CH677448A5 - - Google Patents

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CH677448A5
CH677448A5 CH4131/88A CH413188A CH677448A5 CH 677448 A5 CH677448 A5 CH 677448A5 CH 4131/88 A CH4131/88 A CH 4131/88A CH 413188 A CH413188 A CH 413188A CH 677448 A5 CH677448 A5 CH 677448A5
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CH
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formula
use according
dermatitis
medicament
compounds
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CH4131/88A
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Maximilian Dr Grassberger
Josef Gottfried Dr Meingassner
Anton Dr Stuetz
Peter Dr Stuetz
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Sandoz Ag
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Publication date
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Description

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30
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65
CH 677 448 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
ï
1
ch3°
0
r'
3
i
3
och3 och3
worin
Ri für eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe,
Ffe für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe,
R3 für Methyl, Ethyl, Propyl oder Allyl,
n für 1 oder 2 und das Symbol einer Linie und einer gestrichelten Linie für eine Einfach- oder Doppelbindung stehen,
in freier Form oder in Salzform,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Behandlung von entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen, bzw. kutanen Manifestationen immunologisch bedingter Erkrankungen, z.B. von: Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontakt-Dermatitis und anderen ekzematösen Dermatitiden, se-borrhoeischer Dermatitis, Liehen planus, Pemphigus, bullösem Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödemen, Vasculitiden, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Lupus erythematodes sowie von Alopecia areata.
Die Verbindungen der Formel I, deren Herstellung sowie ihre immunosuppressive und antimikrobielle Wirkung sind z.B. in Fujisawa EP 184162 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel I weitere interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen und daher für weitere Verwendungen als Heilmittel geeignet sind.
Es ist bekannt und in der Literatur wiederholt berichtet, dass Cyclosporin A (SandimmunR), ein hochwirksames immunosuppressives Mittel, bei topischer Applikation gegen Psoriasis praktisch keine Whv kung zeigt (z.B. Lancet [1987] 806; J. Invest. Dermatol. 90. [1988] 251). Bei Kontaktallergien von Tieren ist Cyclosporin A nur bei Mäusen und Meerschweinchen nach topischer Applikation von mindestens 0,1%igen Bereitungen wirksam, nicht aber am Schwein, bei dem Cyclosporin in Bereitungen bis zu 5% ohne Wirkung ist
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel I ausgezeichnete topische Aktivität besitzen. So üben sie bei Schweinen bei topischer Anwendung eine ausgezeichnete Wirkung gegen eine DNFB-Kontaktalleraie aus. In Mäusen mit einer Oxazolon-Allergie ergibt sich im Vergleich mit Cyclosporin A eine mindestens 25fache Überlegenheit. Zusätzlich zeigen die Verbindungen der Formel i bei topischer Applikation auch in Tiermodelien von Dermatitis durch Irritantien einen entzündungshemmenden Effekt. Dies deutet auf eine allgemeine antiinflammatorische Wirkung bei epikutaner Anwendung hin. In Einklang damit stehen Ergebnisse von in vitro Untersuchungen: Die Hemmung der TPA-induzierten PGE2-Freisetzung aus Makrophagen, sowie die Hemmung des FMLP- bzw» Calciumio-nophor A23 187-stimulierten «oxidative burst» von humanen neutrophilen polymorphkernigen Leukozyten. Weiters zeigen die Verbindungen der Formel I überraschend auch eine Hemmung der Proliferation von Humankeratinozyten in Zellkulturen.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Salzform sind da2
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CH 677 448 AS
her für die Therapie von entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen, bzw. kutanen Manifestationen immunologisch bedingter Erkrankungen, z.B. von: Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kon-takt-Dermatitis und anderen ekzematösen Dermatitiden, seborrhoeischer Dermatitis, Liehen planus, Pemphigus, bullösem Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödemen, Vasculitiden, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Lupus erythematodes sowie von Alopecia areata bei topischer Applikation geeignet.
Diese Wirkungen sind aus folgenden Tests ersichtlich:
1. Prüfung der Wirksamkeit nach topischer Applikation an Modellen der allergisch bedingten Kontaktder-matitis (DTH-Reaktion):
1.1. Oxazolon-Allergie/Maus:
Zur Sensibilisierung werden Mäusen 10 (tl einer Oxazoionlösung (2%ig) auf die venterale Bauchhaut aufgetragen. 8 Tage danach erfolgt eine Zweitexposition mit 10 |il einer 2%igen Oxazoionlösung, die auf die periphere Innenfläche der rechten Ohrmuschel aufgetragen werden. 20 Minuten und 2 Stunden nach dem Auslösen der Ghalienge-Reaktion durch die Zweitexposition wird die Testlösung auf die Stelle der Zweitexposition aufgebracht. Die Beurteilung der Entzündungshemmung durch die Testsubstanz erfolgt im Vergleich zu einer unbehandelten Gruppe, die nur mit dem Lösungsmittel der Testsubstanz behandelt wird. 24 Stunden nach der Zweitexposition werden die Tiere getötet und die abgesetzten Ohrmuscheln gewogen. Die Differenz aus beiden Ohrmuschel-Gewichten wird zur Auswertung verwendet, indem die einzelnen Differenzen der Testgruppen und der Lösungsmittelkontrolle statistisch (Einfache Varianzanalyse mit nachfolgendem Dunnet-Test bei Normalverteilung, andernfalls mit dem Kruskal-Wallis' H-Test und Wilcoxon-Mann-Whitney's U-Test) verglichen werden. Die Wirkung der Testsubstanz wird aufgrund der Mittelwerte in % angegeben.
In der Tabelle 1 sind die Versuchergebnisse in diesem Modell für Verbindungen der Formel I und Cyclosporin A angegeben. Als Lösungsmittel im Test wird Ethanol verwendet.
Tabelle 1
Substanz
% Wirkstoffkonzentratiôn
% Hemmung
A
0,13
65
0,01
65
0,005
52
0,002
38
0,0005
35
B
0,005
60
F
0,01
53
G
0,01
32
Cyclosporin A
0,4
71
0,13
56
0,04
28
0,01
15
1.2 DNFB-Allergie/Schwein:
Die Verwendung von Dinitrofluorbenzol fDNFBi oder Dinitrochlorbenzol (DNCB1 zur Induktion einer Kontaktallergie ist ein klassisches experimentelles Verfahren, das auch beim Menschen angewendet wird (P.S. Friedmann, C. Moss in Maibach, Lowe, edit., Models in Dermatoloav. Vol. 2, 275-281, Karger — Basel). Wegen der Ähnlichkeit von Schweine- und Humanhaut wurde ein entsprechendes Modell zur topischen Prüfung von Substanzen auch am Schwein aufgebaut. Am 1. und 3. Versuchstag werden jeweils 100 jil einer 10%igen DNFB-Bereitung auf die Innenfläche des rechten bzw. linken Oberschenkels aufgebracht. Am 14. Versuchstag werden jedem Schwein rechts und links am Rücken kreisförmige Stellen mit einem Durchmesser von 5 cm (8 pro Schwein) markiert und darauf jeweils 150 (il einer 0.5%igen DNFB-Bereitung aufgetragen. Die Prüfung der Testsubstanzen erfolgt entweder in Form ga-ienischer Bereitungen oder als Lösungen. Die Substanzträger werden als Placebo-KontroIIen in jedem Versuch mitgeführt.
Die Behandlung erfolgt durch viermaliges schonungsvolles Auftragen der Testbereitungen (erstmals 30 Minuten, dann 6-24 und 32 Stunden nach der Auslösung der Challenge-Reaktion). Vor jeder Behandlung werden die Testareale nach Rötung, Schwellung und Konsistenz beurteilt. Die Färbung der Testfel3
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der wird anschliessend mit einem Refiektometer quantitativ bestimmt, wobei die Teststellen wiederholt vermessen werden. Aus den Messdaten Helligkeit (L*) und Sättigung (C*) wird der «Erythemindex» für Jede Messung nach folgender Formel errechnet: 100 - L* x C*. Der mittlere Erythemindex dient der Wirksamkeitsbestimmung nach der Formel:
A Placebo - Â Testbereitung
% Hemmung (24,32,48,56 Std.) = 100 ~ ,
A. Placebo
A : Differenz zum Ausgangswert.
Die klinische Befundung der Teststellen ergibt deutliche Unterschiede zwischen den Stellen, die mit Placebo bzw. Wirkstoff behandelt werden. Während placebobehandelte Stellen diffus kirschrote, beetartig erhabene, indurierte Areale bildeten, sind mit Verbindung A in 5%iger Bereitung (Lösung in 15% Dimethylacetamid, 42.5% Ethanol und 42.5% Propylenglykol) behandelte Teststellen kaum von der umgebenden normalen Haut zu unterscheiden. Sie weisen nur eine leichte fleckenförmige Rötung auf.
Die unterschiedliche Färbung kann mit dem Refraktometer deutlich gezeigt werden. Dexamethason in gleicher Konzentration und Bereitung zeigte in diesem Modell nur eine schwache Wirkung, für Cyclosporin A kann keine Wirkung nachgewiesen werden.
2. Prüfung der Wirksamkeit nach topischer Applikation am Modell der irritansbedingten Dermatitis von Mäusen:
2.1. TPA-induzierte Dermatitis:
Die Irritation der Haut von Versuchstieren mit 12-0-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) ist eine Methode, Testsubstanzen nach lokaler Anwendung auf ihre antiinflammatorische Wirkung zu testen (siehe Maibach, Lowe, edit, Models in Dermatoloav Vol. 3, 86-92, Karger-Basel [1987]). NMRI-Mäu-sen werden 10 nl einer TPA-Lösung auf die innere und äussere Seite der rechten Ohrmuschel aufgetragen (2x10 nl/Maus = 2x0.5 jxg TPA/Maus). Die Behandlung erfolgt 30 Minuten nach der Irritation, indem 2x10 nl der Testlösung wie beschrieben auf die irritierte Ohrmuschelfläche aufgebracht werden. Die Auswertung der Testgruppe erfolgt im Vergleich mit einer Gruppe, deren rechte Ohrmuscheln nur mit der Irritationslösung und dem Lösungsmittel der Substanz behandelt wurden. 6 Stunden nach dem Auftragen des Irritans werden die Tiere getötet, die Ohrmuscheln abgesetzt und gewogen. Die Differenz aus beiden Ohrmuschel-Gewichten wird zur Auswertung verwendet, indem die einzelnen Differenzwerte der Testgruppen mit den einzelnen Differenzen der Kontrollgruppe statistisch (wie bei 1.1.) verglichen werden. Die Wirkung der Testsubstanzen wird aufgrund der Mittelwerte in % angegeben.
Die Ergebnisse im Vergleich zu Indomethacin sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Als Lösungsmittel wurde eine Mischung aus Dimethylacetamid, Aceton und Ethanol (2/4/4) verwendet.
Tabelle 2
Substanz
% Wirkstoffkonzentration
% Hemmung
A
3,6
56
1,2
52
Indomethacin
3,6
31
1,2
26
2.2 Crotonöl-induzierte Dermatitis:
Crotonöl wird wie TPA häufig zur Induktion einer Irritans-Dermatitis verwendet, an der Testsubstanzen auf ihre antiinflammatorische Wirkung getestet werden (siehe Maibach, Lowe edit., Models in Dermatoloav. Vol. 3,86-92, Karger-Basel [1987]). NMRI-Mäusen werden 15 nl 0.23% Crotonöl (in einem Gemisch aus Dimethylacetamid, Aceton und Ethanol = 2/4/4) auf die Innenfläche der rechten Ohrmuschel aufgetragen. Die Behandlung erfolgt gleichzeitig mit der Irritation, indem die Substanz in der Irritanslö-sung gelöst wird. Die Auswertung der Testgruppe erfolgt im Vergleich mit einer Gruppe, deren rechte Ohrmuschel nur mit der Irritanslösung behandelt wurde. 6 Stunden nach dem Auftragen des Irritans werden die Tiere getötet, die Ohrmuscheln abgesetzt und gewogen. Die Differenz aus beiden Ohrmuschel-Gewichten wird zur Auswertung verwendet, indem die einzelnen Differenzwerte der Testgruppen mit den einzelnen Differenzen der Kontrollgruppe statistisch (wie bei 1.1) verglichen werden. Die Wirkung der Testsubstanzen wird aufgrund der Mittelwerte in % angegeben.
4
5
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Die Ergebnisse mit Verbindung A im Vergleich zu Indomethacin sind in Tabelle 3 wiedergegeben:
Tabelle 3
Substanz
% Wirkstoffkonzentration
% Hemmung
A
3,6
85
1,2
64
0,4
52
Indomethacin
3,6
96
1,2
63
0,4
11
3. Inhibierung des «oxidative burst» in humanen neutrophilen polymorphkernigen Leukozyten (Inhibierung der FMLP- bzw. A23187-stimulierten Chemilumineszenz):
Polymorphkernige Leukozyten (PMNL) werden wie beschrieben aus peripherem Blut des Menschen präpariert (Schaude, M., W. Mlineritsch, B. Mandak, Mvcoses 31(5), 259-267 [1988]). Die Herstellung der Testsubstanzstammlösungen (500 mg/l) erfolgt am Versuchstag in 5% DMSO/RPMI 1640. Für die Bestimmung der Chemilumineszenz mittels Biolumat LB 9505 wird der Lumineszenz-Indikator 7-Dimethyl-aminonaphthalin-1,2-dicarbonsäurehydrazid (DMNH) verwendet. Bei der Bestimmung der Chemilumineszenz von PMNL Zellen besteht das Reaktionsgemisch aus 200 pl PMNL-Suspension (5x106 Zellen/ml). 100 nl der jeweiligen Testsubstanz-Verdünnung oder dem Lösungsmittel als Kontrolle und 25 nl der DMNH-Lösung (2,5x10-6 M). Die CL-Reaktion wird entweder durch Zugabe des Peptids N-Formyl-L-Methionyl-L-Leucyl-L-Phenylalanin (FMPL), 4x10-6 M) oder durch den Calziumionophor A 23187 (4x 10-6 M) gestartet. Der Verlauf der CL-Reaktion bei 37° wird über einenZeitraum von 20 Minuten in Intervallen von 20 Sekunden gemessen. 3 Parameter werden zur Beurteilung der Ergebnisse herangezogen: Peakintensität des abgestrahlten Lichtes, Zeit bis zum Peak und die Fläche unter der Reaktionsverlaufskurve. Als minimale Hemmkonzentration wird jene niedrigste Wirkstoffkonzentration bezeichnet, bei der eine deutliche Hemmung aller 3 Parameter beobachtet werden kann (Tabelle 4):
Tabelle 4
Substanz
MHKftiM)
MHK (UM)
(FMLP)
(A 23187)
A
0,005
0,05
B
0,01
0,01
C
0,5
5
D
<0,5
0,5
E
<0,5
0,05
4. Inhibierung der Makrophagen-Aktivierung (Inhibierung der TPA-induzierten Freisetzung von PG-E2):
Peritoneale Exsudatzellen von NMRI-Mäusen, die 3 Tage vorher mit 1,5 ml Thioglykolat i.p. vorbehandelt wurden, werden in peritonealen lavage gezüchtet, mit defizientem PBS gewaschen und in DMEM-Medium, das mit 10% FCS supplîmentîert ist, resuspendiert. 1x106 Zellen werden in jede der Vertiefungen einer 24-Kulturenplatte gegeben, und die Zellen werden 4 Stunden bei 37°C und 5% CO2 zur Adhärenz belassen. Dann werden die Zellen zweimal mit defizientem PBS gewaschen. Die erhaltene, >95% reine Makrophagenpopulation wird mit TPA (20 nl/1 Stunde) in DMEM-Medium ohne FCS stimuliert. Die konditionierten Medien werden zentrifugiert und der PGEa-Freisetzung durch die Testsubstanzen wird als prozentuelle Inhibition im Vergleich zu den Kontrollen berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst:
5
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
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CH 677 448 A5
Tabelle 5
Substanz
Inhibition bei 1 |iM
A
30%
B
60%
C
60%
5. Inhibition der Proliferation von Human-Keratinozyten:
Kulturen von Human-Keratinozyten werden durch Trypsinierung von humanen Vorhäuten Neugeborener erhalten oder als EpiPack von Clonetics Corp. (San Diego) bezogen. Die Keratinozytenkulturen werden in einem supplementierten Keratinozytenmedium (KGM) in Kulturflaschen gezüchtet. Die Passagen 3-5 von 80-90% konfluenten Keratinozyten werden in KGM in einer Konzentration von 1x105 Zel-len/ml resuspendiert, und entweder je 0,1 ml dieser Zellsuspension werden in eine 96-Näpfchen-Mikroti-terplatte oder je 1 ml dieser Zellsuspension in eine 24-Näpfchenplatte in Gegenwart der Testsubstanz gegeben. Die Zellen werden 48 Stunden bei 37°C und 5% CO2 gezüchtet. Während der letzten 16 Stunden wird 3H-Thymidin inkorporiert (Mikrotiterplatte, 1 p.Ci/Näpfchen), die Zellen werden hinsichtlich Morphologie kontrolliert, dreimal mit eiskalter defizienter PBS und zweimal mit Trichloressigsäure gewaschen, in 100 nl 0,1 N NaOH, die 1% SDS enthält, solubilisiert und die Radioaktivität gemessen. Alternativ werden Zellen der 24-Näpfchen-Kulturplatte trypsinisiert (Trypsin/EDTA), auf Viabilität kontrolliert durch Trypanblauexklusion, und dreifache Aliquote werden in einem Zell-Counter gemessen.
Ergebnis: Verbindung A zeigt im Konzentrationsbereich von 0,5 bis 5 |xM dosisabhängig eine Reduktion der Prolifération (Tabelle 6):
Tabelle 6
Substanz A
% Inhibition im Vergleich zur Kontrolle
Lösungsmittel
0
0,5 nM
57
1 pM
74
5 (iM
94
Die Substanzbezeichnungen haben folgende Bedeutung:
A: FK 506 = 17-Ally]-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.0^,9]-octacos-18-en-2,3,l 0,16-tetraon (offenbart auf Seite 32 in EP 184162)
(Ri, R2 = OH; R3 = Allyi; n = 2; Einfachbindung)
B: Dihydro-FK 506 = 1,14-Dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-17-propyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18» en-2,3,10,16-tetraon (offenbart auf Seite 98 als Beispiel 21 in EP 184162)
(R1, R2 == OH; R3 = n-Propyl; n = 2; Einfachbindung)
C: dehydratiertes FK 506 = 17-Allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]-octacos-14,18-dien-2,3,10,16-tetraon (offenbart auf Seite 95 als Teil von Beispiel 17 in EP 184162) (Ri = OH; R2 = H; R3 = Allyi; n = 2; Doppelbindung)
D: Diacetyl-FK 506 = 14-Acetoxy-12-[2-(4-acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1 -methylvinyl]-17-alIyl-1 -hydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]-octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon (offenbart auf Seite 89 als Teil von Beispiel 6 in EP 184162) (R1, R2 = Acetoxy; R3 = Allyi; n = 2; Einfachbindung)
É: Monoacetyl-FK 506 = 12-[2-(4-Acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1 -methylvinyl]-17-allyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13l19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]-octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon (offenbart auf Seite 88 als Beispiel 5 in EP 184162)
(Ri = Acetoxy; R2 = Hydroxy; R3 = Allyi; n = 2; Einfachbindung).
Die Verbindung A (FK 506) ist ein aus der Natur isoliertes Produkt. Sie besitzt eine bestimmte steri-sche Konfiguration. Obwohl sie in EP 184 162 mit ausführlichen Charakterisierungsdaten offenbart ist, gibt jedoch die für FK 506 auf Seite 32 in EP 184 162 angegebene Formel keine Information über die stereochemische Konfiguration an. Weiter ist in EP 184 162 überhaupt keine Information über die genaue
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Konfiguration von irgendwelcher spezifisch offenbarter Verbindung enthalten. Da mehrere Asymmetriezentren vorhanden sind, umfasst daher die Formel auf Seite 32 viele potentielle Verbindungen, allerdings entspricht nur eine dem FK 506. Die genaue Konfiguration von FK 506 wurde später veröffentlicht, z.B. in H. Tanaka et al., J. Am. Ghem. Soc. 109 (1987) 5031-5033, T. Kino et al., J. Antibiotics 40 (1987) 1249-1255 und T. Taga et al., Acta Crvst. C43 (1987) 751-753, und entspricht folgender Formel:
Daraus geht hervor, dass die Verbindungen B, C, D und E ebenfalls eine der obigen Formel la entsprechende Konfiguration besitzen, da in EF 184 162 ihre Herstellung ausgehend von FK 506 durchgeführt wird, unter Verwendung von Reaktionsschritten, die die Konfiguration nicht verändern.
Eine Ausführung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Behandlung von entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen, bzw. kutanen Manifestationen immunologisch bedingter Erkrankungen, z.B. von: Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kon-takt-Dermatitis und anderen ekzematösen Dermatitiden, seborrhoeischer Dermatitis, Liehen planus, Pemphigus, bullösem Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödemen, Vaskulitiden, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Lupus erythematodes sowie von Alopecia areata.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen R>, R2 und n die oben für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, R3 Propyl oder Allyi bedeuten und das Symbol einer Linie und gestrichelten Linie für eine Einfachbindung steht; besonders bevorzugt ist die Verbindung A.
Die zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei mehrmals täglicher lokaler Verabreichung einer 1-3%igen Wirkstoffkonzentration, z.B. 2 bis 5 mal täglich. Beispiele von geeigneten galenischen Formen sind Lotionen, Gele oder Cremen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Verwendung enthalten eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verwendung von Verbindungen der Formel hc ck3o
    Ia ch och3 och3
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    R'
    ,1
    CH3O
    O
    R
    3
    I
    CH
    3
    OCH3 OCH3
    worin ff für eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe,
    R2 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe,
    R3 für Methyl, Ethyl, Propyl oder Allyi,
    n für 1 oder 2 und das Symbol einer Linie und gestrichelten Linie für eine Einfach- oder Doppelbindung stehen,
    in freier Form oder in Salzform,
    zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Behandlung von entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen, bzw. kutanen Manifestationen immunologisch bedingter Erkrankungen, z.B. von: Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontakt-Dermatitis und anderen ekzematösen Dermatitiden, se-borrhoeischer Dermatitis, Liehen planus, Pemphigus, bullösem Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödemen, Vasculitiden, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Lupus erythematodes sowie von Alopecia areata.
    2. Verwendung nach Anspruch 1 der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R3 Propyl oder Allyi bedeutet und das Symbol einer Linie und gestrichelten Linie für eine Einfachbindung steht.
    3. Verwendung nach Anspruch 1 der in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, die das 17-AI-lyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyI-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon darstellt.
    4. Venwendung nach Anspruch 1 der in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel 1, die Formel Ia
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    aufweist.
    5. Verwendung nach Anspruch 1 der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Behandlung von Psoriasis.
    6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in Form einer Lotion, eines Gels oder einer Creme vorliegt.
    7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in einer 1-3%igen Wirkstoffkonzentration vorliegt.
    g
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