CH676325A5

CH676325A5 -

Info

Publication number: CH676325A5
Application number: CH4338/89A
Authority: CH
Inventors: Ralph Anthony Papandrea
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1991-01-15
Also published as: EP0417105A1; AU616755B2; DE68916958D1; JPH03505572A; GR1000698B; EP0417105A4; ATE108655T1; MX9203739A; NZ228367A; JPH0725681B2; AU3435189A; GR890100183A; DE68916958T2; DK227090D0; PT90085B; WO1989009054A1; ES2021898A6; DK227090A; EP0417105B1; IE61381B1

Description

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Description

La présenté invention concerne des compositions pharmaceutiques pour application topique de composés de l'or dans le traitement du psoriasis et en tant qu'agents antibactériens.

Dans les temps anciens, on pensait que l'or métal avait diverses propriétés curatives, Au cours des années soixante, on a pu démontrer l'efficacité de sels minéraux simples de l*or administrés par voie intraveineuse dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Plus tard, on a trouvé que i'aurothiomalate et Paurothioglucose administrés par voie parentérale étaient plus efficaces. Ce sont des complexes so-lubles dans l'eau contenant approximativement 50% en poids d'or, avec des groupes chélatants thiolate. On a également injecté du thiopolypeptide d'or. L'auranofin, un complexe soluble dans les lipides contenant approximativement 29% en poids d'or et ayant un groupe chélatant phosphine et soufre a été administré par voie orale.

Les composés de l'or (ce terme est utilisé ici d'une manière générale pour désigner l'ensemble des complexes où l'or est lié ou séquestré par un ou plusieurs groupes complexants, les composés organoaurî-ques, les composés minéraux de l'or et leurs sels) ont jusqu'à présent été administrés dans des buts thérapeutiques uniquement par voie parentérale ou par voie orale, et ceci dans le traitement de l'asthme, de la tuberculose, du pemphigus vulgaire, de diverses formes d'arthrite, du cancer et d'infections.

Bien que l'efficacité clinique des composés de l'or soit reconnue, leur mode d'action est inconnu. On comprendra cependant que les diverses formes chimiques de l'or auront des effets différents dans le traitement des affections ci-dessus.

L'or est un métal de transition et il peut former des complexes à l'état d'oxydation I et III, c'est-à-dire: -Au-Ori =Au= Or Ili

La chimie dés composés de l'or est compliquée par la tendance de beaucoup de ces composés à former des polymères complexes.

Une autre complication vient de ce que les composés de l'or peuvent subir d'importantes modifications dans le corps avant de produire l'élément actif.

Finalement, il ne semble pas y avoir de corrélation entre le niveau sanguin des différents composés de l'or et l'activité biologique.

L'activité biologique des composés de l'or n'est pas déterminée uniquement par la présence de l'or lui-même, maïs également elle dépend de:

a. l'état d'oxydation (I ou III)

b, du degré de polymérisation c. de la nature des groupes chélatants d, de la stéréochimie de la molécule

Parmi les mécanismes suggérés pour expliquer l'action des médicaments à base d'or on peut citer:

a. la modulation de l'immunité humorale et de l'immunité à médiation cellulaire,

b. l'inhibition de la formation de complexes immuns et/ou des substances transmettrices libérées par suite de la formation du complexe immun,

C. l'inhibition de la formation et/ou de la libération d'enzymes lysosomiaux,

d. l'inhibition de ta formation et/ou de l'action des Prostaglandines,

e. l'inhibition de la prolifération de cellules synoviales et d'autres types de cellules, en particulier des cellules cancéreuses,

f. la modulation du métabolisme du cuivre et du zinc,

g. l'inhibition d'enzymes.

L'auranofin administré par voie orale aboutit à des niveaux sanguins d'or plus durables que ceux observés dans le cas d'une administration de composés de l'or par voie parentérale et il se trouve peu retenu dans les tissus. On sait que l'administration par voie parentérale et orale aboutit dans les deux cas à de graves effets rénaux, hématologiques et autres, ainsi que parfois à des lésions de la peau et des muqueuses. Des désordres gastro-intestinaux graves sont souvent observés après l'administration d'or par voie orale.

On sait que la membrane synoviale, surtout lorsqu'elle est en état d'inflammation, peut présenter au début des phénomènes d'absorption sélective de l'or injecté ou administré par voie orale, puis celui-ci se répartit dans d'autres tissus.

Un exemple d'activité sélective est illustré par l'auranofin, qui possède une plus grande aptitude à pénétrer la membrane des lymphocytes que beaucoup d'autres composés de l'or, en particulier ceux qui sont de nature hydrophile.

En 1984, Brown et coi ont appliqué un complexe de l'or soluble dans l'eau et un complexe de l'or soluble dans les lipides sous la forme d'une solution éthanolique sur la peau de rats, afin de mesurer les niveaux d'or absorbé dans le flux sanguin lors d'une application topique. Ils en ont conclu que le complexe soluble dans les lipides était absorbé plus rapidement dans le sang que le complexe soluble dans l'eau et que les

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niveaux d'absorption dans le sang étaient comparables à ceux observés lors d'une administration par voie orale. Cependant, aucun test comparable n'est décrit concernant la peau humaine et ces études n'ont pas montré de corrélation entre tes niveaux sanguins de for et l'efficacité clinique pour le traitement d'une quelconque des maladies susmentionnées, que cela soit chez le rat ou chez l'homme.

5 On a maintenant découvert d'une manière surprenante que les composés de l'or administrés par voie topique sont dans certaines circonstances, beaucoup plus efficaces que les composés de l'or administrés par voie parentérale ou orale, tout en évitant ou en diminuant les inconvénients susmentionnés.

D'une manière surprenante, on a trouvé que les composés de l'or administrés par voie topique sont efficaces dans le traitement d'inflammations localisées ou généralisées telles que le psoriasis et l'arthrite

1 o rhumatoïde et/ou en tant qu'agents antibactériens.

On a également trouvé que les composés de l'or administrés par voie topique agissent en synergie avec les corticostéroïdes dans le traitement thérapeutique d'inflammations localisées, en particulier de psoriasis.

Un aspect de la présente invention concerne donc la mise en œuvre d'applications topiques d'un com-

15 posé de l'or (comme défini ci-devant) pour traiter des inflammations localisées ou généralisées, en particulier le psoriasis et l'arthrite rhumatoïde.

Un second aspect de la présente invention concerne une composition destinée à l'application topique comprenant un composé de l'or en combinaison avec un vecteur acceptable sur le plan pharmaceutique ayant une viscosité supérieure à celle de l'eau.

20 La composition selon l'invention est utilisable dans le traitement de la région enflammée chez un patient souffrant d'une inflammation, par application d'un composé de l'or sur la peau à l'endroit où se trouve l'inflammation ou au voisinage de celui-ci.

De préférence, les composés de l'or utilisés sont solubles dans les lipides.

La composition selon l'invention peut contenir en outre des corticostéroïdes.

25 On a trouvé d'une manière surprenante que la combinaison de composés de l'or et de corticostéroïdes a une efficacité thérapeutique augmentée et également, que les effets indésirables sont diminués.

D'une manière surprenante, il a également été trouvé que les composés de l'or sont efficaces contre une gamme de bactéries pathogènes, en particulier de bactéries Gram négatives et Gram positives et qu'ils sont particulièrement efficaces contre les bactéries Gram positives.

30 L'invention sera maintenant décrite d'une manière plus spécifique en se reportant à des formes d'exécution particulières, données uniquement à titre d'exemple.

La plupart des composés de l'or utilisés sont hydrophiles, une exception importante étant les composés phosphiniques de l'or du type:

RsP-Au-CI

35 où R est un méthyle, un éthyle, un isopropyle ou un n-butyle, ou du type:

R3P—Au—S—R'

où R est un alkyle, un alkoxyle ou un phényle et R' est un H, un alkyle, un aryle ou un hétérocycle, substitués ou non.

Les groupes R' préférés comprennent des hydrates de carbone substitués et

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-ch-ch2co2r",

co2R"

où R" est un alkyle ou un H; ainsi que

Rl-P-(CH2)n-S

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Au AU

) i

55 où tous les R peuvent être identiques ou différents en étant des alkyles, des aryles ou des hétérocy-cles, substitués ou non.

Un exemple de composé utilisé cliniquement est l'auranofin:

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CH2OOCCH3

o S-Au-P(C2H5Î3

oocch3

CH3C0° • OOCCH3

Parmi les composés préférés dans la présente invention, on peut citer les phosphines d'or (I) et les composés voisins, les thiolates de phosphines ou de phosphites de l'or(l), les sels bis-coordonnés de l'or (I) et les chélates de l'or (l).

Le cortïcostéroïde dont l'utilisation est de loin préférée avec les composés de l'or dans une forme d'exécution préférée de cette invention est le bêtaméthasone dipropionate, étant entendu que d'autres corticostéroïdes peuvent être également efficaces.

Parmi les compositions pharmaceutiques convenant à l'application des composés de l'or sur la peau, il y a les liquides, les poudres, les gels, les pommades, les crèmes, les aérosots, en particulier les aérosoiesdoseurs et les pansements. Le choix de la formulation dépend de l'effet thérapeutique recherché.

Le choix de la formulation dans l'application topique dépend également de ta nature de ta lésion et de son emplacement. La formulation peut inclure des stabilisants et/ou des agents de pénétration, ou similaire. Pour l'application topique générale, l'utilisation d'une base de pommade émulsifiable hydrophobe donne des résultats satisfaisants. Cependant, on peut également utiliser toute autre formulation adaptée à l'application topique, par exemple des alcanols monohydriques, dihydriques et trihydriques. Les alcools peuvent être des alcools à chaîne courte (Gt à Cio) ou des alcools à chaîne longue (Ctz à G20).

On préfère tout particulièrement les alcools polyhydriques tels que le diéthytène glycol ou le glycérol. Une simple base d'hydrocarbures est également efficace.

Il apparaît que les composés selon l'invention sont efficaces pour soulager les symptômes de maladies inflammatoires lorsqu'ils sont administrés par voie topique à des animaux ou à l'homme. On pense que les compositions sont efficaces à des concentrations relativement basses et donc que leurs effets secondaires seront minimes par comparaison avec d'autres modes d'administration de l'or.

On préfère en outre que les formulations faites selon la présente invention puissent parfois contenir une substance kératolytique, qui peut être de préférence l'acide salicylique. Egalement, des pommades contenant de i'héparinoïde et de l'hyaluronidase peuvent faciliter l'absorption de l'auranofin.

De préférence, ta base de la pommade est une base d'alcools de laine ou une simple base d'hydrocarbures.

EXEMPLE 1

Formulation d'une pommade auranofin Ingrédients

Ridaura (auranofin), comprimés (3 mg) 60 comprimés Alcool (90%) 20 ml Propylène glycol 5 ml Pommade d'alcools de laine, complément à 100 g

Préparation

Les comprimés de ridaura ont été broyés dans un mortier en verre et on a ajouté de l'alcool, On a laissé l'imprégnation se faire pendant 15 minutes, puis on a procédé à un broyage de 15 minutes, à la fin duquel la majeure partie de l'alcool était évaporée. Le propylène glycol a été ajouté et le mélange a été broyé pendant 10 minutes de plus. Le contenu du mortier a été pesé, et on a ajouté la quantité appropriée de pommade d'alcools de laine.

Il est à prévoir que la pommade d'auranofin commerciale sera faite à partir de poudre d'auranofin pur et non pas à partir de comprimés.

Dans une autre méthode de préparation préférée de la pommade, la poudre d'auranofin est malaxée avec de l'huile minérale, végétale ou de poisson. La base de la pommade est alors ajoutée. Celle-ci peut être une base d'hydrocarbures purs ou elle peut contenir des agents émulsifiants tels que les alcools de laine.

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Il est bien connu que la formulation à laquelle sont inclus les médicaments topiques peut influer sur l'efficacité clinique. L'adjonction d'additifs tels que le propylène glycol et l'urée peut faciliter la pénétration de l'ingrédient actif dans la peau.

Dans les maladies inflammatoires de la peau, la barrière à l'absorption est souvent interrompue, ce qui permet une absorption significative de médicaments dans le sang qui ne sont normalement pas absorbés par la voie percutanée. Dans d'autres situations, la desquamation ou la lichénification intenses de la peau peuvent empêcher localement la pénétration du médicament. On a une situation de ce type sur les paumes des mains et les plantes des pieds. Dans ces cas, des agents kératolytiques peuvent être nécessaires pour que le médicament puisse atteindre son site d'action dans la peau. Ils sont soit ajoutés à la formulation, soit utilisés avant le traitement par le médicament.

Les formulations peuvent varier en fonction de l'état et de l'emplacement des lésions du type psoriasis. Une formulation grasse telle que celle mentionnée ne convient pas à une application sur le cuir chevelu. Par conséquent, la formulation peut être adaptée par ceux versés dans l'art pour avoir la consistance voulue.

EXEMPLE 2

Autre formulation

Propylène glycol 10 ml

Auranofin 1,8mg/g

Pommade de lasonil® 14g

Pommade de diprosone® _ 15 g

Pommade d'alcools de laine, complément à 90 g

Cette formulation assure une concentration finale de bêtaméthasone dipropionate d'environ 0,008%.

LASONIL est un produit vendu par Bayer qui contient 5000 HDBY d'héparinotde et 15 000 unités d'hyaluronidase per 100 g de pommade. DIPROSONE est un produit vendu par Schering qui contient 0,05% de bêtaméthasone sous la forme diproprfonate.

Bien que seules des compositions contenant de l'auranofin aient été citées en exemple ici, on considère que des compositions équivalentes contenant un quelconque des composés ci-dessous ou leur combinaisons peuvent également s'avérer efficaces.

EXEMPLE 3

Les phosphines d'or (I) préférées et les composés voisins ont la formule générale RsPAuX (I)

où R est un alkyle, un aryle ou un hétérocycle, substitué ou non; et X est un halogène.

Comme exemples préférés, on peut citer EfePAuCI et PhsPAuCI, où Ph est un phényle et Et est un éthyle.

Les composés de la formule I peuvent être préparés en faisant réagir une solution éthanolique de HAUX4 (1 mole) et de R3P (2 moles) ou en faisant réagir AuX et PR3. Les composés produits par ces méthodes ont une solubilité élevée dans les lipides.

Parmi les composés voisins utiles à ia réalisation de la présente invention, on peut citer les trialkyie phosphites de la formule:

(RO)3PAuX (la)

et les complexes thiocyanate de la formule (R)aPAuSCN (Ib)

et

(RO)3PAuSCN (le)

où R et X sont les mêmes que ci-dessus. De préférence, R est un éthyle ou un phényle.

EXEMPLE 4

Les thiolates de phosphines (ou de phosphites) d'or (!) préférés de la présente invention ont la formule générale:

RsPAuSRi (II)

où R et R1 peuvent être un H, un alkyle, un aryie ou un hétérocycle, substitués ou non.

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CR

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Comme exemples préférés, on peut citer ceux où R est un éthyie ou un phényle et Ri est un groupe hydrate de carbone substitué, ce qui correspond à des produits du type:

CHo0X

2 S-Au-PR3 (lia)

ou

CH£Ü_ o Ï- (CH2) nS-Au-PE3 ox yl (IIb)

ox où X est un H, un acétyle ou un formyle; Y est un O ou un S; et n est compris entre 1 et 12.

Un autre exemple préféré de ce type de composé est

(c2h5)3paus-ch-ch2-c00c2h5 {ile)

cooc2h5

Ce qui suit, illustre une voie de synthèse préférée utilisée pour produire les composés ci-dessus, R3P + AuCI R3PAUCI R3PA11CI + RiS- -> RsPAuSRi + Ci-

Comme autres exemples de composés convenant à l'invention, on peut citer les complexes de phosphines (ou de phosphites) d'Au (I), en particulier les dérivés de thioalcools [par exemple R3PAuSCH(R1)CH(R2)OR3], les thîoacides [par exemple R3PAuSCH(R1)CH(R2)C00R3], les thiophénols [par exemple R3PAUSC6H4R2] où R1, R2, R3 = H, alkyle, aryle ou hétérocycle, substitués ou non. Dans le cas des thiophénols, R2 peut être un groupe quelconque, tel que NH2.

Comme autres exemples de composés convenant à l'invention de ce type, on peut citer R3PAUX où X est un groupe tel que 2-thiazoiinyl, thio-2-benzimazolyl et 2-benzoxazolylthio-, Des chélates à cycle de grande taille du type suivant conviennent également ch2-s-au-p(r2)-ch2

' ' (Ild)

ch2-p(r2)-au-s-ch2

où R = H, aliale, aryle ou hétérocycle, substitué ou non. (R3PAu)2S convient également.

EXEMPLE 5

Les sels de l'or bis-coordonné (I) préférés ont la formule générale du type suivant:

[R3PAuPR3]+X- (Illa)

[R2SAuSR2]+X- (lllb)

[RCSH4NAUNC5H4RFX- (lllc)

[R3PAuNC5H4R]+X- (llld)

où R est un alkyle, un aryle ou un hétérocycle, substitué ou non; et X est un halogénure, CIO4, BF4 ou un anion monovalent ou divalent connu dans l'art.

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EXEMPLE 6

Les chélates préférés de l'or (I) ont la formule suivante:

COO

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R AuOR (XV)

où R est un groupe de pontage approprié quelconque: il peut s'agir d'un alkyle, d'un aryle, ou d'un hétérocycle substitué ou non; X est un O, un N ou un SO2NR2 et Ri est un H, un alkyle, un aryle ou un hétérocycle, substitué ou non.

Comme exemple préféré, on peut citer celui où R est C6H4, X est O et R1 est C2H5.

EXEMPLE 7

Des études préliminaires sur 19 sujets humains affectés de psoriasis ont donné des résultats thérapeutiques remarquables, alors que les effets négatifs étaient limités.

Un sujet était un homme plutôt âgé avec un long passé de psoriasis sévère qui ne réagissait pas bien à la thérapie conventionnelle. Sous la responsabilité d'un dermatologue, une pommade d'auranofin (1,8 mg/g) a été appliquée sur une large surface du dos du patient et sur une petite zone de sa jambe gauche. Une pommade placebo a été appliquée sur la poitrine et sur une petite partie de sa jambe droite. Le patient ne savait pas quelle pommade était active et celle qui était un placebo. En une semaine, on a ainsi appliqué 80 g de pommade, ce qui équivaut à 144 mg d'auranofin.

A la fin de la première semaine, on a observé une nette amélioration dans l'état du patient au niveau des zones traitées par le médicament. Le patient et le dermatologue responsable étaient tous deux d'accord pour dire que l'amélioration était supérieure à celle obtenue pendant une durée de temps identique avec n'importe quel autre des médicaments utilisés auparavant par ce patient. Les zones de peau traitées avec la pommade placebo ne présentaient pas d'amélioration et on pourrait même dire qu'il y avait une certaine aggravation pendant la première semaine.

Le patient a ensuite été traité avec une pommade moins forte, et son état a continué à s'améliorer.

Un autre sujet à recevoir de la pommade d'auranofin souffrait d'un léger psoriasis. Cette personne a appliqué la pommade sur une petite partie de la zone affectée et elle a trouvé qu'il y avait une nette amélioration au bout de trois jours. De bons résultats ont également été obtenus avec les 17 autres sujets.

Le choix de la formulation destinée à l'administration topique dépend du type de lésion et de son emplacement. La formulation peut comprendre des stabilisants et/ou des agents de pénétration ou similaire. Pour l'application topique générale, une base de pommade émulsifiable et hydrophobe produit des résultats satisfaisants. Cependant, toute autre formulation destinée à l'application topique peut également être utilisée, comme par exemple les alcanols monohydriques, dihydriques et trihydriques. Les alcools peuvent être à chaîne courte (Ct à C10) ou à chaine longue (Cjg à C20).

On préfère tout particulièrement les alcools polyhydriques tels que le diéthylène glycol ou le glycérol.

Il apparaît que les produits à base d'auranofin destinés à l'application topique devraient être disponibles au moins en deux concentrations: 0,2% et 0,1%. Pour une efficacité optimale, les agents thérapeutiques additionnels peuvent être nécessaires. Par exemple, lorsqu'il y a une desquamation importante, il peut être nécessaire d'appliquer au préalable un agent kératolytique.

Compte tenu de l'effet de synergie entre l'auranofin et les corticostéroïdes, l'utilisation concomitante ou séquentielle de ces agents semblerait être une stratégie appropriée. Il semblerait également que l'auranofin appliqué sur la peau persiste pendant quelque temps après que l'on ait arrêté le traitement; ainsi, ta synergie entre le stéroïde et l'auranofin semblerait persister après que l'on ait arrêté l'application.

L'auranofin a des caractéristiques qui pourraient en faire un médicament topique très acceptable à condition de bien le formuler. Non seulement le produit apparaît comme très efficace, mais également il est beaucoup plus agréable à mettre en œuvre que la plupart des thérapies conventionnelles. Il n'est pas possible de donner des indications sur la possibilité d'effets négatifs à cause du faible nombre de cas étudiés. Toutefois, le risque potentiel semble moindre que dans le cas d'autres médicaments puissants utilisés dans le traitement du psoriasis, tels que le méthotrexate et l'étrétinate. Il semblerait également être plus efficace sur le plan thérapeutique que ces médicaments. Bien que les corticostéroïdes puissent être tout à fait efficaces pour traiter le psoriasis, leur utilisation continue entraîne le risque chez certains patients d'une atrophie de la peau, en plus d'effets généraux indésirables auxquels peut conduire leur utilisation prolongée sur une peau abîmée.

Il est clair pour ceux versés dans l'art que des composés de l'or autres que ceux donnés en exemple ici

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peuvent être choisis sur la base de leur solubilité dans les lipides. De tels composés, lorsqu'ils sont inclus dans une formulation destinée à une application topique, font partie du domaine d'application de cette invention.

Claims

Revendications

1. Composition phamaceutique pour application topique comprenant un composé de l'or et un vecteur acceptable sur le plan pharmaceutique ayant une viscosité supérieure à celle de l'eau.

2. Composition selon la revendication 1, où le composé de l'or est soluble dans les lipides.

3. Composition selon la revendication 2, où le composé de l'or est à l'état d'oxydation 1.

4. Composition selon la revendication 3, où le composé de l'ora la structure suivante:

où X est un H, un acétyle ou un formyle et A est -S-Au-PRa ou -Y-(CH2)n S-Au-PRg; où R est un H, un alkyle, un aryle ou un hétérocycle, substitué ou non; Y est un O ou un S; et n est compris entre 1 et 12.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications qui précèdent, comprenant en outre un eor-ticostéroïde.

6. Composition selon la revendication 5, où le corticostéroïde est le bêtaméthasone dipropionate.

7. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, où le composé de l'or a la structure suivante:

CHjOOÇÇHa

O S-AII-P(C2H5Ì3

KOOCCH^I

CHdCOON Y

OQCCH3

8. Composition selon l'une des revendications précédentes, où la concentration en composé de l'or se situe entre 0,05 et 0,25% en poids de la composition totale.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes où le vecteur est une pommade.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comme médicament destiné au traitement d'un état inflammatoire localisé ou général.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 comme médicament destiné au traitement du psoriasis.

12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 comme agent antibactérien.

13. Composition selon la revendication 12 comme agent antibactérien des bactéries Gram positives.

14. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un état inflammatoire localisé ou généralisé.

15. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du psoriasis.

16. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une infection bactérienne.

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