CH676465A5

CH676465A5 -

Info

Publication number: CH676465A5
Application number: CH3893/89A
Authority: CH
Inventors: Akira Endo; Tadashi Toshioka; Isao Umezawa; Masayuki Yuasa; Takashi Inaba; Tsutomu Inoue
Original assignee: Tobishi Pharmaceutical Co
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1991-01-31
Also published as: GB8923972D0; US5245050A; EP0392015B1; GB2225009B; JPH01221346A; EP0392015A1; GB2225009A; JPH0749390B2; EP0392015A4; WO1989008094A1; CA1338017C

Description

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CH 676 465 A5

Beschreibung

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen mit einer dreigliedrigen, cyclischen Struktur mit Inhibitor-Wirksamkeit für die Cholesterinsynthese und auf Verfahren zu deren Herstellung. Nach der vorliegenden Erfindung können stabile neue Verbindungen leicht hergestellt werden.

Stand der Technik

1971 erstellen die gleichen Erfinder ein wirksames Verfahren zur Entwicklung eines Hemmittels für die Cholesterinsynthese, das sich auf eine Verbindung richtete, die durch einen Mikroorganismus erzeugt wird, und es wurde eine Untersuchung durchgeführt und 1973 gefunden, dass eine Verbindung, die als ML-236B bezeichnet wurde, mit der gewünschten Wirksamkeit durch einen Mikroorganismus der Gattung Pénicillium (japanische geprüfte Patentveröffentlichung Kokoku Nr. 56- 12 114); 1981 durch den Mikroorganismus der Gattung Paecilomyces (japanische geprüfte Patentveröffentlichung, Kokoku Nr. 59- 45 360),* 1982 durch den Mikroorganismus der Gattung Hypomycess (japanische geprüfte Patentveröffentlichung, Kokoku Nr. 62-19 158); durch den Mikroorganismus der Gattung Trichoderma (japanische geprüfte Patentveröffentlichung, Kokoku Nr. 62-19 519); und durch den Mikroorganismus der Gattung Eupenicillium erzeugt wird. Verbindungen, die zu dieser Klasse gehören, wurde Aufmerksamkeit als therapeutische Mittel für Artereosklerose und Herzkranzarterien-Erkrankung geschenkt, da diese Verbindungen die Menopausengonadotropin-Koenzym A (HMG-CoA)-Reduktase spezifisch hemmen und die Cholesterinsynthese unterdrücken.

Obwohl, wie oben festegestellt, die zu dieser Klasse gehörenden Verbindungen eine spezifische und bemerkenswerte therapeutische Wirksamkeit aufweisen, sind sie relativ instabil, und folglich sind zu ihrer Herstellung schwierige Modifizierungsschritte erforderlich.

Darstellung der Erfindung

Auf der Basis des oben Aufgeführten bezieht sich die vorliegende Erfindung auf vorteilhafte neue Verbindungen und einfache Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere wird die herkömmliche Verbindung ML-236B mit mikrobem Ursprung in Gegenwart eines die Bildung von Cyclopropan fördernden Mittels (cyclopropanating agent) erwärmt, um die Doppelbindung zu sättigen und eine dreigliedrige Gycli-sche Struktur zu bilden, was zu einer bemerkenswert stabilen Verbindung führt.

Unter den erfindungsgemässen Verbindungen sind jene, die durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt werden:

worin Ri und Rg gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, oder Amide und Salze der Verbindungen der Formel Ib.

Die erfindungsgemässe Verbindung kann durch Erwärmen der ML-236B-Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird

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in Gegenwart eines die Bildung von Cyclopropan fördernden Mittels, um eine halogenierte Verbindung zu erhalten, die einen dreigliedrigen cyclischen Anteil enthält, gefolgt von der Reduzierung der haloge-nierten Verbindung zur Enthalogenierung, hergestellt werden. Ähnlich den anderen Verbindungen, die zur gleichen Klasse gehören, können freie Säuren, Amide und Salze mit offenem Ring leicht durch Behandlung der halogenierten oder enthalogenierten Verbindung durch eine übliche Base, wie Ammoniak oder Natriumhydroxid hergestellt werden.

Bester Weg zur Ausführung der Erfindung

Nach der vorliegenden Erfindung umfassen wirksame, die Bildung von Cyclopropan fördernde Mittel Methanderivate, die Carben bilden können, als auch Alkalimetallsalze von Chlordifluoressigsäure, Dichlorfluormethan, Jodoform, Chloroform und Bromoform; und wirksame Enthalogenierungsmittel umfassen insbesondere Tributylzinnhydrid. Als Lösungsmittel für die Cyclopropanbildung sind Diethyleng-lykoldimethylether (Diglyme), Chloroform und Dichlormethan bevorzugt.

Salze der erfindungsgemässen Verbindungen sind z.B. Salze von Alkalimetalien, wie Kalium und Natrium," Salze von Erdalkalimetallen, wie Magnesium und Calcium und Ammoniumsalze.

Inhibitor-Wirksamkeit für die Menopausenaonadotropin-Koenzvm A-Reduktase

Die Menopausengonadotropin-Koenzym A-Reduktasenwirksamkeit kann unter Verwendung von [i4C]-Menopausengonadotropin-Koenzym A als Substrat und Messung 'der resultierenden [14C]-Me-vaionsäure bestimmt werden (Kuroda und Endo, Biochem. Biophys Acta, 486, 70-81), wie es detailliert nachfolgend beschrieben ist.

Die Reaktionsmischung enthält 100 mMol Kaliumphosphat-Puffer (pH=7,4), 10 mMol Ethylendiaminte-traessigsäure, 10 mMol Dithiothreitol, 10 mMol Nikotinamid-Ademin-Dinukleodidphosphat (NADPH), 0,11 mMol DL-[3-i4C]-Menopausengonadotropin-Koenzym A (4,5 mCurie/mMol) und 0,6 mg/ml einer Mikrosomenfraktion der Rattenleber. Das Endvolumen der Reaktionsmischung beträgt 50 fi!, einschliesslich 1 nl der Methanollösung der Versuchsprobe. Die Reaktion wird durch Zusatz des Substrats Menopausengonadotropin-Koenzym A begonnen, 30 min bei 37°C fortgeführt und durch Zusatz von 10 p.l 2n Chlorwasserstoffsäurelösung abgeschlossen. 20 |il einer 100 mMol [5-3H]-Mevaronsäure (22,7 mCurie/mMol) werden dieser Reaktionsmischung zugegeben, und die Reaktion wird über weitere 15 min bei 37°C durchgeführt. Unter Verwendung von 40 nl dieser Reaktionsmischung als Träger werden 5 ]il von 200 mMol Mevaronsäure (Laktontyp) punktförmig auf einer Kieselgelplatte verteilt und nach der Entwicklung durch eine Benzol/Aceton (1:1)-Mischung wird ein Punkt der Mevaronsäure abgezogen und in einen Flüssigkeits-Szintillator gehängt, um seine Radioaktivität zu messen. Die* Hemmwirkung wird durch die Menge der Probe ausgedrückt, die erforderlich ist, um die Menopausengonadotropin-Koenzym A-Reduktasenwirksamkeit auf 50% zu hemmen (iso-Wert).

Verbindung teo

Enzymwirksamkeit

Nr.

ftig/ml)

(% beziehen sich auf die Kontrolle)

10 jig/ml 1 ng/ml 0,1 p.g/ml

(1)

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7,6 63

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4,7 71

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Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele definitiver verdeutlicht.

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Beispiel 1

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K&-236B - H3C

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CH.

(1)

Zuerst wurden 11,0 g ML-236B und ein Rührer in einen 300 ml 3-Hals-Kölben gegeben, und danach wurden 150 ml Diglyme zugegeben. Ein Titrationstrichter, der 100 ml einer Lösung von 15,0 g Natri-umchlordifluoracetat in Diglyme enthielt, und ein Kondensator wurden auf diesem Kolben befestigt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss gehalten. Während des Rückflusses wurde während 1 h und 20 min die Lösung von Natriumchlordifiuoracetat in Diglyme tropfenweise zugegeben, und nach einem weiteren Rückfluss von 20 min Hess man die Reaktionsmischung abkühlen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 500 ml Benzol verdünnt, und diese verdünnte Mischung wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen. Nachdem die wässrige Schicht mit 100 ml Benzol extrahiert wurde und die Benzolschicht mit Wasser gewaschen wurde, wurden die Benzolschichten kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration dieser Mischung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um das rohe Produkt zu erhalten, das bei der Dünn-schichtchromatographie zwei Punkte zeigte (n-Hexan/Ethylacetat =1:1; Kieselgel). Dieses rohe Produkt wurde über einer Kolonne getrennt (n-Hexan/Ethylacetat = 3:2; Kieselgel). Das Produkt mit dem grösseren Rf-Wert war eine Verbindung, worin die Hydroxylgruppe in der 3'-Stellung der Lactonstelle dehydriert war und eine Doppelbindung an der 2'-3'-Stellung gebildet wurde, und das Produkt mit dem kleineren Rf-Wert war eine Mischung von ML-236B und der Verbindung (1). Die Mischung mit dem kleineren Rf-Wert wurde in einem auberginenförmigen Kolben in 60 ml Dichlormethan aufgelöst und reagierte 2 h lang bei Raumtemperatur mit 492 mg Metachlorperbenzoesäure. Dieser Mischung wurden 20 ml einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 ml gesättigtes Natriumthiosulfat zugegeben, und nachdem das Ganze gerührt wurde, wurde die Dichlormethanschicht durch einen Trenntrichter abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10 ml Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanschichten wurden kombiniert und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, um eine Lösung zu erhalten, von der danach das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt wurde, um das Restprodukt zu erhalten. Das Restprodukt wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt (n-Hexan/Ethylacetat = 3:2; Kieselgel), um 4,9 g der Verbindung (1 ) als farbloses Kristall zu erhalten. Der Schmelzpunkt war 83,0°C bis 84,0°C.

Dieses Produkt hatte den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B und zeigte bei 254 mm keine wesentliche UV-Absorption.

1H-magnetische Kernresonanz (CDCI3 Sppm): 6,02 (1H, dd, J = 9,7,6,1 Hz), 5,15 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,65 (1H, m), 4,38 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J = 17,5,5,1 Hz), 2,65 (1 H, ddd, J = 17,5,4,1,1,2 Hz), 2,43 (1H, m), 2,36 (IH, qt, J = 7,1,7,1 Hz), 2,05-1,25 (6H, m), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,89 (3H,t,J = 7,1 Hz).

(Die Signale für die Hydroxylgruppe, die Methylengruppe in der 2'-Stellung usw. waren in Abhängigkeit von der Konzentration zur Messung verschoben.)

13C-magnetische Kernresonanz (CDCI3 Sppm: 116,3 ppm, t (J = 294,2 Hz:C-F-Bindung)

Zuerst wurden 100 mg dieses Produktes in Tetrahydrofuran gelöst und reagierten mit einem Äquivalenten von 10n Natriumhydroxid, um 89 mg des Natriumsalzes dieser Verbindung (1) zu erhalten. Danach wurden 50 mg des Natriumsalzes der Verbindung (1) in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung auf 3 eingestellt, um 50 mg der Carbonsäure der Verbindung )1 ) zu erhalten.

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Beispiel 2

ML-236B -

COOH OH

(2)

Zuerst wurden 24,8 g ML-236B und ein Rührer in einen 1 I 3-HalS-Kolben gegeben, und auf dem Kolben wurden ein Titrationstrichter und ein Kondesator befestigt. Zu diesem 3-Hals-Kolben wurden 300 ml Chloroform und 4,0 g Trimethylbenzylammoniumchlorid zugegeben, und in den Tritrationstrichter wurden 140 g 10n Natriumhydrochlorid gegeben. Wenn die Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben wurde, trat unter Rückfluss eine kräftige Reaktion auf. Nachdem die Wärmeerzeugung abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung 30 min lang auf einem Ölbad bis zum Rückfluss erwärmt und dann auf Eiswasser abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf pH = 3 eingestellt. Diese Lösung wurde in einen Trenntrichter gebracht, die Chloroformschicht wurde entfernt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Diese Chloroformschichten wurden kombiniert, zweimal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration dieser Mischung wurde das Filtrat konzentriert, um das Restprodukt zu erhalten (rohes Zwischenprodukt). Das Produkt wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst, und ein Rührer wurde in diese Lösung gegeben, zu der danach 30 ml einer Mischung von 5%iger Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat zugegeben wurden, und das Ganze wurde 30 min lang gerührt. 200 ml gesättigtes Natriumbicarbonat wurden der Mischung zugegeben, um sie alkalisch zu machen, und die Mischung wurde in den Trenntrichter gegeben, um die Ethylacetatschlcht abzutrennen. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, und die abgetrennten Ethylacetatschichten wurden mit dem vorher abgetrennten Ethylacetat kombiniert. Die kombinierte Ethylacetatschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und zweimal mit gesättigter NaCI-Lösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach der Filtration wurde das Filtrat konzentriert, um das rohe Produkt der Verbindung (2) zu erhalten.

Dieses Produkt wurde auf einer Kolonne angewendet (n-Hexan/Ehylacetat = 3:2; Kieselgel), um eine Fraktion abzutrennen, die den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B und eine schwache UV-Absorption aufwies, und 17,5 g eines farblosen, amorphen Feststoffes wurden erhalten.

■•H-magnetische Kernresonanz (CDCU Sppm): 6,19 (1H, dd, J = 9,5, 6,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,15 (1 H, m), 4,67 (1 H, m), 4,38 (1 H, m), 2,74 (1H, dd, J = 17,6,5,1 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 17,6,4,1,1,2 Hz), 2,44 (1H, m), 2,23 (1H, qt, J = 7,1,7,1 Hz), 2,05-1,2 (14H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,88 (3H,t,J== 7,1 Hz)

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Dieses Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um das Natriumsalz als amorphen Feststoff zu erhalten.

Das rohe Zwischenprodukt in diesem Beispiel wurde über einer Kolonne gereinigt (1% Methanol/Chloroform; Kieselgel), um 78 mg des Zwischenproduktes in gereinigter Form zu erhalten.

Zuerst wurden 10,0 g ML-236B und ein Rührer in einen 500 ml 3-Hals-Kolben gegeben, und auf den Kolben wurden ein Titrationstrichter und ein Kondensator befestigt. Danach wurden dem 3-Hals-Kolben 50 ml Methylenchlorid zugegeben, um das ML-236B aufzulösen, und 70 g einer wässrigen lOn Natriumhydroxidlösung wurden auf einmal zugegeben. Danach wurden 50 g Bromoform in den Titrationstrichter gegeben, 4,0 g Trimethylbenzylammoniumchlorid wurden in den 3-Hals-Kolben gegeben, und die Mischung wurde über einem Ölbad zum Rückfluss erwärmt. Während des Rückflusses wurde das Bromoform über etwa 20 min tropfenweise zugegeben, was zu einer kräftigen Reaktion führt. Nach dem Ab-schluss der Zugabe wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 60 min unter Rückfluss gehalten und danach über Eiswasser gekühlt. Nach der Einstellung auf pH = 3 mit konzentrierter Ghlorwasser-stoffsäure wurden der Mischung 100 ml Chloroform zugegeben, die dann in einen Trenntrichter gegeben wurde, um die Chloroformschicht abzutrennen. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit der vorher abgetrennten Chloroformschicht kombiniert. Diese kombinierte Choroformschicht wurde zweimal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um das Rückstandsmaterial (rohes Zwischenprodukt) zu erhalten. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat, 10 ml 5%lger Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat und ein Rührer zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 min lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und nach der Abtrennung wurde die wässrige Schicht mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, um das Filtrat zu erhalten, von dem danach das Lösungsmittel verdampft wurde, um den Rückstand zu erhalten. Der so erhaltene Rückstand wurde auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethylacetat = 3:2; Kieselgel), um 12,0 g der gewünschten Verbindung, die den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B aufwies und eine UV-Absorption zeigte, als farblosen, amorphen Feststoff zu erhalten.

Beispiel 3

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1H-magnetische Kernresonanz (CDCI3 8ppm): 6,23 (1H, dd, J = 9,3,6,3 Hz), 5,31 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,14 (1 H, m), 4,65 (1 H, m), 4,37 (1 H, m), 2,74 (1 H, dd, J = 17,5,4,9 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 17,5,4,1,1,2 Hz), 2,42 (1 H, m), 2,32 (1 H, qt, J = 6,9,6,9 Hz), 2,05-1,22 (16H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz)

(Die Signale für die Hydroxylgruppe, die Methylengruppe in der 2'-StelIung usw. waren in Abhängigkeit von der Konzentration zur Messung verschoben.)

Beispiel 4

Zuerst wurden 30,0 g ML-236B, 1t ,0 g Trimethylbenzylammoniumchlorid, ein Rührer, 200 I Methylenchlorid und 200 ml 7,5 n Natriumhydroxid in einen 113-Hals-Kolben gegeben, und auf den Kolben wurden ein Kondensator und ein Titrationstrichter aufgesetzt, der 150 g Bromoform enthält. Die Mischung wurde in einem Ölbad bis zum Rückfluss erwärmt, und unter kräftigem Rühren wurde das Bromoform tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 1 h lang bei der gleichen Temperatur unter Rückfluss gehalten und danach auf Eiswasser abgekühlt. Um pH = 3 einzustellen, wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei geringer Temperatur unter Rühren schrittweise zur Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung in einen Trenntrichter gebracht und mit 100 ml Chloroform und 200 ml gesättigter NaCI-Lösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, zweimal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um den Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde in 400 ml Ethylacetat aufgelöst, und der Lösung wurden auf einmal 90 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat unter Rühren zugegeben, gefolgt von einem weiteren 30 min langen Rühren. 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurden der Mischung schrittweise zugegeben, und nach dem Rühren wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden kombiniert, nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um den Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethylacetat = 2:1 ; Kieselgel), und nach der Abtrennung des unreagierten Bromoforms wurde das Eluat in n-Hexan/Ethylacetat = 1:2 geändert, um die Fraktion herauszulösen, die die Verbindung (3) enthält. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der resultierende Rückstand wurde in einem auberginenför-

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mîgen 11-Kolben in 500 ml Benzol gelöst. Ein Kondensator wurde auf dem Kolben befestigt, und man liess Stickstoffgas hindurcbströmen. Der Reaktionsmischung wurden 62,0 g Tri-n-butylzinnhydrid und 2,0 g Azobisisobutyronitril unter Stickstoffatmosphäre zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bis zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmi schung auf einer Kolonne angewendet (n-Hexan/Ethylacetat = 2:1; Kieselgel), danach wurde die Zinnverbindung beseitigt und das Eluat in n-Hexan/Ethylacetat = 1:2 geändert, um die Fraktion abzutrennen, die den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B aufweist und eine schwächte UV-Absorption zeigt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft wurde, wurde der Rückstand auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethylacetat == 1:1; Kieselgel), um das Produkt wieder zu reinigen. Nach der Fraktionierung wurde das Lösungsmittel verdampft, um den Rückstand zu erhalten. Dem Rückstand wurde n-Hexan zugegeben, das dann vollständig verdampft wurde, um 20,0 g der gewünschten Verbindung als farblosen, amorphen Feststoff zu erhalten.

iH-magnetische Kernresonanz (CDCI3 Sppm): 5,78 (1H, dd, J = 9,5, 6,3 Hz), 5,05 (1H, m), 4,86 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,62 (IH, m), 4,37 (1 H, m), 2,74 (1 H, dd, J = 17,4,5,1 Hz), 2,61 (1 H, ddd, J = 17,1,4,1,1,2 Hz), 2,39 (1 H, qt, J = 6,9,6,9 Hz), 2,32 (1 H, m), 2,08 (1 H, brs), 2,02-1,05 (14H, m), 1,14 (3H, d, J - 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 7,8 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), etwa 0,9 (1 H, m), 0,62 (1 H, dd, J = 9,3, 4,4 Hz), 0,49 (1 H, dd, J = 6,3,4,4 Hz)

(Die Signale für die Hydroxilgruppe, die Methylengruppe in 2'-Stellung usw. waren in Abhängigkeit von der Konzentration zur Messung verschoben.)

Beispiel 5

Zuerst wurden in 100 ml 3-Hals-Kolben 2,74 g der Verbindung (2), ein Rührer und 50 ml Benzol gegeben, und auf dem Kolben wurde ein Kondensator befestigt, der dann mit Stickstoff gespült wurde. Danach wurden 3,43 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 100 mg Azobisisobutyronitril in den Kolben in der Strck-stoffatmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung wurde auf einem Ölbad bis zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethylacetat = 2:1 ; Kieseigel), die Zinnverbindung wurde abgetrennt, und das Eluat wurde in n-Hexan/Ethylacetat = 1:2 geändert, um eine Mischung von zwei Verbindungen mit ähnlichen Rf-Werten zu schaffen. Diese Mischung wurde durch eine Kolonne getrennt (n-Hexan/Ethylacetat = 1:1 ; Kieselgel), und es wurden 760 mg von jeweils der Verbindung (5) als farbloser, amorpher Feststoff und der Verbindung (6) als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.

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Verbindung (5)

iH-magnetische Kernresonanz (CDCI3 8ppm): 5,88 (1H, dd, J = 9,5,6,1 Hz), 5,17 (1 H, m), 4,9 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 4,62 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,08 (1H, d, 7,8 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,6,4,9 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 17,6,4,1,1,2 Hz), 2,40 (1H, m), 2,37 (1H, brs), 2,35 (1 H, qt, J=7,1,7,1 Hz), 2,05-1,20 (15H, m), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Verbindung (6)

iH-magnetische Kernresonanz (CDCI3 Sppm): 6,12 (1H, dd, J = 9,5, 6,4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,07 (1H, m) 4,63 (1H, m), 4,37 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 17,5,5,1 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 17,5,4,0,1,2 Hz), 2,40 (1 H, m) 2,37 (1H, qt, J=7,1,7,1 Hz), 2,10 (1H, brs), 2,03-1,20 (15H, m), 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,95 (3H, d, J = 7,3 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Beispiel 6

Zuerst wurden 3,60 g der Verbindung (2) in einem 100 ml 3-Hals-Kolben in 30 ml Ethylether gelöst, und in den Kolben wurde ein Rührer gegeben, der dann mit Stickstoff gespült wurde. Die Aussenseite des Kolbens wurde mit Trockeneis/Aceton gekühlt, und in den Kolben wurde Ammoniakgas eingeführt, um etwa 100 ml Ammoniak zuzusetzen. Nach der Reaktion bei 33°C 40 min lang wurde die Reaktionsmischung mit Wasser auf 0°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, und nach der Abtrennung wurde das Ethylacetat mit der vorher abgetrennten Ethylacetatschicht kombiniert. Die Ethylacetatschicht wurde zweimal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um eine Mischung der beiden Komponenten zu erhalten, eine davon zeigt den gleichen Rf-Wert wie der des Aus-gangsmaterials, und die andere zeigte einen kleineren Rf-Wert las der des Ausgangsmaterials. Diese Mischung wurde durch eine Kolonne getrennt (n-Hexan/Ethylacetat = 1:2; Kieselgel), um 540 mg ML-236B und 3,16 g der Verbindung (7) als farblosen, amorphen Feststoff zu erhalten.

1H-magnetische Kernresonanz CDCI3 Sppm): 6,47 (1H, brs), 6,26 (1H, dd, J = 9,5, 6,9 Hz), 5,68 (1H, brs), 5,24 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 19,5 Hz), 4,24 (1H, m), 3,82 (1H, m), 2,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,35 (1H, qt,J = 7,1,7,1 Hz), 2,33 (1H, m), 2,00-1,15 (17H, m), 1,11 (3H,d,J = 7,1 Hz), 0,91 (3H,d,J = 7,1 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz)

(Die Signale für die Amin- und Hydroxylgruppe verschieben sich in Abhängigkeit von der Konzentration zur Messung.)

(2) *

Cl

(7)

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 676 465 A5

Beispiel 7

(4) ^ H3C

conh2

OH

(8}

Zuerst wurden 2,4 g der Verbindung (4) nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 behandelt, um 2,11 g der gewünschten Verbindung (8) als farblosen amorphen Feststoff zu erhalten. Weiterhin wurde in eine Lösung von 1,20 g der Verbindung (4) in Methanol Ammoniakgas eingeführt, gefolgt von einer weiteren Behandlung, wie oben beschrieben, um 480 mg der Verbindung (8) und 590 mg ihres Methylesters zu erhalten.

Verbindung (8)

iH-magnetische Kernresonanz (CDCI3 8ppm): 6,50 (1H, brs), 5,79 (1H, dd, J = 9,5, 6,5 Hz), 5,78 (1H, brs), 5,12 (1H, m), 4,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,80 (1H, brs), 4,24 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,76 (1H, brs), 2,40 (1 H, qt, J = 7,1,7,1 Hz), 2,39 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 2,30 (1 H, m), 2,12-1,00 (15H, m), 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,90 (3H, d, J - 7,2 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,63 (1H, dd, J = 9,2, 4,4 Hz), 0,47 (IH, dd, J = 6,3, 4,4

Gewerbliche Verwertbarkeit

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen spezifisch die Menopausengonadotropin-Koenzym A-Reduktase und unterdrücken die Biosynthese von Cholesterin und sind folglich als wirksame Medikamentverbindung für therapeutsiche Mittel für Artereosklerose und Herzkranzarterien-Erkrankung vielversprechend

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen, dargestellt durch die Formeln worin Ri und Rz gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, oder Amide und Salze der Verbindungen der Formel Ib.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:

HO

.0

HO

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH676465 A5

worin Rg und R* gleich oder verschieden sind und ein Halogenatom darstellen, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:

mit einem die Cyclopropanbildung fördernden Mittel, das ein Dihalogen-Carbon bildet

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:

worin Ri und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, unter der Bedingung, dass sowohl Ri und R2 nicht gleichzeitig Halogenatome sind, gekennzeichnet durch Behandlung der Verbindung, die durch die allgemeine Formel dargestellt wird;

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 676 465 A5

worin R3 und R* gleich oder verschiedene Halogenatome sind, mit einem Reduktionsmittel.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:

worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, und Salze und Amide davon, gekennzeichnet durch die Behandlung einer Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:

worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, mit einer Base.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein erhaltenes Salz durch Behandlung mit einer Säure zur freien Säure umgewandelt wird.

6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene freie Säure durch Behandlung mit einer Base zu einem Salz umgewandelt wird.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 676 465 A5

worin Ri und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, mit der Bedingung, dass sowohl Rt und R2 nicht gleichzeitig Halogenatome sind, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:

H3

mit einem die Cydopropanbiidung fördernden Mittel, das ein Dihalogen-Carben bildet, Behandlung der resultierenden Verbindung mit einem Reduktionsmittel.

13