CH675073A5 - - Google Patents

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CH675073A5
CH675073A5 CH2094/88A CH209488A CH675073A5 CH 675073 A5 CH675073 A5 CH 675073A5 CH 2094/88 A CH2094/88 A CH 2094/88A CH 209488 A CH209488 A CH 209488A CH 675073 A5 CH675073 A5 CH 675073A5
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CH
Switzerland
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imidazolyl
formula
dihydro
use according
carbon atoms
Prior art date
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CH2094/88A
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English (en)
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Paolo Cozzi
Corrado Ferti
Patricia Salvati
Germano Carganico
Antonio Pillan
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Erba Carlo Spa
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Publication date
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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Description

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CH 675 073 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von N-Imidazolylderivaten von bicycli-schen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
N-Imidazolylderivate, die einen Naphthalin-, Inden- oder Chromankern enthalten, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon werden in der US-A 4 510 149 und in der GB-B 2 141 705 beschrieben. Es ist bekannt, dass sie pharmazeutische Aktivität haben, insbesondere als Vasodilatatoren oder Blut-plättchenaggregationsinhibitoren. Zusätzlich ist bekannt, dass diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze brauchbar sind für die Behandlung von Migräne, diabetischer Mikroangiopathie, rheumatoider Arthritis, Hypertension, Ulcus pepticum, Osteoporose, Angina pectoris, Atherosklerose und Dyslipidämien.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I), die in den oben angegebenen US- und GB-Patentschriften beschrieben sind:
(I)
worin
(a) das Symbol y
für eine Gruppe der Formel:
X
worin Y eine Einfachbindung vervollständigt oder Sauerstoff oder -CH2- bedeutet, steht und das Symbol — eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet oder (b) das Symbol y
z
'
für eine Gruppe der Formel:
steht und das Symbol ™ eine Doppelbindung bedeutet;
eines der Symbole Ri, R2, R3 und R4 für -CH2OH, Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
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/
R, /R'
-CON , -coor7, -ch2-coor7, -ch2-con \ \
I7 Ì' /'
—CH«bC-COOR, Oder -CH-C-CON
\
R»
worin jedes der Symbole R7, Rs und Rg jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht und die anderen jeweils aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und -COOR7, worin R7 wie oben definiert ist, gewählt sind; und eines der Symbole R5 und R6 Wasserstoff bedeutet und das andere Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon auch brauchbar sind zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung bei Menschen und Säugetieren von Nephropathien, wie beispielsweise einige Formen von Glomerulonephritis, Mikroalbuminurie bei Diabetespatienten oder Nephropatien, die sekundär sind in bezug auf systemischen Lupus erithematodes (SLE), und von Hyperlipidämien, nämlich Hy-percholesterinämien und Hypertriglyceridämien, die sekundär sind in bezug auf nephrotisches Syndrom.
Es ist zu beachten, dass unter den Verbindungen, die in der US-PS Nr. 4 510 149 und der GB-PS Nr. 2 141 705 offenbart sind, nur diejenigen mit einer Gruppe der Formel:
R'
-O-C-COR
1
R"
worin jedes der Symbole R, R' und R" jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine hohe Aktivität bei der Senkung von Cholesterin und Triglyceriden, bei der Erhöhung des gesamten Serum-HDL-Cholesterins sowie bei der Erhöhung des Verhältnisses zwischen dem gesamten a-Lipoprotein- und ß-Lipoprotein-Cholesterin haben.
Bekanntlich sind Wirkstoffe, die derartige Aktivitäten haben, brauchbar bei der Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose: C.J. Glueck, Artery 2, 196 (1976); C.E. Day in Frank H.CIarke (Herausgeber), Annual reports in Médicinal Chemistry 13, 184, Kapitel 2 - Academic Press, N.Y. 1978. Daher ist die Tatsache überraschend, dass die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon bei Patienten mit Nephropatien eine Senkung der erhöhten Plasmaspiegel von sowohl Gesamtcholesterin als auch Triglyceriden bewirken.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin Zfür eine Gruppe der Formel:
R,
oder steht; eines der Symbole Ri, R2, R3 und R4 für -CH2OH, Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
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/7 /*'
-CON , -CObR,, -CH2-COOR,, -CH,-CON ^R. Re
—CH-C-COOR,Oder -CH«C-CON
\
Ra worin jedes der Symbole R7, Rb und R9 jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht und die anderen Wasserstoff bedeuten; und R5 und R6 Wasserstoff bedeuten; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
1,2-Dihydro-3-(1 -imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazoiyl)-6-hydroxymethyI-naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1 -imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyI)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthaIin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1 -imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
2-(1-lmidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
2-(1 -lmidazolyl)-6-carboxynaphthalin ;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon und, falls möglich, die Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest davon.
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssai-ze mit anorganischen Säuren, z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder organische Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycol-säure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure und Salicylsäure, und Salze mit anorganischen Basen, z.B. Alkalimetallbasen, insbesondere Natrium- oder Kaliumbasen, oder Erdalkalimetallbasen, insbesondere Calcium-oder Magnesiumbasen, oder mit organischen Basen, z.B. Alkylamine, vorzugsweise Triethylamin.
Die Alkyl- und Alkoxygruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.
Ein Halogenatom ist z.B. Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 oder bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Wie oben angegeben, werden die Verbindungen der Formel (I) sowie die oben spezifisch erwähnten bevorzugten Verbindungen bereits in der US-PS Nr. 4 510 149 und der GB-PS Nr. 2 141 705 beschrieben. Die Einzelheiten bezüglich der Methoden zu ihrer Herstellung werden in den oben identifizierten US- und GB-Patentschriften beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) sind, wie oben erwähnt, brauchbar zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Nephropathien bei Menschen und Säugetieren, insbesondere Menschen, wie z.B. durch die Tatsache gezeigt wird, dass sie sich als aktiv bei der Verringerung von Proteinurie und Kreatininserumspiegeln bei der durch Doxorubicin ausgelösten Nephrose bei Ratten und bei der Verringerung der Proteinurie und der Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) bei der spontanen fokalen Glomerulonephritis bei den Ratten vom Milan Normotensive Strain (MNS) erwiesen haben.
Die Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin (interner Code FCE 22 178) z.B. verringerte bei der durch Doxorubicin ausgelösten Nephrose bei einer oralen Dosierung von 50 mg/kg b.i.d. während 7 Tagen, beginnend am 21. Tag nach der Doxorubicininjektion, sowohl die Proteinurie (von 1018 +102 auf 751 ± 49 mg/24 h p < 0,05) als auch die Kreatininserumspiegel (von 1,85 ± 0,26 auf 0,9 ± 0,09 mg/dl p < 0,001). Dieser Effekt verlief parallel mit einer signifikanten Inhibition sowohl der Serumais auch der Urin-TxB2-Spiegel: Die Serumspiegel wurden von 536 ± 55 ng/ml auf 92 ± 8,3 ng/ml reduziert und die Urinspiegel von 20,3 ± 2,5 ng/24 h auf Werte unter der Nachweisgrenze der Methode. Überdies wurde bei der spontanen fokalen Glomerulonephritis der MNS-Ratten FCE 22178 bei einer Dosierung von 50 mg/kg/ die p.o. + 100 mg/kg/die im Trinkwasser verabreicht, beginnend mit dem ersten Altersmonat und während des ganzen Lebens des Tieres und im Vergleich mit einer nicht behandelten Gruppe. Während der Entwicklung der Krankheit zeigten die MNS-Ratten eine erhöhte Produktion von TxA2 gemessen als TxB2-Spiegel) in isolierten Glomeruli (4,4 ± 1,2 ng/mg Protein p < 0,01 bei einem Alter
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von 8 Monaten), die durch FCE 22178 stark verringert wurde (2,77 ± 0,53 ng/mg Protein p < 0,01). Das gleiche Muster wurde im Urin beobachtet. Bei erwachsenen Kontroll-MNS-Ratten wurde auch eine fortschreitende Zunahme der Proteinurie, die parallel verlief mit einer Abnahme der GFR, beobachtet: Die FCE 22178-Behandlung verringerte die Proteinurie (237 ± 30,3 gegen 428,8 ± 42,3 mg/ 24 h p < 0,01) und erhöhte die GFR in Richtung auf normale Werte (1210 ± 38 bei Vergleichstieren gegen 816 ± 45 nl/min/g Nierengewicht bei behandelten Ratten p < 0,01).
Histologische Bewertung:
Lichtmikroskopie der Nieren von alten (14 Monate) Kontroii-MNS-Ratten zeigte, dass 27% der Glo-meruli eine Zunahme des Mesangiums und eine segmentale Glomerulosklerose aufweisen. Sklerotische Glomeruli zeigen massive Ablagerung von mit PAS angefärbtem Material.
Die Ultrastrukturuntersuchung von nicht sklerotischen Glomeruli zeigte, dass bei MNS-Ratten ein mit dem Alter verknüpfter Prozess stattfindet; insbesondere scheinen die Verdickung der Basalmembran des Glomeruius (GMB) und die Zunahme des Mesangiums mit den strukturellen Modifikationen der Epithelzellen streng verknüpft zu sein.
Die Abflachung und Fusion der «foot processes» sowie die Bildung von «blebs» und von für Elektronen undurchlässigen Lysosomen zusammen mit der häufigen Ablösung der Zellen von der GMB wird als mit dem massiven Durchtritt von Proteinen durch den Glomeruius verknüpft angesehen. Eine Behandlung z.B. mit der Verbindung FCE 22178 verringerte die Anzahl von sklerotischen Glomeruli (22%) signifikant (p < 0,05). Eindrucksvoller und relevanter waren die Ultrastrukturunterschiede zwischen behandelten und unbehandelten Tieren in nicht sklerotischen Glomeruli: Die Gesamtheit der Abflachung und Fusion der «foot processes» war, wie gefunden wurde, definitiv geringer bei behandelten Tieren, was auf eine signifikante Wirkung der Behandlung zur Verhinderung des vollständigen Bildes, das für unbehandelte MNS-Ratten typisch ist, hinwies.
Die Aktivität der Verbindung FCE 22178 z.B wurde auch in dem Modell der subtotalen Ablatio der Niere bei der Ratte bewertet. Dieses Modell führt bekanntlich zu Proteinurie, Hypertension und progressiver Nierenerkrankung. Ratten mit einem Nierenrest (RRM) haben eine erhöhte Exkretion im Urin und eine erhöhte glomeruläre Produktion von Thromboxan B2 (TXB2).
Methoden:
Männliche Charles River C.D.-Ratten im Alter von 6 Wochen wurden für dieses Experiment verwendet. Die Grösse der linken Niere wurde chirurgisch auf 40% verkleinert, und eine Woche später wurde die rechte Niere entfernt. 4 Wochen nach der zweiten Operation wurde der Blutdruck gemessen, und die Ratten wurden zur Bewertung der Proteinurie, gemessen mittels der Methode von Lowry, in Stoffwechselkäfige gebracht. Nur die Tiere mit einem Blutdruck > 170 mm Hg und einer Proteinausscheidung im Urin >100 mg/Tag wurden verwendet. Vergleichsexperimente wurden unter Verwendung von scheinoperierten Ratten ausgeführt. Auch die TxA2-Synthase in vitro hemmenden Aktivitäten im Serum und in isolierten Glomeruli wurden studiert und verglichen. Die Präparierung der Glomeruli wurde gemäss der vorstehend beschriebenen Methode ausgeführt, und das TxB2 wurde durch RIA gemessen.
Die Verbindung FCE 22178 wurde bei Konzentrationen im Bereich von 4 x 10~12-molar bis 2 x 10-8-mo-lar getestet. Zu Vergleichszwecken wurde der wohlbekannte Thromboxansynthaseinhibitor (E)-3-[4-(1 H-lmidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-2-propensäure-monohydrochlorid-monohydrat, der mit dem Code 0KY046 bezeichnet wird und in der US-PS Nr. 4 226 878 offenbart ist, bei den gleichen Konzentrationen getestet.
Resultate:
Die Verbindung FCE 222178 zeigte eine grössere Aktivität bei der Hemmung der glomerulären als der Serum-TxB2-Produktion bei RRM-Ratten: Die ICso-Werte betrugen 3,2 x 10-11-molar in Glomeruli und 1,7 x 10-9-molar im Serum.
Die Verbindung 0KY046 zeigte eine geringfügig grössere Wirksamkeit bei der Hemmung der Serum-TxA2-Synthese: IC50 = 6 x 10-10-molar, aber eine geringere Aktivität in bezug auf Glomeruli, verglichen mit der Verbindung FCE 22178: IC50 = 9 x 10-11-molar.
Diese Resultate zeigen, dass die Verbindung FCF 22178 eine grössere Selektivität für glomeruläre TxA2-Synthase, verglichen mit der Verbindung 0KY046, hat. Diese Tatsache ist noch offensichtlicher bei scheinoperierten Kontrollratten, wo die Verbindung FCE 22 178 eine grössere Aktivität in Giomeruli behielt: IC50 = 7 x 10_11-molar gegen 1 x 10-9-molar im Serum, während die Verbindung 0KY046 ihre Selektivität verlor: IC50 = 1 x 10~9 in Glomeruli gegen 5 x 10_5- molar im Serum.
Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der Formel (I) auch brauchbar zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Hyperlipidämien, die sekundär sind in Bezug auf nephrotisches Syn-drorm, wie z.B. durch die Tatsache gezeigt wird, dass sie sich als wirksam bei der Verringerung von Cholesterin, Triglyceriden und Phosphorlipiden bei alten Ratten vom Milan Normotensive Strain (MNS) und bei der Verringerung von Triglyceriden bei mit Doxorubicin behandelten Ratten erwiesen haben. An-
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dererseits ist Hyperlipidämie charakteristisch für das nephrotische Syndrom: Über erhöhte Plasmaspiegel von sowohl gesamtem Cholesterin als auch Triglyceriden bei Patienten mit Nephropatie wurde berichtet (G.B. Appel et al. - New England J. Med. 312. 24,1544,1985 und J.S. Chopra et al. - Lancet 1. Februar 1971, 317). Diese Stoffwechselstörung kann bei durch Doxorubicin ausgelöster Nephrose reproduziert werden (S. Calandra et al. - Exp. Mol.Pathology 39, 282, 1983).
Die Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, interner Code FCE 22178, z.B. senkte in diesem Modell bei der oralen Dosierung von 50 mg/kg b.i.d. während 7 Tagen, beginnend am 21. Tag nach der Doxorubicininjektion, die Triglyceridserumspiegel von 783 ±152 auf 481, 8 ± 84 mg/dl.
Auch bei der spontanen Glomerulonephritis von MNS-Ratten ist diese Stoffwechselstörung vorhanden, und FCE 22178 war sehr aktiv bei der Besserung dieser Krankheit: In der Tat senkte das Produkt in diesem Modell bei 14 Monate alten Ratten, die 2 Monate lang behandelt wurden, das Gesamtcholesterin von 223 ± 36 auf 130,5 + 12,2 mg/dl, Triglyceride von 399,6 ± 105 auf 169,3 ± 26,1 mg/dl und Phospholipi-de von 338,6 ± 56 auf 197,8 + 21 mg/dl.
Die Toxizität der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen ist vernachlässigbar, daher können sie unbedenklich in der Therapie verwendet werden. Mäuse und Ratten, denen das Futter 9 Stunden lang entzogen worden war, wurden oral mit einzelnen Verabreichungen von zunehmenden Dosen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen behandelt, dann in den Käfigen untergebracht und normal gefüttert. Die orientierende Bestimmung der akuten Toxizität (LD50) wurde am 7. Tag nach der Behandlung ausgeführt und ergab einen Wert von mehr als 800 mg/kg.
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die Verbindungen der Formel (I) unbedenklich in der Medizin verwendet werden.
Das für die orale Verabreichung an erwachsene Menschen geeignete Dosierungsniveau der Verbindungen der Formel (l), z.B. 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, kann im Bereich von ca. 100 mg bis ca. 800 mg pro Dosis 1- bis 3-mal täglich, vorzugsweise von ca. 200 mg bis ca. 400 mg pro Dosis 1- bis 3-mal täglich, liegen. Die genaue Dosierung hängt von der Krankheit, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung ab.
Die Verbindungen können in einer Vielzahl von Darreichungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder mit Filmen beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z.B. intramuskulär; oder durch intravenöse Injektion oder Infusion.
Beschrieben werden pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel (l) in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens (das ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können gewöhnlich gemäss herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer geeigneten Form verabreicht werden.
Z.B. können die festen oralen Formen zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium-oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z.B. Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrroli-don; Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Sodium starch glycolate; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Lauiylsulfat; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden können, enthalten.
Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungsprozessen.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Dispersionen sein. Der Sirup kann als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalko-hol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die ultramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Lidocain-hydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen, wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.
Beispiel 1
Tabletten, die je 300 mg wiegen und 100 mg des Wirkstoffes enthalten, können folgendermassen hergestellt werden:
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Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
1,2-Dihydro-3-(1 -imidazoiyi)-6-carboxynaphthalin 1000 g
Lactose 1420 g Maisstärke 475 g Talkümpulver 75 g Magnesiurristearat 30 g
Das 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, die Lactose und eine Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 5 mm-Öffnungen gepresst. Maisstärke (36 mg) wird in warmem Wasser (350 ml) suspendiert. Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit einer Siebgrösse von 1,4 mm zerkleinert, und dann werden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln von 10 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel 2: Intramuskuläre Injektion
Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat kann hergestellt werden, indem man 100 mg 1,2-Dihydro-3(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin-natriumsalz in sterilem Wasser oder steriler normaler Kochsalzlösung (1 bis 2 ml) auflöst.
Beispiel 3: Kapseln (100 mg)
1,2-Dihydro-3-(1 -imidazolyl)-6-carboxynaphthalin 100 mg Lactose 248 mg
Maisstärke 50 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Gesamtmenge 400 mg
Einkapseln in zweiteilige Hartgelatinekapseln.
Beispiel 4: Suppositorien (100 mg)
1,2-Dihydro-3-(1 -imidazolyl)-6-carboxynaphthaIin 0,10 g Lecithin 0,14 g
Kakaobutter 1,76g
Gesamtmenge 2,00 g

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    worin
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    CH 675 073 A5
    (a) das Symbol y
    z y
    für eine Gruppe der Formel:
    R6
    R5
    worin Y eine Einfachbindung vervollständigt oder Sauerstoff oder eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet, steht und das Symbol — eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet oder (b) das Symbol y
    z y
    für eine Gruppe der Formel:
    steht und das Symbol ~ eine Doppelbindung bedeutet: eines der Symbole Ri, R2, R3 und R4
    für -CH2OH, Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    /' /'
    -CON # -COOR, / —CH2—COOR,, -CHj-CON ,
    \ \
    »7 *» fi
    -CH-C-COOR. oder -CH«=C-CON
    \
    *8
    worin jedes der Symbole R7, Re und Rg jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht und die anderen jeweils aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und -COOR7, worin R7 wie oben definiert ist, gewählt sind; und eines der Symbole R5 und R6 Wasserstoff bedeutet und das andere Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet;
    oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Nephropathien bei Menschen und Säugetieren.
    2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel (I) das Symbol j
    z y
    für eine Gruppe der Formel:
    8
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 675 073 A5
    oder .
    steht; eines der Symbole Ri, R2, R3 und R4 für -CH2OH, Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R,
    /*
    /7
    -CON , -COOR,, —CHj-COOR,, -CH2-CON \ \
    r7 h r
    -CH=C-COOR. oder-CH=C-CON
    \
    8
    worin jedes der Symbole R7, Rs und Rg jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht und die anderen Wasserstoff bedeuten; und R5 und R6 Wasserstoff bedeuten.
    3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) 1,2-Dihydro-3-(1 -imidazolyl)-6-carboxynaphthalin ist.
    4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) gewählt ist aus:
    1,2-Dihydro-3-(1 -imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphthalin;
    1,2-Dihydro-3-(1 -imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
    1,2-Dihydro-3-(1 -imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin; 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)naphthalin;
    1,2-Dihydro-3-(1 -imidazolyl)-6-carboxymethylnaphthalin;
    1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1 -imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
    2-(1 -lmidazolyl)-7-carboxynaphthalin; und 2-(1-lmidazolyl)-6-carboxynaphthalin.
    5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel für die Behandlung von Glomerulonephritis bei Menschen bestimmt ist.
    6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel für die Behandlung von Mikroalbuminurie bei Diabetespatienten bestimmt ist.
    7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel für die Behandlung von, Nephropathien, die in bezug auf Lupus erithematodes sekundär sind, bei Menschen bestimmt ist.
    8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel für die Behandlung von Hyperlipidämien, die in bezug auf nephrotisches Syndrom sekundär sind, bestimmt ist.
    9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel für die Behandlung von Hypercholesterinämien, die in bezug auf nephrotisches Syndrom sekundär sind, bestimmt ist.
    10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel für die Behandlung von Hypertriglyceridämien, die in bezug auf nephrotisches Syndrom sekundär sind, bestimmt ist.
    9
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5280040A (en) * 1993-03-11 1994-01-18 Zymogenetics, Inc. Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives
US5368334A (en) * 1993-06-10 1994-11-29 Moore Business Forms, Inc. Variable data clear mark imaging
CA2241856C (en) * 1995-12-27 2006-10-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of diabetic complications
US6043247A (en) * 1996-04-19 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
AU2381497A (en) * 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
IL66242A0 (en) * 1981-07-23 1982-11-30 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene,indan and 2-substituted-1-chroman,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
GB2141705B (en) * 1983-06-20 1986-09-24 Erba Farmitalia Imidazoles
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines

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