hydrazinhydrat (15,3 g, 0,26 Mol, 85%) und Ethanol (200 ml) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde wiederum unter Rückfluss erwärmt und während 6 Std.. bei dieser Temperatur belassen. Die dicke Mischung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt, während 30 Min. bei dieser Temperatur stehengelassen und unter Verwendung von Vakuum filtriert, um das ausgefällte Nebenprodukt zu entfernen. Der Filterkuchen wurde zweimal mit absolutem Ethanol (2 x 100 ml) gewaschen und die Filtrate wurden kombiniert.
Eine Lösung von 1-Amino-2-butoxy-1-cyclobuten-3,4-dion (8,46 g, 0,05 Mol) in Methanol (200 ml) wurde durch Erwärmen auf einem Dampfbad hergestellt. Diese Lösung wurde zu den obigen Filtraten, die 3-(3-1,1-Diethoxymethyl-phenoxy)propyIamin enthielten, gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur gerührt.
1 -Amino-2-[3-(3-[1,1 -diethoxymethyl]phenoxy)propyIamino]-1 -cyclobuten-3,4-dion, das während der Reaktion ausfällt, wird durch Vakuumfiltration isoliert und dann mit Ethanol gewaschen und getrocknet.

Claims (9)

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel I
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R -CHO,
X°Y
-CH , -CH
^ \qy
-CH2OH oder -CH2X worin X -Br, -J, -CI oder -O3SR4 ist, R4 Niederalkyl, Trifluormethyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist und Y Niederalkyl bedeutet.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R -CH2OH ist.
4. 1 -Amino-2-[3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]propylamino]-1 -cyclobuten-3,4-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
5. 1-Amino-2-[3-(3-formylphenoxy)propylamino]-1-cyclobuten-3,4-dion als Verbindung gemäss Anspruch 1.
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6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
0CH2CH2CH2NH. / NHR'
1
IV
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 und R3 wiederalkyl bedeuten oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Piperidino, Me-thylpiperidino, Homopiperidino, Heptamethylenimino oder Octamethylenimino bedeuten können oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I
bedeuten und Y Niederalkyl ist mit einer Verbindung der Formel in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel in Gegenwart mindestens eines Äquivalentes Ameisensäure umgesetzt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV hergestellt wird, worin R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Piperidino bedeuten.
8. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)propylamino]-1-cyclobuten-3, 4-dion hergestellt wird.
9.1-Amino-2-butoxy-1-cyclobuten-3,4-dion zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
I
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R -CHO,
11
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