CH678427A5 - - Google Patents

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CH678427A5
CH678427A5 CH809/89A CH80989A CH678427A5 CH 678427 A5 CH678427 A5 CH 678427A5 CH 809/89 A CH809/89 A CH 809/89A CH 80989 A CH80989 A CH 80989A CH 678427 A5 CH678427 A5 CH 678427A5
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CH
Switzerland
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hydrogen atom
pyridine
benzo
dihydro
Prior art date
Application number
CH809/89A
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English (en)
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Toru Hiraiwa
Kenji Takeda
Joji Nakano
Mineichi Sudani
Kunikazu Furuhata
Makoto Takata
Hiroyo Kawafuchi
Isao Watanabe
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Description

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CH678 427 A5
Beschreibung
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Piperazinderivate oder deren Salze, auf ein Verfahren zur Herstellung derselben, auf ein pharmazeutisches Präparat, das dieselben als Wirkstoffkomponente enthält
Bisher wurden Zerebrovasodilatatoren, wie Cinnarizin, Flunarizin, Cinepazidmaleat, Ifenprodiltar-trat, Vinpocetin und dergleichen, klinisch für den Zweck angewandt, zerebrovaskuläre Erkrankungen und postzerebrovaskuläre Erkrankungen zu heilen.
Es kann jedoch nicht gesagt werden, dass diese genügend Selektivität in bezug auf zerebrale Blutgefässe haben, obgleich sie eine Vasodilatationsaktivität haben. Dementsprechend bestand der Wunsch, chemisch stabile Verbindungen zu entwickeln, die zerebrale Blutgefässe selektiv erweitem können und eine Aktivität zum Schutz von zerebralen Zellen vor Ischämie haben.
Unter diesen Umständen wurden umfangreiche Untersuchungen über derartige Verbindungen ausgeführt, wobei gefunden wurde, dass Piperazinverbindungen, die durch die folgenden Formeln wiedergegebene Gruppen in der 1 - bzw. 4-Stellung des Piperazinringes haben:
R2
R'
R 1
X
worin A, B, R, R* R2 und X die im folgenden definierten Bedeutungen haben, das heisst, neue Piperazinderivate und deren Salze, nicht nur Vasodilatationsaktivität mit hervorragender Selektivität in bezug auf zerebrale Blutgefässe, sondern auch eine zerebrale Zellen schützende Aktivität haben und auch chemisch stabil sind und als Arzneimittel für die Heilung von zerebrovaskulären Erkrankungen und postzerebrovaskulären Erkrankungen sehr nützlich sind.
Eine Aufgabe dieser Erfindung besteht darin, neue Piperazinderivate oder deren Salze zur Verfügung zu stellen.
Eine wertere Aufgabe dieser Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinderivate oder der Salze derselben zur Verfügung zu stellen.
Eine andere Aufgabe dieser Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, das die obigen Piperazinderivate oder deren Salze als Wirkstoffkomponente enthält.
Die erfindungsgemässen Piperazinderivate und ihre Salze eignen sich zum Heilen von zerebrovaskulären Erkrankungen und postzerebrovaskulären Erkrankungen.
Andere Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.
Die Erfindung bezieht sich auf Piperazinderivate der Formel:
R
cnS
R
X
oder deren Salze, worin A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine Nieder-alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formet -CH2CH2- oder -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel -CH2O- oder -CH2S- bedeutet, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halo-genatom, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halo-
2
CH 678 427 AS
genatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewährt ist, die aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Diniederalkylaminogruppe, einer geschützten 5 oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe, einer Niederalkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocycli-schen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsulfonylaminogrup-pe, einer Niederaikyiendioxygruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Carbamoyl-, Sulfa-10 moyi- oder Niederalkylgruppe besteht.
Diese Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, ein pharmazeutisches Präparat, das die Verbindungen als Wirkstoffkomponente enthält und sich zum Heilen von zerebrovaskulären Erkrankungen und postzerebrovaskulären Erkrankungen eignet.
Wenn nichts anderes angegeben ist, umfasst in der vorliegenden Beschreibung der Ausdruck 15 «Halogenatom» das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom und das lodatom; der Ausdruck «Niederalkylgruppe» bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen; der Ausdruck «Niederalkoxygruppe» bedeutet eine Alkyl-O-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck «Niederalkenylgruppe» bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Propenyl 20 und dergleichen; der Ausdruck «Niederalkenyloxygruppe» bedeutet eine Alkenyl-O-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck «Niederalkylthiogruppe» bedeutet eine Alkyl-S-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck «Niederalkylsulfinylgruppe» bedeutet eine Alkyl-SO-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck «Niederalkylsulfonylgruppe» bedeutet eine Alkyl-S02-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck «Niederalkylsulfonylaminogruppe» bedeutet eine Alkyl-SOaNH-25 gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck «Niederalkoxycarbonylgruppe» bedeutet eine Alkyi-O-CO-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; der Ausdruck «Niederalkoxycarbonyloxy-gruppe» bedeutet eine Alkyl-O-CO-O-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; der Ausdruck «Diniederalkylaminogruppe» bedeutet eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den AI-kylresten; der Ausdruck «Arylgruppe» umfasst Phenyl, Naphthyl und dergleichen; der Ausdruck 30 «Aryloxygruppe» umfasst Phenyloxy, Naphthyloxy und dergleichen; der Ausdruck «heterocyclische Gruppe» bzw. «Heterocyclus» bedeutet vorzugsweise eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht, wie beispielsweise eine unsubstituierte oder durch eine Oxogruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxa-35 diazolyl, Imidazolyi, Pyridyl oder dergleichen, oder eine kondensierte heterocyclische Gruppe, wie beispielsweise Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyt, Benzimidazolyl, Benzotriazoiyl, Benzothiazoiyl, Benz-oxazolyl, Benzodiazolyi, Benzoxadiazolyl, Chinolyl, Phthalazyl, Benzodioxanyl oder dergleichen; der Ausdruck «Heterocyclusoxygruppe» bedeutet eine HeterocycIus-O-gruppe; der Ausdruck «niedere Acyigruppe» bedeutet eine Acyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, 40 Butyryl oder dergleichen; und der Ausdruck «Niederaikyiendioxygruppe» bedeutet eine Alkylendioxy-gruppe mit 1 bis 4 Kohienstoffatomen, wie Methylendioxy, Ethylendioxy oder dergleichen.
In der Definition von R umfassen die Substituenten für die substituierten oder unsubstituierten Car-bamoyl- oder Sulfamoylgruppen Niederalkylgruppen. Femer umfassen die Substituenten für die substituierten oder unsubstituierten Niederalkylgruppen Halogenatome, geschützte oder ungeschützte 45 Hydroxylgruppen, eine Cyanogruppe, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, eine Carbamoyl-gruppe, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Niederalkoxygruppen, Niederalkoxycar-bonylgruppen, Arylgruppen und heterocyclische Gruppen. Die substituierten Niederalkylgruppen können mindestens einen dieser Substituenten aufweisen.
Die Schutzgruppen für die Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen umfassen z.B. herkömmliche 50 Schutzgruppen für Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen, wie sie z.B. in Theodra W. Green, Protec-tive Groups in Organic Synthesis (1981), verlegt von John Wiley & Sons, inc., erwähnt sind, und dergleichen.
Die Salze der Piperazinderivate der Formel I können beliebige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sein und umfassen Salze mit organischen und anorganischen Säuren, z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie 55 Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen; Salze mit Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Asparagin-säure und dergleichen; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsul-fonsäure, Hydroxybenzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen; usw.
Wenn die Piperazinderivate der Formel I Isomere haben, z.B. optische Isomere, geometrische Isome-60 re, Tautomere und dergleichen, umfasst diese Erfindung diese Isomeren und auch Hydrate, Solvate und alle Kristallformen.
Als nächstes werden Verfahren zur Herstellung der Piperazinderivate der Formel I und ihrer Salze beschrieben.
Die Piperazinderivate der Formel ! oder ihre Salze können in an sich bekannter Weise hergestellt wer-65 den, z.B. durch die folgenden Produktionsprozesse:
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH678 427 A5
Produktionsprozess 1
B y- Y + HN N
R'
R
X III]
R
[III]
dì
Produktionsprozess 2
./JL
B hN NH + Y' y ^ R —^ [Il
L1
[V]
Produktionsprozess 3
O R
Reduktion
B }-N N^"S^\R [XI
R
[VI]
In den obigen Formein haben A, B, R1, R2, R und X die oben definierten Bedeutungen, und Y bedeutet eine entfernbare Gruppe,
Die entfernbaren Gruppen, die Y wiedergibt, umfassen z.B. Aikylsulfonyloxygruppen mit 1 bis 6 Koh-lenstoffatomen, wie Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyioxy und dergleichen; Arylsuifonyloxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy, Tolylsulfonyloxy und dergleichen; und Halogenatome.
Die durch die obigen Reaktionsgleichungen angegebenen Produktionsprozesse werden unten mehr im einzelnen erläutert.
Produktionsprozess 1
Die Piperazinderivate der Formel I oder ihre Salze können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und einer Base mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
4
CH678 427 A5
Die in der obigen Reaktion verwendeten Lösungsmittel können beliebige Lösungsmittel sein, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und umfassen z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butano!, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonomethylether und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methy-
5 lenchlorid, Chloroform, 1,2-DichIorethan und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Di-methoxyethan und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amidé, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrroli-don und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form von Gemischen von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
10 Die in der obigen Reaktion verwendeten Basen umfassen z.B. tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Me-thylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, 4-(N,N-DimethyIamino)-pyridin und dergleichen; anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen; usw.
In der obigen Reaktion betragen die verwendeten Mengen der Verbindungen der Formel II und der Base jeweils 0,5 bis 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III.
15 Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Produktionsprozess 2
20 Die Piperazinderivate der Formel I oder ihre Salze können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und einer Base mit einer Verbindung der Formel V umsetzt.
Die Lösungsmittel und die Basen, die in der obigen Reaktion verwendet werden, umfassen diejenigen, die im Produktionsprozess 1 erwähnt wurden.
25 In der obigen Reaktion betragen die verwendeten Mengen der Verbindung der Formel IV und der Base jeweils 0,5 bis 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel V.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
30 Produktionsprozess 3
Die Piperazinderivate der Formel I oder ihre Salze können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI reduziert.
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, und die organischen
35 Lösungsmittel umfassen z.B. aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Petrolether, Hexan und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; Ether, wie Dimethylether, Diethyl-ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen. Die obigen Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren der-
40 selben verwendet werden.
Die in der obigen Raktion verwendeten Reduktionsmittel umfassen z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Na-trium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran usw.
In der obigen Reaktion beträgt die Menge des Reduktionsmittels 0,5 bis 10,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VI.
45 Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 100°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 12 Stunden ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln II, III, IV und V können in Form eines Salzes verwendet werden. Diese Salze umfassen die gleichen Salze, wie sie oben in bezug auf die Salze der Piperazinderivate der Formel I erwähnt wurden.
50 Wenn die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe haben, kann diese Gruppe vorher mit einer herkömmlichen Schutzgruppe geschützt werden, und nach der Reaktion kann die herkömmliche Schutzgruppe in einer an sich bekannten Weise entfernt werden.
Wenn die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI Isomere haben, wie optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergleichen, können diese Isomere anstelle der betreffenden Verbin-
55 düngen verwendet werden. Die Verbindungen können auch in Form eines Hydrates, eines Sulfates oder von Kristallen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI, die die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind, können z.B. mittels der folgenden Methoden oder einer Kombination von an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
60
65
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 427 A5
Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel II oder IV
-> B
IVIII]
UV]
worin A, B, X und Y die oben definierten Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel VII können z.B. hergestellt werden mittels der in der japanischen Patentanmeldung Kokoku (Auslegeschrift) Nr. 14 788/70, der japanischen Patentanmeldung Kokai (Offenlegungsschrift) Nr. 41/86 oder dergleichen beschriebenen Methode oder einer anderen an sich bekannten Methode.
Die Verbindungen der Formel Vili können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel VII der Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder dergleichen, untenwirft.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel VIII einer herkömmlichen Halogenierung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionyl-bromid, Phosphortribromid oder dergleichen; einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder dergleichen; oder einer Kombination von Kohlenstofftetrabromid mit Triphenyl-phosphin unterwirft oder alternativ der Sulfonylierung mit Methansulfonylchlorid oder Toiuoisulfonyichlorid unterwirft.
Die so erhaltene Verbindung der Formel II kann ohne Isolierung in der anschliessenden Reaktion verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel II in der gleichen Weise wie in den oben beschriebenen Produktionsprozessen 1 oder 2 mit Piperazin umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II, IV, VII und VIII können auch in Form eines Salzes verwendet werden. Die Salze umfassen die gleichen Salze, wie sie in bezug auf die Salze der Piperazinderivate der Formel I erwähnt wurden.
Die Verbindungen der Formeln VII, Vili und II, in denen X eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist, können vorher dem Schutz der Hydroxyl- oder Aminogruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe unterworfen werden, und nach der Reaktion kann die Schutzgruppe in einer an sich bekannten Weise entfernt werden.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 427 AS
(2) Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, V oder VI
X [VI3
0^ R [IX]
tx]
i1 •
1X1}
r~\
HN N
w
R«.
[V]
[III]
worin A, B, R1, r2, R, x und Y die oben definierten Bedeutungen haben und R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine Niederalkoxycarbonyloxygrup-pe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel IX können z.B. hergestellt werden mittels der in Journal of the Chemical Society of Japan, Band 86, Nr. 8, Seiten 860-863 (1965) beschriebenen Methode oder einer anderen an sich bekannten Methode.
Die Verbindungen der Formel X, in denen R6 ein Wasserstoffatom ist, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX und Acetaldehyd der Ciaisen-Schmitt-Kondensation unterwirft.
Die Verbindungen der Formel X, in denen R6 eine Hydroxylgruppe ist, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX und Malonsäure der Knoevenagel-Kondensation unterwirft.
Die Verbindungen der Formel X, in denen R6 ein Halogenatom ist, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel X, in der R6 eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Oxalyichlorid, Phosphoroxychlorid oder dergleichen, unterwirft.
Die Verbindungen der Formel X, in denen R6 eine Niederalkoxygruppe ist, können hergestellt werden, indem man z.B. die Verbindung der Formel IX der herkömmlichen Wittig-Reaktion unterwirft. Das in der Wittig-Reaktion zu verwendende Wittig-Reagens umfasst ein Natrium- oder Lithiumderivat eines Dialkyl-phosphonats der Formel XII:
(R70)„P-CHCOOR8 [XII]
Ü 'l
O R
worin R1 die oben definierte Bedeutung hat und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Niederalkylgruppen bedeuten (hergestellt durch Umsetzung eines Dialkylphosphonats mit Natriumhydrid oder Lithiumbromid und Triethylamin), und eine Phosphoranverbindung der Formel XIII:
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH678427 A5
CCgH5)3P=CCOOR8 [XIII]
R1
worin Ri und R8 die oben definierten Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel X, in denen R6 eine Niederalkoxycarbonyloxygruppe ist, können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel X, in der Rß eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Nie-deralkoxycarbonylchlorid umsetzt.
Die erhaltene Verbindung der Formel X kann ohne Isolierung in der anschliessenden Reaktion verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel XI können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel X der herkömmlichen Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder dergleichen, untenwirft.
Die Verbindungen der Formel V können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel XI einer herkömmlichen Halogenierung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid oder dergleichen, oder einer Kombination von Diphenylphosphin und Kohlenstoff-tetrabromid oder der Halogenierung oder Sulfonylierung mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsul-fonylchlorid unterwirft.
Die erhaltene Verbindung der Formel V kann ohne Isolierung in der anschliessenden Reaktion verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel V in der gleichen Weise wie in den Produktionsprozessen 1 oder 2 mit Piperazin umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel X in Gegenwart oder Abwesenheit eines Wasserabspaltungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiîmrd, Diethylcyanophosphat oder dergleichen, oder in der gleichen Weise wie in den Produktionsprozessen 1 oder 2 mit der Verbindung der Formel IV umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln IX, X, XI, V, VI und III, in denen R eine Phenylgruppe ist, die durch eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe substituiert ist, können vorher dem Schutz der Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe unterworfen werden, und nach der Reaktion kann die herkömmliche Schutzgruppe in einer an sich bekannten Weise entfernt werden.
Die so erhaltenen Piperazinderivate der Formel I oder ihre Salze können mittels einer herkömmlichen Methode, wie Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie oder dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Die Piperazinderivate der Formel I oder ihre Salze können durch eine Kombination von an sich bekannten Methoden, wie Öxidation, Reduktion, Kondensation, Substitution, Wasserabspaltung, Hydrolyse und dergleichen, in andere Piperazinderivate der Formel I oder deren Salze übergeführt werden.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen als Arzneimittel verwendet werden, können sie als solche oder im Gemisch mit einem Additiv, wie einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens, Träger oder Verdünnungsmittel, in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, feinen Granulaten, Pulvern oder Injektionen oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierung der Verbindung bei oraler Verabreichung beträgt gewöhnlich ca. 10 bis 600 mg an Erwachsene pro Tag, und diese Menge wird auf einmal oder in mehreren Portionen verabreicht und kann in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und den Symptomen eines Patienten variiert werden.
Ate nächstes wird die pharmakologische Aktivität von typischen erfindungsgemässen Verbindungen unten im einzelnen erklärt. Die in Tabelle 1 wiedergegebenen erfindungsgemässen Verbindungen wurden in Form eines Hydrochlorides dem folgenden Test unterworfen, wobei die in jedem Test wiedergegebenen Resultate erhalten wurden.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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60
65
CH 678 427 A5
Tabelle 1
Nr.
R
1
/N=CH-CH=CÏK
C
o
2
^CH=N-CH=CH^
II
.■o
3
/-N=CH-CH=CH^
II
0CH3
4
If
II
CH-0
-b
5
II
II
O00'*
6
11
II
■Ö"0*
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 427 A5
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Nr.
R.
7
^N=CK-CH=CHn c
0^-3
8
t
I»
1«
CH,0 ÓCH.
9
II
II
<P
10
1«
It
N02
It
•1
Cl
-Ó
12
II
II
13
II
II
Ó-
14
II
«1
KO_
■Ó
10
CH 678 427 A5
Tabelle 1 (Fortsetzung)
5
Nr.
/"AN •
R
10
"15
^N=CH-CH=CH-n
C
och3
<So
15
•
20
16
11
II
25
17
•1
11
NH2
^OCH,
30
18
II
II
ci Cl
■b
35
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It
11
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55
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It c
-O
\
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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Tabelle 1 (PortSetzung)
Nr*
B<
R
23.
NO,
l 2
/^CH=CH-C=CH-n
(
■o
24
II
II
OCH,
b '
25
II
f
S \
26
f«
(
NO«
<5
Vergleichsverbindung A: Flunarizin-dihydrochlorid
1. Die vertébrale Durchblutung erhöhende Aktivität
Bastardhunde beiderlei Geschlechts, die 12 bis 20 kg wogen, wurden mit Natriumpentobarbital betäubt.
Die vertebrale Durchtutung (VBF) und die femorale Durchblutung (FBF) wurden mittels eines elektromagnetischen Flowmeters (MFV-2100 und MFV-3100, Nihon Kohden) gemessen.
Lösungen der Testverbindungen wurden intravenös in einem Volumen von 0,2 ml/kg injiziert.
Die durch 1 mg/kg Papaverin-hydrochlorid erhaltene Erhöhung der VBF wurde als 100% angesehen, und die Dosis effectiva 50 (ED50) der Testverbindungen wurde bestimmt.
Das Verhältnis der prozentualen Erhöhung der VBF zur prozentualen Erhöhung der FBF, die durch die Testverbindungen ausgelöst wurden, wurde als Index der zerebralen Gefässselektivität angegeben.
Die Testverbindungen wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst. Jedoch wurde jede der Testverbindungen Nr. 7,23,24,25 und 26 in einer wässrigen Lösung, die 10% Dimethylsulfoxid und 10% Cremophor EL (Sigma) enthielt, bei einer Konzentration von 15 mg/ml gelöst, und die Vergleichsverbindung A (Flunarizin) wurde in einer wässrigen Lösung, die 20% Dimethylsulfoxid und 20% Cremophor EL enthielt, bei einer Konzentration von 15 mg/ml gelöst Danach wurde die resultierende Lösung mit physio12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 427 A5
logischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Jede Studie wurde unter Verwendung von zwei bis fünf Hunden pro Gruppe ausgeführt.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
Tabelle 2
Testverbindung Nr.
VBF ED50 (mg/kg)
Zerebrale Gefässselektivität
2
0.34
8.8
3
0.30
5.0
4
0.22
3.0
5
*0.30
8.8
7
0.11
16.7
8
0.14
4.5
9
0.45
6.9
10
0.17
9.1
12
0.30
5.6
14
0.30
3.8
15
0.18
4.6
16
0.15
3.6
18
0.30
10.4
19
0.32
4.1
20
0.36
4.1
21
0.33
3.4
22
0.15
5.4
23
0.32
5.0
24
0.35
14.3
25
0.28
10.6,
26
0.27
4.4
Vergleichsverbindung A
0.28
2.1
2. Schutzwirkuna aeaen hvoobarische Hypoxie
Gemäss der von Nakanishi et al. [Life Sei. Band 13, 467-474 (1973)] beschriebenen Methode wurden männliche ICR-Mäuse, die 20 bis 25 g wogen, in eine geschlossene Kammer gesetzt, und der Innendruck wurde schnell auf 210 mm Quecksilbersäule herabgesetzt.
Jeder Maus wurden eine oder zwei Stunden, bevor die Mäuse den hypobarischen Bedingungen ausgesetzt wurden, oral 80 mg/kg der Testverbindung verabreicht, und die Überlebensdauer wurde gemessen.
Die Testverbindungen wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst. Jedoch wurden die Testverbindungen Nr. 7 und 23 in einer wässrigen Lösung, die 5% Dimethylsulfoxid und 5% Cremophor EL enthielt, gelöst, und die Vergleichsverbindung A (Flunarizin) wurde in einer l,5%igen wässrigen Weinsäurelösung gelöst) und dann wurden sie verabreicht. Jede Studie wurde unter Verwendung von 20 Mäusen pro Gruppe ausgeführt.
Die Schutzwirkung gegen hypobarische Hypoxie wurde als Verhältnis der Überlebensdauer der Gruppe, an die die Testverbindung verabreicht worden war, zu der Überlebensdauer der Gruppe, an die eine wässrige Lösung, die 5% Dimethylsulfoxid und 5% Cremophor EL enthielt, verabreicht worden war, bestimmt, wobei die letztere Überlebensdauer als 100 bezeichnet wurde.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
Tabelle 3
Testverbindung 1 Nr.
3 6 7 9 11
12
13
14
17
19
20 23
A (Vergleich)
Übertebsnsdauer 180 (Verhältnis)
136 135 158 155 146
129
148
139
143
138
142 205
61
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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3. Akute Toxizität
Die Testverbindungen wurden intravenös an eine Gruppe von drei männlichen ICR-Mäusen, die 20 bis 26 g wogen, verabreicht. Die Mortalität wurde bestimmt.
Die Testverbindungen wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst. Jedoch wurden die Testverbindungen Nr. 7,23 und 24 in einer wässrigen Lösung, die 10% Dimethylsulfoxid und 10% Cremophor EL enthielt, gelöst, und das Flunarizin wurde in 0,1-molarer wässriger Milchsäurelösung gelöst.
Als Resultat wurde bestätigt, dass bei den Testverbindungen Nr. 1,3, 6,7, 8,10,11,12,13,14,17,18, 19,20,21,23 und 24 und Flunarizin bei 25 mg/kg keine Todesfälle gefunden wurden.
Aus den obigen Resultaten ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur eine hervorragende zerebrale Gefässselektivität und Schutzwirkung gegen zerebrale Hypoxie haben, sondern auch eine sehr niedrige Toxizität.
Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen sehr nützlich als Arzneimittel für die Heilung von zerebrovaskulären Erkrankungen und postzerebrovaskulären Erkrankungen.
Diese Erfindung wird mehr im einzelnen in bezug auf Bezugsbeispiele, Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutert. Jedoch ist diese Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
In den Beispielen sind die Mischungsverhältnisse von Lösungsmittelgemischen in allen Fällen auf das Volumen bezogen. Als Träger bei der Säulenchromatographie wurde ein Kieselgel (Kieselgel 60, Art. 7734, hergestellt von Merck Co.) verwendet.
Die folgenden Abkürzungen wurden in den Beispielen verwendet:
Me: Methyl Et: Ethyl i-Pr: Isopropyl Ac: Acetyl
IPA: Isopropylalkohol IPE: Diisopropylether t-Bu: tert.-Butyl EtOH: Ethanol AcOEt: Ethylacetat THF: Tetrahydrofuran Ph: Phenyl Tri: Triphenylmethyl
Si : tert-Butyldimethylsily!
In den Tabellen und den Sätzen der Beschreibung sind die in Klammem angegebenen Materialien Lösungsmittel, die für die Umkristallisation verwendet werden.
Bezuasbeispiel 1
(1) Ein Gemisch, das aus 15,1 g Methyl-2-methylnicotinat, 36,0 g 4-Methylbenzaldehyd und 15,0 g wasserfreiem Zinkchlorid bestand, wurde 30 Minuten lang bei 180°C gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 151 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 100 ml Toluol wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Toluol gewaschen und dann mit Essigsäure auf pH = 5,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 13,2 g 2-(p-Methylstyryl)-nicotinsäure erhalten wurden. Sie wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 10,6 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2Q9°G erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:2380,1625,1560,1420,1260,1140, 965, 800
(2) 9,56 g 2-(p-MethylstyryI)-nicotinsäure wurden in 190 ml Ethanol und 3,3 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Zu der Lösung wurde 1,00 g 5%iges Palladium auf Kohle (Katalysator) zugesetzt, und das Gemisch wurde der Hydrierung bei 40°C unter Atmosphärendruck unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem resultierenden Rückstand wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH = 5,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 8,58 g 2-(p-MethyIphenylethyl)-nicotinsäure erhalten wurden. Sie wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 7,72 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 2350,1580,1250,1140,1080,770
(3) Ein Gemisch, das aus 7,23 g 2-(p-Methylphenylethyl)nicotinsäure und 94,00 g Polyphosphorsäure bestand, wurde eine Stunde lang bei 140°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung in 94 ml konzentriertes Ammoniakwasser gegossen. Zu dem resultierenden Gemisch wurde Tetrachlorkohlenstoff zusetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei
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SO
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5,95 g braunes öliges 7-Methyl-10,11 -dihydro-5H-benzo[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-5-on erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3020,2910,1640,1600,1575,1435,1290
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten.
7-Chlor-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-5-on
Schmelzpunkt: 140-142°C (AcOEt)
1R (KBr), cm-1; 1620,1570,1310,1285, 840,800
Bezuasbeispiel 2
(1) 6,06 g Thiophenol wurden in 50 ml N,N-DirnethyIformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 3,09 g Kaliumhydroxid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktiönsgemisch wurden 8,96 g 6-Nitrophthalid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser gemischt, und das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 2 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wobei 7,20 g gelbe Kristalle von 5-Nitro-2-phenylthiomethylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 136°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 2800,1680,1600,1520,1340
(2) 7,0 g 5-Nitro-2-phenylthiomethylbenzoesäure wurden in 70 ml Chlorbenzol gelöst. 70 g Polyphos-phorsäure wurden zu der Lösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 125°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in der angegebenen Reihenfolge mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 2,5 g gelbe Kristalle von 9-Nitro-6,11-dihydrodibenzo-[b,e]-thiepin-11 -on mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 157°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:1630,1580,1510,1340,1260
Bezuasbeispiel 3
4,14 g 5H-Benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-bl-pyridin-5-on wurden unter Eiskühlung zu 20,7 ml rauchender Salpetersäure zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit Kaliumcar-bonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei 1,90 g gelbe Kristalle von 7-Nitro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:1610,1590,1505,1340
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten.
2-Nitro-6,11 -dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin-11 -on
IR (KBr), cm-1:1660,1600,1510,1350,1330,1290,1270, 990
Bezuasbeispiel 4
4,46 g 7-Methyl-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin-5-on wurden in 22 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden unter Wasserkühlung 0,39 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 44 ml Wasser zugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Ritration gesammelt und getrocknet, wobei 4,19 g 5-Hydroxy-7-methyl-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin erhalten wurden. Sie wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,90 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3120,1565,1430,1040, 810
NMR (d6-DMSO), 8-Wert:
2.24 (3H, s), 3.20 (4H, bs), 6.02 (2H, bs),
6.86-7.30 (4H, m),
7.90 (1 H, dd, J = 8Hz, J = 2Hz)
8.30 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2Hz)
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Bezuasbeispiel 5
fn ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 4 wurde 5-Hydroxy-7-nitro-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 223°C (Ethanol) erhalten.
IR (KBr), cm~1:3050,1580,1520,1430,1340,1040 NMR (CDCls-de-DMSO), 5-Wert:
3.20 (4H, bs), 6.20 (2H, bs),
6.90-7.40 (2H, m), 7.75-8.10 (2H, m),
8.10-8.60 (2H, m)
Die in Tabelle 4 wiedergegebenen Verbindungen wurden in ähnlicherWeise erhalten«
16
O)
o
Ol
Ol
Ol o
à
o u ai co o
ro ai
8
ai
Tabelle 4
/-A\
b<
X1
Schmelzpunkt (°C) '
IR (.KBr) ,, cm""1
/n=ch-ch-ch\*1
c
-NHAc
228 - 229 , (EtOH)
340Û, 3230, 1670, 1585, 1535, 149Ö, 1430, 1400, 1305, 810
/■M-CH-CHwCH^2
c
-osì^~
170 - 171 (IPE)
3100,, 1490, 1280, 860
/n«ch-ch-ch^
c
-no2
247 - 249
(Zersetzung). (CHCl3-EtÒH)
3050, 2800," 1570, 1520, 1340, 1050, 860, 810
/n=ch-ch=ch\
-CI
245 - 250 (EtOH-HjO)
3125, 1250, 1085,' 1050, 850, 820
0> O
Ol
Ol
Ol o
O
co en co o
01
ro Q
01
Ol
Tabelle 4 (Portsetzung)
/Ax
X1
N
• Schmelzpunkt (°c)
' _i
IR (KBie) , cm 1 .
NO.
I 2
/CH=CH~C=CH> »
S S
-H
182 - 183 (AcOEt)
3420, 1520', 1340, 1180, 1030, 750
NO, ' '
1 2
/"CH=CH-C=CH^
o"
k
-M
181 - 183 (EtOH-rTHF)
3470, 160a, 1560, 1480, 1300, 1220
NO,
1 2 -
^CH^CH-C-CH^s
■ (
-H
152 - 156 (Et0H-H20)
3250, 1515, 1335, 1180, 1035, 750
*•1 Als Ausgangsmaterial'wurde •7-Acetylamino-10,H~dihydro-5H^berizo-[.4,51-cyclöhepta-[1,2-b]-pyridin-5-on mit einem-Schmelzpunkt von 131 bis 133 °C verwendet, das durch Umsetzung von 7-Amino-10,ll-dihydro75H-.benzo- [4353-cyclohépta-[1,2-b]-pyridin-5-on mit Essigsäureanhydrid erhalten wurdô.
*-2 Als Ausgangsmaterial wurde 7,-rtert« -Butyldimethyisilyloxy~10,ll-dihydrp-5H-benzo-
[4,5]-cyclohépta-[1,2-b]-pyridin-5-on in öliger Form verwendet, das durch Umsetzung von 7-Hydroxy-10,ll-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohépta-[1,2-b]-pyridin mit tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid in Gegenwart von Triethylamin erhalten wurde.
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Bezuasbeispiel 6
(1) 21,1 g 5-Hydroxy-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Wasserkühlung 35,7 g Thionylchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei Kristalle von 5-Chlor-10,11-dihy-dro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-hydrochlorid erhalten wurden. Die Kristalle wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert.
(2) Die in der obigen Stufe (1) erhaltene Suspension wurde bei -20°C zu einer Lösung von 43,1 g wasserfreiem Piperazin in 430 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. 250 ml Wasser wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 3,0 eingestellt. Die wässri-ge Schicht wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid gewaschen und mit einer 10%igen wässrigen Natrium-hydroxidlösung auf pH = 10,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 23,7 g farblose Kristalle von 5-(Piperazin-1 -yl)-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cy-c!ohepta-[1,2-b]-pyridin-dihydrat mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3400, 3230,1440,1315,1135,765
NMR (CDCIs), 8-Wert:
2.14—2.30 (4H, m), 2.65-3.33 (6H, m),
6.82-7.23 (5H, m),
7.41 (1H, dd, J = 7Hz, J = 2Hz),
8.36 (1H, dd, J = 5Hz, J= 2Hz)
Wassergehalt (Karl Fischer-Methode):
11,19% (berechnet: 11,42%)
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten.
3-Nitro-5-(piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Schmelzpunkt: 227-229°G (Zersetzung) (Benzol)
IR (KBr), cm-1; 2920,2780,1515,1440,1340,1130,1090,1000,830, 800,775 Bezuasbeispiel 7
(1) 16,6 g Methyl-o-anisat wurden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. 14,0 g Hexamethylentetramin wurden unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 120 mi Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wobei 16,1 g Methyl-5-formyl-2-methoxybenzoat erhalten wurden. Es wurde aus Diisopropylether umkristalli-siert, wobei 14,0 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 86°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-i: 1700,1680,1435,1265,1210,1010,820
(2) 13,6 g Methyl-5-formyl-2-methoxybenzoat wurden in 68 ml Ethanol gelöst. 24 ml einer wässrigen Lösung, die 4,0 g Kaliumhydroxid enthielten, wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei Kalium-5-formyl-2-methoxybenzoat erhalten wurde.
(3) Das in der obigen Stufe (2) erhaltene Kalium-5-formyl-2-methoxybenzoat wurde in 68 ml N,N-Dime-thylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden bei -15°C 9,1 g Ethylchlorcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung zu 68 ml konzentriertem Ammoniakwasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 136 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 6,3 g 5-Formyl-2-methoxybenzamid erhalten wurden. Es wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Ethylacetat umkristallisiert, wobei 4,7 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 153°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3400,1700,1660,1580,1435,1260,1205,1020, 820
3.54 - 4.52 (
3H,
3.90 (s)
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Bezuasbeispiel 8
(1) 3,92 g 3-DimethoxymethyIbenzoesäure und 2,22 g Triethylamin wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden bei -30 bis -20°C tropfenweise 2,28 g Ethylchlorcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf -55°C abgekühlt, und 5,00 g Hydrazinhydrat wurden hinzugegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde auf Baumtemperatur erhöht. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloro-form/EthanoI = 30/1) gereinigt, wobei 4,13 g farbloses öliges 3-Dimethoxymethylbenzhydrazid erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3300,2925,1630,1330,1100,1050,750
(2) 2S1 g 3-Dimethoxymethylbenzhydrazid und 12,7 g Methylorthoformiat wurden 24 Stunden lang bei Atmosphärendruck umgesetzt, während man das gebildete Methanol abdestillierte. Überschüssiges Methylorthoformiat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei 1,35 g farbloses öliges 2-(3-Dimethoxymethylphenyl)-1,3,4-oxadiazol erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:2925,1360,1200,1100,1050,720
(3) 1,10 g 2-(3-Dimethoxymethylphenyl)-1,3,4-oxadiazol wurden in 8,8 ml Ethylacetat gelöst. Zu der Lösung wurden 8 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH - 1,5 eingestellt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei 740 mg farblose Kristalle von 2-(3-Formylphenyl)-1,3,4-oxadiazol mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3150,1690,1190,1100,730
Bezuasbeispiel 9
5,00 g 6-Bromindol wurden zu 25 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Zu dem Gemisch wurden in Gegenwart von 1,12 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) 4,37 g lodmethan zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei 5,67 g 6-Brom-1-methyIindol erhalten wurden. 2,10 g dieser Verbindung wurden in 21 ml Diethylether gelöst. In die Lösung wurden bei -45 bis -40°C in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 7,0 ml einer 1,5-molaren Lösung von n-Butyl-lilhium in n-Hexan zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt Zu dem Reaktionsgemisch wurden bei -30 bis -20°C 1,46 g N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Temperatur des Reak-transgemisches wurde auf Raumtemperatur erhöht 30 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 8,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Na-triumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat =10/1) gereinigt, wobei 1,09 g hellbraunes festes 6-Formyl-1-methylindol erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:1670,1600,1300,1180, 830,740
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten.
7-Formyl-1 -methylindol
Schmelzpunkt: 79-80°C
IR (KBr), cm-1; 1655,1290,1245,1090, 995,795,775,730 Bezuasbeispiel 10
8,16 g 2,5-Dimethylbenzothiazol wurden in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst Zu der Lösung wurden 8,9 g N-Bromsuccinimid und 82 mg Benzoylperoxid zugesetzt Das Gemisch wurde 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das resultierende unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 5-BrommethyI-2-methylbenzothiazo! erhalten wurde. Es wurde in 100 ml 50%iger Essigsäure suspendiert. Zu der Suspension wurden 14,00 g Hexamethylentetramin zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser gemischt. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in der angegebenen Reihenfolge mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchro-
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matographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei 3,54 g farblose Kristalle von 2-Methyl-5-formylbenzothiazol mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm"1:1680,1595,1280,1170
Die in Tabelle 5 wiedergegebenen Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten.
21
oiüi4fc,feeocoi\3iro ^*k,ri cnoçn©cftooiooioyi
Tabelle 5
HC-R
II 0
R
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm""1
R
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm"1
139-142
1670, 1380,
99-101
1675, 1520,
\jy
(AcOEt)
1290', 1050,
A_y
(IPE)
1410, 1240,
s\
860, 800
ri
800, 755
N N VS/
f?
,/-N
Me
100-101 (EtOH)
1670, 1560, 1520, 1380, 1270, 1230, 1180, 790
HN N \N*
220-223 (AcOEt)
3260, 1660, 1605, 1245, 1025, 755
0
5
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Bezuasbeispiel 11
(1) 2,40 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden in 60 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Eiskühlung tropfenweise 13,5 g Ethyldiethylphosphonoacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem resultierenden Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 9,06 g 4-Methoxy-3-nitrobenzaldehyd in 30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei Ethyl-(E)-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-acrylat erhalten wurde.
(2) Das EthyI-(E)-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-acrylat, das in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden bei -70 bis -65°C in einer Stickstoffatmosphäre 91,5 ml einer 1-molaren Lösung von Diisobulylaiuminiumhydrid in Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat zugegeben. Das resultierende unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 9,01 g (E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-allylalkohol erhalten wurden. Er wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 8,02 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 79°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-i: 3300,1610,1520,1350,1265,1000,960
NMR (CDCIs), 8-Wert:
1.62 (1H, bs), 3.95 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 4Hz),
6.25 (1H, dt, J = 16Hz, J = 4Hz),
6.62 (1H, d, J = 16Hz), 7.02 (1H, d, J = 9Hz),
7.53 (1H, dd, J = 9Hz, J = 2Hz), 7.83 (1H, d, J = 2Hz)
Bezuasbeispiel 12
9,86 g Ethyldiethylphosphonoacetat und 4,86 g Triethylamin wurden in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 3,89 g Lithiumbromid in 80 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 6,09 g 4-Methylthiobenzalde-hyd zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 60 ml Ethylacetat gemischt. Das Gemisch wurde in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 7,67 g Ethyl-(E)-3-(4-methylthio-phenyl)-acrylat erhalten wurden. Es wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 7,17 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 46°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:1700,1620,1580,1485,1305,1205,1170,1090,1030,1000, 805
Die in Tabelle 6 wiedergegebenen Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten.
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Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm""1
n°2.
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3060,. 2960, 1710, 1640, 1530, 1365, 1315, 1215, 1190, 985, 835
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(IPE)
1700, 1670, 1350, 1310, - 1250, 1180, 1030
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137-141 (ipe)
3200, 1670, 1630, 1320, 1280, 1200
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R
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm""1
135-137
1720, 1620,
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(IPE)
1260, 1220
TA.
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1030, 800
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160-162 (IPE)
3150, 1710, 1630, 1240, 1160, 1095, 800
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CH 678 427 A5
Bezuasbeispiel 13
(1) 13,2 g Ethyl-(E)-3-(4-isopropyI-3-nitrophenyI)-acryIat wurden in 330 ml 80%igem Ethanol gelöst. 27,9 g Eisenpulver und 4,17 ml konzentrierte Salzsäure wurden bei Baumtemperatur hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang zum Bückfluss erhitzt. Das Beaktionsgemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das resultierende unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Wasser und 200 ml Diethylether zugesetzt. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 1,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle und die aus dem Ritrat erhaltene abgetrennte wässrige Schicht wurden vereinigt und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in der angegebenen Beihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 10,0 g braunes öliges Ethyl-(E)-3-(3-amino-4-isopropylphenyl)-acryIat erhalten wurden.
IB (pur), cm-1:3400,2960,1710,1630,1180
(2) 4,67 g Ethyl-(E)-3-(3-amino-4-isopropylphenyl)-acrylat wurden in 46,7 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 46,7 ml 2-normaIe Salzsäure zugesetzt. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise 10 ml einer wässrigen Lösung, die 1,52 g Natriumnitrit enthielten, zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung zu 30 ml 6-normaler Salzsäurelösung, die 2,18 g Cuprochlorid enthielten, zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur und dann 2 Stunden lang bei Baumtemperatur gerührt. Zu dem Beaktionsgemisch wurden 100 ml Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. 50 ml Wasser wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf ca. pH = 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Beihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Bückstand wurde durch Säuienchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 20/1) gereinigt, wobei 3,57 g farbloses öliges Ethyl-(E)-3-(3-chlor-4-isopropyl-phenyl)-acrylat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:1715,1635,1310,1175
Bezuasbeispiel 14
(1) 10,9 g Ethyl-(E)-3-(3-acetylphenyl)-acryIat wurden in 50 ml Ethanol und 5 ml Dioxan gelöst. Zu der Lösung wurden bei 15 bis 20°C in 2 Stunden tropfenweise 8,8 g Brom zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei Ethyl-(E)-3-[3-(2-bromacetyl)-phenyl]-acrylat erhalten wurde.
(2) Das Ethyl-(E)-3-[3-(2-bromacetyl)-phenyl]-acrylat, das in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, wurde in 50 ml Formamid gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde lang zum Bückfluss erhitzt. Das Beaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser gemischt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Bückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethanol = 20/1) gereinigt, wobei 6,05 g hellgelbes öliges Ethyl-(E)-3-[3-(4-imidazoIyl)-phenyl]-acrylat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:2970,1700,1635,1305,1190
Bezuasbeispiel 15
(1) 1,91 g Ethyl-(E)-3-(3-aminophenyl)-acryIatund 1,11 g Triethylamin wurden in 28 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden bei -60 °C 1,48 g 4-ChlorbutyrylchIorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei 2,64 g farblose Kristalle von Ethyl-(E)-3-[3-(4-chlorbutyrylamino)-phenyI]-acrylat mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 100°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3350,1680,1475,1270,1220, 800
(2) 1,48 g Ethyl-(E)-3-[3-(4-chlorbutyrylamino)-phenyl]-acryIat wurden in 15 ml N,N-Dimethy!formamid gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 0,23 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Eiswasser und 50 ml Ethylacetat gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylalkohol und Diiso-
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CH 678 427 A5
propylether umkristallisiert, wobei 1,04 g farblose Kristalle von Ethyl-(E)-3[3-(2-oxo-1-pyrro!idinyl)-phenylj-acrylat mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:1680,1635,1450,1300,1190, 790
Bezuasbeispiel 16
1,73 g (E)-3-(3-Cyanophenyl)-acryIsäure wurden in 8,7 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,11 g Triethylamin zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde bei -20 bis -1 0°C tropfenweise eine Lösung von 1,14 g Ethylchlorcarbonat in 3,0 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 ml Ethylacetat und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, wobei eine Lösung erhalten wurde, die ein gemischtes Säureanhydrid von (E)-3-(3-Cyanophenyl)-acrylsäure enthielt. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 380 mg Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Aceton = 5/1) gereinigt, wobei 1,37 g farbloser öliger (E)-3-(3-Cyanophenyl)-alIylalkohol erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3375,2225,1080,1015, 965
NMR (CDCIs), 8-Wert:
2.19 (1H, bs), 4.35 (2H, d,J = 4Hz),
6.35 (1H, dt, J = 16Hz, J = 4Hz),
6.68 (1H, d, J = 16Hz), 7.20-7.72 (4H, m)
Bezuasbeispiel 17
(1) 10,9 g Ethyl-(E)-3-(3-acetylphenyl)-acrylat wurden in 100 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung wurden 4,66 g Ethylenglycol und 480 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang der azeotropen Entfernung von Wasser unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde in der angegebenen Reihenfolge mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriümchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 10,5 g farbloses öliges Ethyl-(E)-3-[3-(1,1-ethylendioxy)-ethylphenyl]-acrylat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:2970,1710,1630,1310,1180
(2) 5,25 g EthyI-(E)-3-£3-(1,1-ethyIendioxy)-ethylphenyl]-acrylat wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 11-(2) umgesetzt, wobei 3,17 g farbloser öliger (E)-3-(3-Acetylphenyl)-allylaIkohoI erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3400,2850,1670,1590,1420,1360,1280 Bezuasbeispiel 18
(1) 6,67 g Ethyl-(E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acrylat und 5,69 g 3-Brornpyridîn wurden in 13,3 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst Zu der Lösung wurden 4,15 g Kaliumcarbonat und 0,57 g Kupferpulver zugesetzt Das Gemisch wurde In einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei 160°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Eiswasser und 100 ml Ethylacetat gemischt Das resultierende unlösliche Material wurde durch Ritration entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Benzol/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, wobei 1,93 g hellgelbes öliges Ethyl-(E)-3-[3-meth-oxy-4-(3-pyridyIoxy)-pheny!]-acryIat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:2960,1700,1500,1470,1420,1270,1180,1160,1030, 860, 700
(2) 2,99 g Ethyl-(E)-3-[3-methoxy-4-(3-pyridyloxy)-phenyl]-acrylat wurden in 30 ml wasserfreiem Toluol gelöst Zu der Lösung wurden bei -50°C in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 22,0 ml einer 1-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 1,6 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt Das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,57 g farbloser öliger (E)-3-[3-Methoxy-4-(3-pyridyIoxy)-phenyl]-allylalkohoI erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3300,1500,1470,1420,1270,1230,1030
NMR (CDCIs), 8-Wert:
2.87 (1 H, s), 3.79 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 4Hz),
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65
CH 678 427 A5
6.27 (1 H, dt, J = 16Hz, J = 4Hz),
6,65 (1 H, d, J = 16Hz), 6.80 7.30 (5H, m),
8.10-8.40 (2H, m)
Bezuasbeispiel 19
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 11,12,16 oder 18 ausgeführt, wobei die in den Tabellen 7,8 und 9 wiedergegebenen Verbindungen erhalten wurden.
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Tabelle 7 (PortSetzung)
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(KBr)
3300, 1645, . 1610, 1590, 1430,'1250, . 970
(cdci3~cd3od) .
2.84 (3Hjbs), 3.98 (3H,s),
4.27 (2H,d,J»5Hz),
6.27 (IH'idfc, J=16Hz, J=5Hz) ,
6.64 (lH,d, J«16Iiz) ,
6.96 (lH,d,J=9Hz),
7-.51 (lH,dd,J=9Hz,J«2Hz) ,
8.18 (lH,d,J«2Hz) •
-H
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(Pur) 3320, 1595, 1505, 1290, • 1270, 965
1.53 (1H,s), 4.31 (2H,d,J«5H.z) , . 6.22 (III,dt, J=16Hz,J=5Hz), 6.60 (lII,d,J=16Hz) , • 6.80-7.48 (3H,m) •
-H
-H
"(°)
154 *2 *
158
(KBr)
3280, 1480, 1400, 1080, 1000, 970, 760
(d6-DMSO)
4.17 (2H,d,J«4Hz), 4.70 (lH,bs),
6.37 (lH,dfe,J=16Hz,J=4Hz), 6.68 (lH,d , J«16IIz) , 7.25-7.73 (9H,m)
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+1 Umkristallisiert aus Chloroform-Methanol *2 Umkristallisiert aus Ethylacetat
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(KBr)
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1.97 (lH,bs), 3.04 (3H,s), 4.36 (2H,d,J-4Hz), .6.42 (lH,dt,J=Ì6Hz,Ja4Hz) , 6,75 (lH,d,J-16Hz). 7.49 (2H,d,J-8Hz) ,, 7.87 (2H,d,J-8Hz)
-H
3)
-
(KBr)
3350, 2925, 2850,. 1460, 1250, 1080, 970, 840, 780 •
0.09 (6H,s) , 0.94 (9H, s)', 2.34 (IH,s), 4.23 (2H,d,J=4Hz), . 4.70 (2H,sî, 6.23 (lH,dt,J=16Hz,J=4Hz), 6.60 (lH,d,J=16Hz), 7.28 (4H,bs)
-H
4)
-0S1—J
Oelig
(Pur)
3300, 2930, 2850, 1600, 1505, 1260, 970, 915, 840, 800, . 785
0.19 (6H,s), 0.98 (9H,s),
1.57 (lH,bs), ' ' 4.27 (2H,d,J«5Hz),
6.17 (lH,dt,J=16Hz,J-5Hz),
6.58 (lH,d,J=16Hz), 6,77 (2H,d,J=9Hz) ,' 7,25 (2H,d,J«9Hz)
o
3C §
§ a
* 2 Umkristallisiert aus Ethylacetat
* 3 Umkristallisiert aus Benzol
1) Als Ausgangsmaterial wurde Ethyl-(E)-3-(4-methylsulfinylphenyl)-acrylat [IR (KBr), cm"1: 1710, 1635, 1310, 1270, 1175, 1085, 1045, 825]
& ûi4t<N ed6arûi\»-*'-t tn en o ui o vi o 01 o ci o w verwendet, das durch Umsetzung vqq Ethy1-(E)-3~(4-methylthiophenyl) • acrylat mit einem Aequivalent m-Chlor'perbenzoesäure erhalten wurde,
2) Als Ausgangsmaterial wurde Ethy1-(E)-3-(^-methylsuifonylphenyl)-acrylat mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94 °C verwendet, das durch Umsetzung von Ethyl-(E)-3-(4-methylthiophenyl)-acrylat mit zwei Aequivalenten m-Chlorperbenzoesäure erhalten wurde.
4) Als Ausgangsmaterial wurde eine Silylverbindung verwendet, die durch Umsetzung einer entsprechenden Hydroxylverbindung mit tert.-Butyldi-methylsilylchlorid in Gegenwart von Triethylamin erhalten wurde.
O)
o
Ol
Ol
Ol o
Sì
Ja. o
Cd Ol co o
ro 01
io o
Ol
Ol
Tabelle 9
R
.Schmelzpunkt (°C)
IR, cm"*-
F
<3
Oelig
(Pur*)
3350, 2850, 1570, 1440, 1260, 1140, 970, 780
NO,
1)
Oelig
' (Pur)
3350, 1615, 1520, 1350, 1270, 990, 965 '
N°2 -^"^-OEt
58-59 (AcOEt-n-Hexan)
• (KBr)
3250, 1620, 1525, 1340, 1260, 960
1
R
Schmelzpunkt (°C)
IR, cm"'-
o-i-Pr
P'
Oelig i
(Pur )
3350, 2960,.1600, 1250, 1110, 970, 780 •
*./N02 -0-0-i-Pr
2)
Oelig
( Pur )
3375, 1525, 1350, 1270, 1105
/°2
■O-ci
95-96 (IPE)
(KBr)
3200, 1520, 1360, 1090, " '9'60, 840
Oi o
Ol
Ol
Ol o
4^ 01
•N p co 01
co o
1N3 o
Ol ot
Tabelle 9 (Fortsetzung)
Oelig
(Pur).
3400, 2970, 1590* 1480, 1360, 1150, 970
^^NMe2
Oelig
(Pur)
3440, 1460, 1330, 1160, 960;, 755'
• ;
NMe_
-Ö
Oelig
( Pur )
3310, 2840, 1590, 1490, 1350, 995, 9651 770
1?
Oelig
( Pur )
3325, 1420, 1125, 970, 740 .
y jpO
'
(KBr)
3300, 1430, 950, 750, 730
■
°\_/°
61-62 (IPE)
(KBr)
3330, 1465, 1445, 128.0, 1255, 1075, 970, 760, 715.
-0-0 W
Oelig
(Pur)
3350, 1575, 1495, 1305, 1285, 1255, 1065, 965, 885
H0
M
0^0
Oelig
(Pur)
3330, 1445, 1250, 1065, 970, 935, 760, 725
-o
)r\
N N .
N)'
63-65
(KBr)
3250, 1000, 970» 880, 750
Oelig
(Pur)
3350, 2850, 1420, 1180, 1090', 1010, 970, 790
o>
Ul
0>
o
CI Ul
Ul o
è
ê
09 Ul
CO o to
Ul g
01
Tabelle 9 (Fortsetzung)
co Ol
Oelig
( Pur )
3300, 1590, 1370,' 1090, 970-, BIO
99-100 (AcOEt)
(KBr)
3375, 970, 690
us<Ü
Oelig
(Pur)
3350, 2850, 1420, 970, 760, 740
OMe
Oelig
( Pur )
3400, 2920, 2830, 15,80, 1450, 1250, 1080, 810
°2N~0
Oelig
(Pur)
3350, 1510, 1350, 1090, 970, 820
U/
Oelig'
(Pur)
3350, 2850, 1450, 1410, 1090, 970, 760
S
^Ç3ïï!î
Oelig
. (Pur)
3325, 1380, 1080, 965, 785, 735 695
' 72-74 (AcOEt-n-Hexan)
(KBr)'
3290, 1580, 1260, 1090, 960, 770
"S"N02
106-108
(Benzol)
(KBr)
3520, 1500, 1320, 1110, 790
■64-66 (IPE)
(KBr)
3250, 2820, 1460, 1120, 1080, 1030, 1010, 970, 770
0
X o>
3 §
>
01
O)
o
01 Ol
8
è
4*.
O
CO Ol co o
N
01
8
01
Ol
Tabelle 9 (PortSetzung)
•03
97-98
(IPE)
;
(KBr)
3300, 1410, 1330, 1085, 970
Cl Cl
-B
57-58 (n-Hexan)
(KBr)
3200, 1440, 1400, 1180, 1080, 960, 760
-R
S N
63-65
(KBr)
3430, 1380, 1270, 1100, 960, 770
N0o OMe
84-86
(KBr)
3225, 1520, 1370, 1090
2
Oelig
(Pur)
3300, -1590, 1490, 1090, 970, 800
"ö"02
ÓMe
89-91 (AcOEt-IPE)
(KBr)
3200, 2820, 1570 1490, 1350, 125Ò, 1070
-o r\
V •
Me
108-Ì09 (AcÖEt-IPE)
(KBr)
3250, 1330, 1180, 1110, 960, 8X0, 760
a
N N
\s/
72-73 (IPE)
(KBr)
3300, 1525, 1080, 905, 755
0Sis+"
<5
3)
'Oelig
(Pur) 3300, 2925, 2850, 1590, 1480, 1280, 850, 780
o> o en en en o
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03 o
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Tabelle 9 (Fortsetzung)
-/OVN
^Tri 4 ) N Me
-
(KBr)
3200, 1450, 1340, 1290, 1090, 970, 750, 700
NHTri
-6
6)
Oelig
( Pur )
3400, 3050, 1600, 1480, 1320, 970
CHO
-6
7)
67-6 9
(Diethyi-. ether)
i '
(KBr) .
3180, 1685, 1005, 975, 790
O
N
Oelig
. (Pur)
3350, 2850, 1600, 1580, 1500, 1340, 1070, 970, 730
O^N*^
-Ö
114-115 (IPE)
(KBr)
3350, 1660, 1600., 1460, 1300,. 1110, 970, 770
5)
164-166 (AcOEt)
(KBr)
3250, 1600, 1480, 1440, 1150, 960, 750,. 700
50-51 (IPE)
(KBr)
3350, Ì470, 1010, 970, 755, 695
J31 '
-o-1'*
Oelig
(Pur) 3310, 2950, 965
N°2
—i-Pr
Oelig
(Pur). 3325, 2960, 1520, 1355, 970
COOMe
-Ó
Oelig
(Pur)_
3400, Ì720, 1430, 1290, 1200, 1100, 960, 750
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•N O
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ro en
N)
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Tabelle 9 (Fortsetzung)
9)
222-223 (EtOH)
(KBr)
3230, 1485, 1440,
1240, 1020, 970,
745, 695
r»
(KBr) .
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-
3300, 1550, 1080,
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960, 730
1) Als Ausgangsmaterial wurde öliger 4-Allyloxy-3-nitrobenzaldehyd verwendet, der durch Umsetzung von 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd mit Allylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten wurde,
2) Als Ausgangsmaterial wurde öliger 4-Isopropyloxy-3-nitrobenzaldehyd verwendet, der durch • Umsetzung von 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd mit Xsopropylbromid in Gegenwart von Triethyl-amin erhalten wurde.
3) Als Ausgangsmaterial wurde eine Silylverbindüng verwendet, die durch Umsetzung einer entsprechenden Hydroxylverbindung mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von Tri-ethylamin erhalten wurde.
4), 5)j 9) Da es ungewiss ist, welches Stickstoffatom in dem Ring an eine Tr'iphenylmethylgruppe gebunden ist> wurde der in der Tabelle angegebene Ausdruck gewählt.
4), 5), 6), 9) Als Ausgangsmaterial wurde eine Tritylverbindung verwendet, die durch Umsetzung einer Xminogruppe oder einer Aminogruppe mit Tritylchlorid in Gegenwart von Tri-ethylamin erhalten wurde,
7) Ethyl-(E)-3-(3-cyanophenyl)-acrylat wurde als Ausgangsmaterial verwendet'.
8) Als Ausgangsmaterial wurde Ethyl-(E)-3-[3-(l-pyrrolyl)-phenyl]-acrylat mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62 °C verwendet, das durch Umsetzung von Ethyl-(E)-3-(3-aminoph'eny 1 )-acrylat mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran erhalten wurde. • .
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 427 A5
Bezuasbeispiel 20
3,28 g Methyl-3-formyIbenzoat, 4,16 g Malonsäure und 260 mg Piperidin wurden in 7,9 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 80 bis 85°C und dann 2,5 Stunden lang bei 110 bis 115°G gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 2,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 3,70 g farblose Kristalle von (E)-3-(3-Methoxycarbonylphenyl)-acryIsäure mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 183°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 1725,1420,1290,1240,760 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten.
(E)-3-(1-Methyl-6-indolyl)-acryIsäure Schmelzpunkt: 173-178°C (Acetonitril)
IR (KBr), cm-1:2800, 2500,1670,1600,1310,980,800,710 (E)-3-[3-(1,3,4-OxadiazoI-2-yI)-phenyl]-acrylsäure Schmelzpunkt: 220°C (Zersetzung) (IPE)
IR (KBr), cm-1:2925,1710,1640,1300,1210, 970 (E)-3-(l-Methyl-7-indoIyl)-acrylsäure Schmelzpunkt: 219-220°C (Zersetzung) (Acetonitrii-Wasser)
IR (KBr), cm-1; 1660,1605,1525,795, 735
Bezuasbeispiel 21
2,59 g Ethyl-(E)-3-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyI)-phenyl]-acrylat wurden in 30 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 520 mg Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Wasser und 20 ml Diethylether zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure auf pH = 2,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtra' tion gesammelt und getrocknet, wobei 1,62 g farblose Kristalle von (E)-3-[3-(2-Oxo-1-pyrroIidinyl)-phenylj-acrylsäure mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:2900, 2580,1680,1620,1380,1290, 980,785 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicherWeise erhalten.
(E)-3-(Benzotriazol-5-yl)-acryIsäure Schmelzpunkt: über 240°C
IR (KBr), cm-1:2800,1660,1600,1310,1290,1000, 970, 810
(E)-3-(Benzotriazol-4-yi)-acryisäure
Schmelzpunkt: 267-270°C (Wasser)
IR (KBr), cm-1:3400, 3000,1680,1285,1270,760
Bezuasbeispiel 22
(E)-3-(lmidazol-4-yl)-acrylsäure wurde mit Chlortriphenylmethan in N,N-DimethyIformamid umgesetzt, wobei (E)-3-(N-Triphenyimethylimidazo!-4-yl)-acryIsäure erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 219-220°C (Zersetzung) (Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3480,1680,1635,1300,1270,1180,745, 690
Bezuasbeispiel 23
(E)-3-(3-CarbamoyIphenyl)-allyIalkohol wurde aus (E)-3-(3-MethoxycarbonylphenyI)-allylalkohol in einer ähnlichen Weise wie in Bezugsbeispiel 7-(2) und (3) erhalten.
IR (KBr), cm-1:3340, 3150,1660,1625,1400, 970
Beispiel 1
(1) 2,11 g 5-Hydroxy-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Wasserkühlung 3,57 g Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei Kristalle von 5-Chlor-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyciohepta-[1,2-b]-pyridin-hydrochlorid erhalten wurden. Die Kristalle wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert.
(2) Die in der obigen Stufe (1) erhaltene Suspension wurde unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 2,02 g 1-[(E)-3-Phenyiallyl]-piperazin und 2,22 g Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen, und 25 ml Wasser wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 1,0 eingestellt Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Ethylacetat wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf pH = 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebe-
39
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 427 A5
nen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Ben-zol/Ethylacetat = 19/1) gereinigt, wobei 1,98 g 5-[4-{(E)-3-PhenylallyI}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[l,2-b]-pyridin erhalten wurden. Es wurde aus 70%igem Ethanol umkristallisiert, wobei 1,68 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131 °C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-i: 2930,2780,1440,1133, 995, 965,745
NMR (CDCIs), S-Wert:
2.36 (8H, bs),
3.92 (s)
6.14 (1H, dt, J = 16Hz, J = 5Hz),
6.S1 (1H, d, J = 16Hz), 6.80-7.48 (11H, m),
8.38 (1H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz )
(3) 1,58 g des 5-[4-{(E)-3-PhenyIallyI}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridins wurden in 24 ml Isopropylalkohol gelöst. Zu der Lösung wurden bei Raumtemperatur tropfenweise 8 ml einer 2-normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das resultierende Gemisch eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 1,90 g 5-[4-{(E)-3-PbenylalIyl}-pipera-zin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-trihydrochIorid mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176ÔC erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:2370,1610,1440,1110,770,750
3,67 g Triphenylphosphin wurden unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 1,94 g (E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-allylalkohol und 3,98 g Kohlenstofftetrabromid in 20 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei eine Lösung von (E)-3-(3,4-DimethoxyphenyI)-aIlylbromid in Benzol erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 1,11 g Triethylamin und eine Lösung von 3,15 g 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[l,2-b]-pyridin-dihydrat in 12 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Wasser zugegeben. Das resultierende unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und 2u der Schicht wurden 30 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 1,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und 30 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH = 8,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Aceton = 2/1) gereinigt, wobei 2,52 g 5-[4-{(E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-allyl} piperazin-1 -yi]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[l ,2-b]-pyri-din erhalten wurden. Es wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei 2,13 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:2910,2785,1440,1265,1135, 1020, 995, 965,765
NMR (CDCIs), 8-Wert:
2.38 (8H, bs),
4H
3.65-4.53 (m)
Beispiel 2
2.62-3.37 <m)
3.85 (s)
40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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60
CH 678 427 A5
6.05 (IH, dt, J = 16Hz, J = 6Hz),
6.46 (1H, d, J = 16Hz),
6.78-7.57 (9H, m),
8.40 (1 H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz)
Beispiel 3
(1) 2,09 g (E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-allylaIkohoI wurden in 21 mi Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 1,79 g Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei Kristalle von (E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyì)-aliylchIorid erhalten wurden. Die Kristalle wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst.
(2) In 30 ml Methylenchlorid wurden 2,02 g Triethylamin und 3,47 g 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2~b]-pyridin-dihydrat gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung die in der obigen Stufe (1) erhaltene Lösung tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wobei 4,09 g 5-[4-{E)-3-(4-Methoxy-1 -nitrophenyl)-allyl}-piperazin-1 -yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 159—161 °C (IPA)
IR (KBr), cm-1:2930,2800,1520,1440,1355,1270,1140,1000, 970,760
NMR (CDCIs), 5-Wert:
2.38 (8H, bs),
3.93 (s)
6.11 (1H, dt, J = 16Hz, J = 5Hz),
6.47 (1 H, d, J = 16Hz),
6.87-7.53 (8H, m),
7.80 (1 H, d, J = 2Hz),
8.40 (1H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz)
Beispiel 4
1,96 g (E)-3-(4-Methyisulfinylphenyl)-allylaIkohoI wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 1,34 g 4-(N,N-DimethyIamino)-pyridin und 2,19 g p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 1,32 g Triethylamin und 3,15 g 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin-dihydrat zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol =■ 35/1) gereinigt, wobei 2,31 g 5-[4-{(E)-3-(4-Me-thylsulfinylphenyl)-allyl}-piperazin-1 -ylj-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5J-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin erhalten wurden. Es wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 1,85 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:2920,2790,1435,1135,1080,1045, 995,965,775
NMR (CDCI3), 5-Wert:
2.37 (8H, bs),
2.62-3.33 (m)
' 4H,
3.11 Cd, J=5Hz) ^ 3.65-4.53 Cm)
41
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 427 A5
2.60-3i42 (m)
2.67 (s)
7H,
3.11 (d,J=5Hz)
/
3.56-4.56 (m)
3H,
3.93 (s)
6.26 (1 H, dt, J = 16Hz, J = 5Hz),
6.57 (1 H, d, J = 16Hz), 6.80-7.70 (10H, m),
8.39 (1H, dd, J = 5Hz, J - 2Hz)
Beispiel 5
1,13 g Triphenyiphosphin wurden unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 870 mg (E)-3-[4-(tert.-Butyidimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-allyI-aikohoI und 1,31 g Kohienstofftetra-bromid in 9 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, wober eine Lösung erhalten wurde, die (É)-3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-aÌlyl-bromid enthielt. Zu dieser Lösung wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 430 mg Triethylamin und 950mg 5-(Piperazin-1-yI)-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-dihydrat in 10 ml Me-thylenchlorid zugegeben* Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und 20 ml Wasser wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 1,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und 30 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Na-triumcarbonat auf pH = 9,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Aceton = 2/1) gereinigt, wobei 390 mg farbloses festes 5-[44(E)-3-(4-HydroxymethylphenyI)-allyI}-piperazin-1-ylj-10,l1-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3400, 2800,1440,1140,1000, 760
NMR (CDCIs), 8-Wert:
2.36 (8H, bs)
4.64 (2H,s), 6.13 (1H, dt, J = 16Hz, J = 5Hz),
6.51 (1H, d, J = 16Hz), 6.76-7.64 (10H, m),
8.36 (1H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz)
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten.
5-I4-{(E)-3-(4-Hydroxyphenyl)-allyl}-piperazin-1 -yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-bj-pyridin Schmelzpunkt: 202-205°C
IR (KBr), cm-1:3330, 2990,2920,2780,1595,1500,1435,1265,1125, 985, 815,775 NMR (CDCIa), 8-Wert:
2.41 (8H, bs),
/
42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 427 A5
2.62-3.40 (m).
4H,
3.10 (d, J=6Hz)
3.45-4.55 (m)
3H,
3.96 (s)
5.94 (IH, dt, J = 16Hz, J = 6Hz>,
6.36 (1 H, d, J = 16Hz), 6.40-7.65 (11 H, m),
8.39(1 H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz)
Beispiel 6
(1) 11,54 g Triphenylphosphin wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 7,83 g (E)-3-(3-Triphenyl~ methylaminophenyl)-allylalkohoI und 14,59 g Kohlenstofftetrabromid in 60 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei eine Lösung von (E)-(3-Triphenylmethylaminophenyl)-allylbromid in Tetrahydrofuran erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 4,45 g Triethylamin und 6,47 g 3-Nitro-5-(piperazin-1-yÌ)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Aceton = 3/1) gereinigt, wobei 7,8 g hellgelbes öliges 3-Nitro-5-[4-{(E)-3-(3-tripheny!methylaminophenyl)-allyl}-piperazin-1 -yl]-l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-
[a,d]-cycIohepten erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3000,2800,1590,1510,1340,1210
(2) 7,0 g 3-Nitro-5-[4-{(E)-3-(3-triphenylmethylaminophenyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten wurden in 20 ml Essigsäure und 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde in der angegebenen Reihenfolge mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethanol = 50/1) gereinigt, wobei 3,77 g hellgelbes festes 3-Nitro-5-[4-{(E)-3-(3-aminophenyl)-alIyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3350,2800,1600,1510,1340
Beispiel 7
(1) 1,01 g (E)-3-(1-Methyl-6-indolyl)-acrylsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert. 560 mg Triethylamin wurden hinzugegeben. Zu dem Gemisch wurden bei -30 bis -20°G tropfenweise 570 mg Ethylchlorcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 1,73 g 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIo-hepta-[1,2-b]-pyridindihydrat zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Aceton = 5/1) gereinigt, wobei 1,73 g 5-[4-{(E)-3-(1-Methyl-6-indolyl)-acryloyl}-piperazin-1-ylJ-10,11-dihydro-5H-ben-zo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 1635,1590,1430,1200,980, 800, 760
(2) 1,73 g der in der obigen Stufe (1 ) erhaltenen Verbindung wurden in 7,3 ml Toluol suspendiert. Zu der Suspension wurden bei Raumtemperatur tropfenweise 2,24 g einer 70%igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-a!uminiumhydrid in Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 15 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 1,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und 20 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat auf pH = 9 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rück-
43
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 427 A5
stand Wurde durch Säufenehromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Aceton = 5/1) gereinigt, wobei 1,17 g 5-[4-{(E)-3-(N-Methyl-6-indolyl)-allyl}-piperazin-1 -yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 168-170°C (Acetonitril)
IR (KBr), cm-1; 2940,2800,1440,1340,1315,1140,1000, 970, 770 Beispiel 8
Die in den Tabellen 10,11,12,13,14,15 und 16 wiedergegebenen Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise wie in den Beispielen 1,2,3,4,5,6 oder 7 erhalten.
44
Ol
Ol en o
Ol
4*. O
CO CO
Ol O
ro Ol g
Tabelle 10
<~WO
X1
Schmelzpunkt (°C)
IR, cm""1
NMR (CDC13), ,6-ffert:
121*2
(KBr)
2,39(8H, bs),
2930, 278.5,
2.52-3.00(2H, m),
f
1440, 1135,
3.10(2H, d, J=5Hz),
^CH=CH-CH»N^
-H
122
995, 965,
3.58-4.32(2H, m), 4.41UH, s),
745
6.18(1H, dt, J«16Hz, J«5Hz), 6.52( 1H, d, J=16Hz),. 6.90-7.47(UH, m), 8.28(1H, dd, J-5Hz, J»2Hz)
Sì o en o en o oi- o vl
Tabelle- 10 (Fortsetzung)
^CH»N-CH®CH^
-H
* 4
129 4
1
130
t
(KBr)
2930, 2780, 1440, 1140, 1130, 1000, 970, 750
2.37(8H, bs),
2.63-3»15(m) 1 4f|
3.10(d, J=6Hz)'
3.52-4 .36(m) l 3JJ.
3.92(8) J '
6.16C1H, .db, J=16Hz, J=6Hz),
6.53(ÌH, d, J=16Hz),
1.01-7.38(10H, m),
8.24-8,32(2H, m)
^CH=CH-N=CH-^
-H
Oelig
(Pur)
2920, 2800, 1445, 1245, 1140, .1000, 970, 765
2.20-4.68(m) ] 2.40(bs) ; 15H 3.12(d, J«5Hz)
4 . 0 4 ( s )
6.17(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6.54(1H, d, J=16HZ), 6.84-7.68(10H, m), 8.33(1H, d, J=5Hz), 8.38(1H, s)
co co ro ro oi o un o ui o
Tabe-lle 10 (Fortsetzung)
^N^CH-CH^CH ^
-Me
-
(KBr)
2910, 2780, 1440, 1135, 995, 965, 740
2.25(3H, s), 2.45(8H, bs), 2.70-3.31(m) 1 4H^ 3.19(d, J=6Hz)'
3.60-4.42(m) | 3H 3.9 2(s) J
6.20(1H, dt, J«16Hz,.J*6Hz), 6.56(1H, d, J»16Hz), 6,86-7.52(10H, m), 8.39(1H, dd, J=5Hz, J*2Hz)
•
(KBr)
.2.47(8H, bs),
2920, 2780,
2.82-3.45(m)
Ï.4H,
1500, 1445,
3.20(d, J»6Hz) >
^N=CH-CHeCH>^
-OMe
-
1260, 1140,
3.56-4 * 40(m)
1000, 965,
3.74(s)
6H,
•
745
3.91(S)
5.96-7.52(12H
, m),
8.40(1R, dd,
J=5Hz, Js2Hz)
tn <n 4*. ^ m œ ro M ^ -* «i w o w o w o 01 o üi o ^
Tabelle 10 (Portsetzung)
(KBr)
2.40(8 Ht bs),
2800/ 1510,
2«64-3«44(m) l 4Hf
•
1440, 1340,
3.12(d, J=5HZ) '
f noch-ch «ch ^
-n02
m,
1140, 1000, 750
3,52-4;80(m) 1 3Hf 4.08(s) J ' .
•
6.17(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6.54(1H, d, J=16Hz), 6.80-7«68(8H, in),
7.80-8.20 (2H, m), 8.44(1H, dd, J-5Hz, J*2Hz)
(Pur) •
2.38(8H, bs),
2930, 2800, 1440, 1135,
2.60-3.35(m) 1 4fl 3ill(d, J=6Hz)i
^n=ch~ch=ch-n
-cl
Oelig
995, 965, 755
3.54-4',53(m) Ì 3Hf 3.88(s) J
6.17(1H, dt, J=16Hz, J =6Hz), 6.53(1H, d, J=16Hz), 6.86-7;56(10H, m), 8.42(1H, dd, J-5HZ, J«2Hz)
*2 Umkristallisiert aus Ethylacetat *4 Umkristallisiert aus Diisopropylether
en o tri o
co en co o io en s
en
Tabelle 11
Or^Q
■ta S\
X1
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm"*1
^N=CH-CH=Cfl-^
t
-OSi^f-
■-
2900, 1600, 1490, 1440, 1260, 960, 860, 780
^-K=CH-CH-CHn t
-NHAC 1
199-202 (AcOEt)
3280, 2790, 1660, 1590, 1535, 1495, 1440, 1135, 1000, 965, 745
^N^CH-CH-CHs,
C
-H
126-132
2920, 2780, 1440, 1140, 1000, 750
c
-H
127-129 (AcOEt)
2930, 2800, 1480, 1445, 1220,' 1140, 1000, 760
cnoüiQüiocn o^1
Tabelle XX (Fortsetzung)
^n*ch-ch=ch>
i
~H
143-144 (ch3cn)
2790, 1440, 1140, 1000, 960, 810, 740
^n^ch-ch-ch^
(
-cl
146-150 (AcOEt )
. 2940, 2790, 1440, 1135, 995, 965, 840, 800,
745
^-n-ch-ch-ch^
(
-N02
124-128
2800, 1510, 1440, 1340, 1140
no,.
1 2
^ch=ch-c=ch^
<
SN
-H
-
2920, 2790, 1510, 1340, 1140
no»
1 2
/^-chssch-c=ch—s,
0^
k
-H
184-186 (AcOEt)
2930, 2800, 15.10, 1340, 1250, 1240, 1000, 740
no,
1 2
^-ch-ch-cäch^
C
-H
132-133 (AcOEt-
n-Hexan)
2790, 1520, 1340, 1130, 995, 960, 740
i» *>
0> o
Ol Ol tn o
&
4*. O
CO 01
co
Q
ro 01
10 o
01
Tabelle 12
E1
R3
R4
R5
Schmelzpunkt
<6C)
' .IR, cm""1
NMR (CDCl3)
ô-Wert:.
173*5
J
(KBr) . 2920, 2600, 1480, 1440,
2.39(8H, bs), 2.58-3.34(m) j 4R 3.12(d, J=6HZ) *
-H
-OMe
-H
-H
174
1240, 1140, 1000, 750
3.64-4.64(m) -3.80(s) 3.9 4 ( s ) 6.20(1H, dt,
«H,
J=16Hz, J*6Hz), •
6.62-7.74(m) \ 6.83(d, J*16Hz)J
8.40(1H, dd,
J-5HZ, J=2Hz)
g a g è ê w o ön ë <£ O <"
Tabelle 12 (Fòri?Setzung) ■ •
147*6
r
(KBr)
2,38(8», bs),
2930, 2790, 1590, 1485,
2»60-3,38(tn) i 4H" 3.11(a, J«5Hz) '
-H
-H
-OMe
-H
151
1445, 1320, 1255, 1160, 995, 970, 785
3,52-4,60(m) 3.78(s) . .3,94(s) 6.15(1H, dt, 6.52(1H, d, J 6 » 60-7.64(10H 8,40(1H, dd,
6H,
J=6Hz, J»5Hz), =16Hz),
, m),
J-5HZ, J«2Hz)
127*7
f
(KBr)
2940, 2800, 1600, 1510,
2.38(8H,.bs), 2.62-3,42(m) 1 4H 3.08(d, J»6H2) f '
-H
-H
-H
-OMe
128
1440, 1260, 1140, 1000, 970, 960
3-, 62-4.62 (m) 3.77(s) 3,93(s)
- 6H,
6.03(1H, dt, J« 16HZ, J«=6Hz) ,
'•
6,46(1H, d, j«16Hz),
6.74-7.74(1OH
t in),
•
8.39(1H, dd,
J=5Hz, J=2Hz)
o) en oi £» co co ro ro » -»■ ,n otno cnocnocnocn ow
Tabelle 12 (Portsetzung)
-H
-H
.-H
-N02
-
(KBr )
2920, 2800, 1590, 151.0, 1440, 1340, 1140, 1000, 860
2.40(8», bs),
2.60-3.50(m) t 3.17(d, J*5Hz) '
3.50-4.98(m) i 3H 3*96(s) J
6.32(1H, dt, J«16Hz, J*5Hz), 6.63(1R, d, J=16Hz), 6.80-8.28(10H, m), 8.40(1H, dd, J«5Hz, a»2Hz)
-H
-H
-o-Q
-OMe
(KBr)
2920, 2790, 1480; 1440, 1260, 1220, 1120, 1000, 750
2.36(8H, bs),
2i60-3.40(m) 1 jH • 3.05(d, J«6Hz) '
3.60-4.55(m) 3.80(s) • 6H,
3.93(s)
5.99(1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6.38UH, d, J=16Hz), 6.72-7.64(14H, m), 8-39(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz)
0) p en Ol
45 50
O
co en
■ Tabelle-
co ro io -a
P 01 o OI
12 (Fortsetzung)
p tn
146*2
m
C KBr )
2.39(8H, bs),
2930, 2800,
2»65-3.37(m)
} 4H,
f
1440, 1290,
3.12(d, J«6Hz
) '
148
1095, 995,
3« 64-4 »56(m)*
-H
-OMe
-0M«
-orte
765
3.82(s)
3.83(s)
- 12H,
•
3.85(s)
3.94(s)
,
6.1K1H, dt,
J«16HZ, J»6HZ),
6.50-7.56(9H,
m),
9
8. 40(1H, dd,
J«5Hz, J»2Hz)
-H
-H
°v ?
118*®
; . 119
(KBr)
2930, 2790 1440, 1255, 1140, 1000, 965, 780, . 760
2. 37(811, bs),
2.62-3.36(m) 1 4H ' 3.07(d, J»6Hz) J
3.62-4.56(m) 1 3H 3.93(s) i 5.90(2H, S),
6.0K1H, dt, J«16Hz, J=6Hz), 6.42(IH, d, J-16HZ),
6.63-7.56(9H, m), 8.40(1H, dd, J»5Hz, J«2Hz)
0)
o
Ol
CI
Ol o
Sî
45* O
co
Ol
03 O
IO Ol ro o
Ol
Tabelle 12 (Fortsetzung)
-Me
-H
-H
-H
-
(KBr)
2800, 1440, 1135, 1000, 740, 695
1.86(3H, d, 4=1H2), 2 . 34(8H, bs),
2. 60-3.56(m) *1 4H 2,9l»(bs) J • 3.60-4,60(m) J 3H 3.9 3 ( s ) . i ■' 6.37{1H, bs), 6,70-7.60(11H, m), 8.39{1H, dd, J«5Hz, J«2Hz)
-Br
—H
-H
-H
-
(KBr)
2925, 2800, 1445, 1140, 1000, 760, 690
2.40(8H, bs),
2.66-3,33(m) "l 4H
3.32(d, J=lHz)/ '
3.66-4,53(m) 1 3H
3.95(s) '
6.87-7.66(12H, m),
8, 40(1H, dd, J-SHZ, J»2Hz)
«O'ôiJk.fcMSûjalSïiïioi o w o w o w Q w o tn o
Tabelle' 12 (Fortsetzung)
•
153*®
(KBIT)
2920, 2790#
2.37(bs) 1 11Hr 2 « 44(s ) i
•
•
\
154
1490, 1440/ 1140, 1000,
2. 62-3.40(m) 3.09(d, J«5Hz)
14H,
-H
-H
-H .
-SMe
970# 785,
765
3.52-4.56 (m) 13H. 3.93(s) f
6.12(IH, dt, J
*16Hz, J^SHz),
6.47(1H, d, J=16Hz),
6.74-7.58(10H,
m),
*
8.40(IH, dd, J
»5HZ, J=2Hz)
(KBr)
2.39(8H, bs),
157*®
f
2930, 2790, 1435, 1305,
2.70-3.38(m) 3.01(s)
70,
159
1145, 1085,
3.14(d, J«5Hz)
-H
-H
-H
-S02Me
995, 960, 765
3.58-4.56(m) | 3{^ 3.95(s) *
6»31(1H, dt, J«16Hz, J=5Hz), 6.62(1H, d, J«16flz),
■
6.80-7.64(m) 7.48(d, J=8Hz)
} 8H,
7.86{2H, d, J-8HZ),
8.40(IH, dd, J--
-5Hz, J=2Hz)
i #
83 g à è 8 S S 8 S S «
Tabelle 12 (Fortsetzung)
136*5 f
)
137
-h
-h •
-h
-ch«ch2
(KBr)
2925, 2780, 1440, 1320, 1140, 1000, 970, 910, 850, 760
| 4H,
2.38(8'H, bs),
2. 60-3^ 40(m)
3.10(0/ J*5Hz)
3.60-4.60(111) | 3H 3.9 3 ( s ) I
5.19(1H, dd, J=llHz, J»lHz), 5 * 67(1H, dd, J=18H2, J=1HZ), 6«16(1H, dt, J=16HZ, J=5Hz), 6.51(1H, d, J=16Hz), " 6.69(1H, dd, J=18Hz, J»llHz), 680-7. 60 ( 10H, m),
8. 40( 1H, dd, J«5Hz, *J»2Hz) .
O x o>
s
4*
53 £
*2 Umkristallisiert aus Ethylacetat *5 Umkristallisiert aus Isopropylalkohol *6 Umkristallisiert aus Ethanol
*7 Umkristallisiert aus Aceton-Diisopropylether
*8 Umkristallisiert aus Diethylether
R3
R4
R5
Schmelzpunkt
(°C)
IR, cm""1
NMR (CDC13), 6-Wert :
128*®
I
(KBr)
2.39(8H, bs),
2930, 2780, 1560, 1440,
2.70-3.38(m) i 4H 3.15(d, J=6Hz) '
-Cl
-H
-H
130
1315, 1260, 1140, 1000, 965, 765, 755
3.56-4.56(m) i 3H 3.,94 (s) J
6.18(1H, dt, J=*16Hz, J=6Hz), 6.64-7.64(11H, m), 8.39(1H, dd, J*5Hz, J=2Hz)
i« 'i
Ol o
" ùìouiocioaio"1
Tabelle 15 (Fortsetzung)
-H
-Cl
-H
Oelig
(neat) 2920, 2790, •1585, 1560, 1440, 1140, 1000, 965, 760
2.42(8H, bs),
2.64-3»48(m) 1 3»15(dr J=5HZ) f 3.52-4.64(m) 1 3fl .
3.9 6 ( s ) J
6.18(IH,.dt, J«16Hz, J*5Hz), 6.50(1H, d, J«16Hz), 6.84-7.60(10H, m), 8.40(1H, dd, J=5Hz,,J«2Hz)
-H
-H
-Cl
Oelig
( Pur)
2925, 2800, 1485, 1420, 1140, 1090, 1000, 970, 756
2.45(8H, bs),
2.66-3.48(m) \ 4ß 3.17(d, J»5Hz) Î 3.50-4.44(m) 1 3H 3.97(s) f
6.16(1H, dt, «7*16Hz, J»5Hz>, 6.52(lH,.d, J=16Hz), 6.80-7.64(10H, m), 8.4K1H, dd, J-5HZ, J«2Hz)
o
X
CT)
ä §
£
ojcn^^cjuroro-A-^o, 01 o oi o oi o öi o oi o 01
Tabelle 13 .(Fortsetzung)
• *
(Pur)
2.39(8H, b£f),
2925, 2790, 1460, 1440,
2,•62-3,38(m) t 4y 3.13(d, J«6Hz)î
-Cl
-H
-Cl
Oelig
1140, 1105, 995, 965, 785, 760
3.62-4,56(m) 1 3H 3,94(5)., î.
6.17(1H, dt, J=16HZ, J-6HZ), 6.82(1H, d, J*16HZ), 6,84-7,56(9H, m), 8.40(1H> dd, J=»5Hz, J=2Hz)
126*5
r
127
( Pur )
2.38(8H, bs),
2920, 2790, 1440, 1135,
2*60-3.40(m) Ì 4R 3.10(d, j=5Hz) J '
-H
-Cl
-Cl
995, 965, 715
3.60-4.56(ro) J 3g 3.94(s ) /
6,14 (IH, dt, J»16Hz, J»»5Hz), 6.47(1H, d, J=16Hz), 6,76-7,64(9H, m), 8,40(1H, dd, J«=5Hz, J=2Hz)
$
S5 ui 4=» co co ro ro
UIOUIOUIOOIOCJI
Tabel-le 13 (Port set zung)
•
(Pur)
2.20-2.64(8H, bs),
•
2930, 2800, 1510, 1445,
2.70-3.48(m) \ 4{| 3.14(d, J=5Hz) »
-H
. _p
-F
Oelig
1290, 1140, 1000, 970, 765
•3.52-4.76(m) 1 3|^ 3.96(s) J
6.11(IH, dt, J-16HZ, J*5Hz), 6.48(1H, d, j=16Hz), 6.70-7.64OH, m), 8.4K1H, dd, J=5Hz, J=2Hz)
•
(Pur)
2.4K8H, bs),
2920, 2780, 1440, 1325,
2.64-3.38(m) 1 40 3.14(d, J=5Hz) '
-H
-CP3
-H
Oelig
1160, 1125, 995, 965, 755
3.63-4.54(m) 1 3H^ 3.95(s) f.
6.25(lH, dt, J»16Hz, J»5Hz), 6.58UH, d, J=16Hz), 6.84-7.64(10H, m), • 8.40(ÌH, dd, J=5Hz, J«2Hz)
o
X
3
00
S
S
yiQcnooiQçn o"1
Tabelle 13 (Fortsetzung)
(KBr)
2•38(8H, bs),
2920, 2750,
2»63-3.36(m) 1 4H#
2225, 1440,
3.12(d, J«5Hz) I
-H
-CN
-H
1135, 995, 960, 760
3.61-4.54(m) 1 3H 3.94(s) J
6.22(1H, dt, J=16Hz, J=5H2), 6.53(1H, d, J=16Hz), 6.85-7.64 (10H, m),. 8.40(1H, dd, J=5Hz, J-2Hz)
*2
150 Â
f
151
(KBr)
2930, 2780,
2.30(s) 1 11H# 2.39(bs) '
1480, 1440, 1135, 1000
2.65-3.34 (m) 1 4JJ 3.13(d, J=6Hz) 1
-Me
-H
-H
965, 740
3. 66-4.55(iti) 1 3.94(s) 1
6.06(18, dt, J«16Hz, J=6Hz), 6.70(1H, d, J=16Hz), 6.86-7.56 (lOHjin), 8.40(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz)
i *
oioSooioPjooi
Tabelle 13 (Fortsetzung)
•
* 2 112 ■
(KBr)
2930, 2790,
2.30(s) i 11H# 2.37(bs)
•
S 114
1440,' 1145, 1130, 995,
2.63-3.36(m) i 3.09(d, J«5Hz)l
-H
-Me
-H
■
970, 780, 770
3.62-4.55(m) 1 3H# 3.93(s) '
6.15(1H, dt, J=16HZ, *Jss-5Hz ), 6.50(1H, d, J«fl6Hz), 6.83-7.56U0H, m), 8.40(1H, dd, J»5Hz, J®2Hz)
*2
127 * S
129
(KBr)
2930, 2790,
2. 30(s ) \11H# 2.3-7 ( bs ) >
*
1440, 1135, 995, 965,
2.61-3.37(m) 1 4fl 3.09(d, J«5Hz)J
-H .
-H
-Me
780, 760
3,62-4.57(m) Y 3jj 3.9 3 ( s ) J
6.12(1H, dt, J«16Hz, J»5Hz), 6.49(1H, d, J=«16Hz ) , 6.83-7.55(10H, m), 8.40(IH, dd, J=5Hz, J±2Hz)
o x
O)
ä fe
£
^ 4*> Có CO l\) Kf -t oi tn o in o en o en o ""
Tabelle 13 (Fortsetzung)
(KBr)
1.22(6H, d, J=7Hz),
129 8
r
130
2945, 2800#
2.37(8H, bs)/
1445# 11401 995, 965/
2.61-3.36(m) t 3.09(dr J=6Hz) '
-H
-H
i-Pr
765
3,61-4,56(m) 1 3H. 3.93(s) 1
6.12(1H, dt, J»16Bz, J»6Hz), 6.50(1H, d, J*16Hz), 6.83-7.56(10H, m), 8.40(1H, dd, J»5Hz, J»2Hz) '
(Pur)
2.40(8H/ bs)/
2930/ 2800/ 1520, 1440,
2.66-3.36(m) 1 4H 3.15(d, J=5Hz)J
-H
-no2
-H
Oelig
1350, 1135, 995, 735
3.66-4.54(m) 1 3H 3.95(s ) 1
6.34(1H, dt, J»16Hz, J»5Hz), 6.66(1H, d, J=16HZ), 6.84-7.64(8H, m), 7.96-8.28(2H/ m), 8.40(1H, dd, J=5Hz, J-2Hz)
o
X
O)
a §
£
t* v
aggîèSëKSôïS"'
Tabelle 13 (Portsetzung)
155**
S 156
(KBr)
2.39(8H, bs).
-H
-H
-o
2930, 2800, 1480, 1440, 1140, 1000, 970, 760,
2.66-3.34(m) 1 4h 3.12(d, J=6Hz) 1 3^65-4.52(m) Ì 3H 3.94(s) J
6. 21 ( 1H, dt, J=16HZ , J*6Hz) , 6.57(IH, d, J=16Hz), 6.86-7.67(15H, m), . 8.40(1H, dd, J»5Hz, J=2Hz)
•
( Pur )
2.37(8H, bs),
2920, 2780, 1480, 1440,
2.63-3,36{m) 1 4H 3*08(d, J«6HZ) i
-o-O
1240, 1135,
3.63-4.55(m) 1 3{J^ 3.93(s) J
-H
-H
Oelig
.995, 965,
•
755
6.13(1H, dt, J«16H2, J»6HZ), 6.49(1H,.d, J<L6HZ), 6.72-7.55(15H, m), 8.40(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz)
ft ê S ë 8 8 Tabelle.13 (PortSetzung)
-h
-conh2
-OMe
-
(KBr)
3480, 2920, 2800, 1660, 1580, 1490, 1440, 1250, Ì140, 1000, 970, 760
2*43(8H, bs),
2,74-3.47(m) J 4H> 3.15(d, J«6Hz)'
3,63-4.50(m) 1 gH 3.93 (s) J
6.14(1H, dt, J=15HZ, J=6Hz), 6.52(1H, d, J«=15Hz), 6.83-7.52(10H, m), 8.18(1H, d, J»2Hz), 8.38(1H, dd, J«5Hz, J=2Hz)
-h
-OMe
-
(KBr)
2920, 2780,
1570, 1490, 1440, 1420,
1270, 1220,
1120, 1020/
960, 760
2.10-3.50(m) l 12H,
3.37(d, J»6Hz) i '
3.60-4.64(m) 3.8 0(s) 6H,
4.04(s)
6,24(1H, dt, J«16Hzr J-6Hz), 6.60(1H, d, J«16H^), 6.80-7.62(11H, m), 8.20-8.52(3H, m)
pioiAJtCdCóMiOr''
UIOQTOUIQOIOOI
Tabelle 13 (Portsetzung)
(Pur)
2.36(8H, bs),
2920,
2800,'
2.60-3.40 (Iii)
\ 4H,
144Ò.,
1420,.
3.07(d, J«6Hz)i
/sa
-°o
N
1270,
1240,
3.60-4.60(m)
-H
-OMe
Oelig
1130,
1050,
3.79(s)
• 6H,
1000, 760
970,
3.9 3 ( s ) . 6.02(IH, dt,
J=»16Hz, J»6Hs),
.
6*40(IH# d, J»16Hz),
6.70-7.60(110
t m),
* •
8.20-8.50(3H,
m)
*2 Umkristallisiert aus Ethylacetat
*5 Umkristallisiert aus Isopropylalkohol
*6 Umkristallisiert aus Ethanol
*8 Umkristallisiert aus Diethylether
*9 Umkristallisiert aus Diisopropylether-Ethylacetat
2n ê w o S o öi o ^
Tabelle 14
Schmelzpunkt (°C)
IR, cm"1
NMR (CDC13),6-Wert;
N y He
Ö-o^o
122*10 ;
123
(KBr)
2920, 2775, 1560, 1485, 1440-, 1315, 1260, 1140, 1000, 840, 765, 755
2•02(3H, s), 2.39(8H, bs), 2.66-3.34(m) | 4h 3.13(d, J=6Hz) J 3.64-4.52(m), 1 3IJ. 3.94(s) *
5,84(1H, t, J*6Hzj, 6.86-7.54 (UH, in), 8.38UH, dd, J=5Hz, J=2Hz)
n y ci
C1
148*2 /
■ 150
(KBr)
2900, 2800, 1440, 1140, 995, 970, 765
2,16-2.64(8H, m), 2.66-3.37(m) 1 4R 3.19(d, J«5H2) '
3.64-4.56(m) ] 3H 3.95(s) J
6.16(1H, dt, J-16H2, J»5Hz), 6.54UH, d, J»16Hs), 6.84-7.56(9H, mj, 8.41(1H, dd, J=5Hz, J»2Hz)
*2 timkristallisiert aus Ethylacetat
*10 Umkristallisiert aus Isopropylalkohol-Diisopropylether t
H
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm"1
-Q
0
156-159 (IP h)
2925, 2780, 1440, 1130, 995, 970, 780, 740
-ß
°s/°
177-179 (EtOH)
2930, 2790, 1440, 1245, 1140, 113.0, 1050, 995, 970, 935, 770, 730
R
Schmelzpunkt (°0)
IR (KBr), cm""1
-Q
va
198-200 (EtOH)
2930, 2780, 1465, 1445, 1280, 1255, 1140, 1000, 975
"R
^o'
163-165 (EtOH)
2920, 2800, 1440, 1140, 990, 970
o
X
o> §
s
Ö) p
Ol
Ol
3
è
O
CO Ol
CO o ro
Ol
8
Ol
Ol
Tabelle 15 (Fortsetzung)
>*Me W
Oelig
(Pur)
2920, 2800, 1440, 1140, 1000, 970
o-i-Pr
-o
2920, 2800, 1440; 1260, 1135, 1110, 1000, 760
-Çj—
-
2950, 2790, 1440, 1135, 995, 965, 760
-Q
Me
172-173 (EtOH)
2920, 2780, 1440, 1140, 1000, 800
O
MeN\==
157-159 (AcOEt)
2910, 2790, 1440, 1135, 995, 965, 735
«
2920, 2800, 1440, 1140, 1000, 810
fl-t-Bu
~0
-
2925, 2800, 1590, 1560, 1440, 1140, 1000, 760
183-185
(Zersetzung)
(AcOEt)
2930, 2780, 1440, 1140, 1000,. 970, 760
~R
. -
3340, 2920, 2800, 1445, 1135, 995, 760
1*
ooiotno uio oiooio01
Tabelle 15 (Portsetzung)
'jgO
137-138 (Acetonitril)
2925, 2790, 1440, 1140,:990, 955,
850, 750
-Q
HN JS NN^
-
3340, 2920, 2800 1445, 1135, 995, .760
CHO
-Ó
-
2925, 2800, 1690, 1440, 1140, 1000, 760
"00
.140-141 (AcOEt)
2780, 1440, 1145, 1125, 1000, 970
X)
Oelig j(Pur)
2925, 2800, 1440, 1215, 1135, 995, 965, 760
"ö
109-112 (n-
Hexan)
2925, 2800, 1580, 1440, 1260, 1140, 990, 970, 775
-o
-
2925, 2800, 1440, 1140, 1000, 960, 760
jp-
Oelig
(Pur)
2920, 2800, 1440, 1135, 995, 960, 750
■8'
184-187
(Zersetzung )
(EtOH-
chci3)
2930, 2780, 1440, 1120, 1000, 965, 780, 765
-fv„
\=r( l,
HN-N
-
3400, 2900, 2800, 1440, 1140, 1000, 760
Ö>
o en en
01 o
&
p
Cd oi
Tabelle
-Q>.
114-115 (AcOEt)
2930, 2790V 1440, 1145, 1130, 995, 970, 820, 785, .770
»
2925, 2790, .1580, 1440, 1265, 1135, 1090, 995, 965,. 760
W°2
—V y- 0-i-Pr
\s==/
-
2925,. 2790, 1520, 1440, 1350, 1270, 1135, 1105, 1000
OMe
-
2920, 2800, 1580, 1440, 1250, 1140, 780,.760 .
-
2920, 2790, 1520, 1440, 1360, 1140, lOOO; 760
05 O
£
01
1£ (Fortsetzung)
-e
156-160
1 »
(AcOEt)
2770, 1440, 1135, 995, 965
/°2.
2920, 2790, 1610, 1520., 1440, 1350, 1260, 1135, 995, :
—f_V- OEfc
- ;
2920, 2790, 1610, 1525, 1440, 1350, 1260, 1135, 995, 965, 755.
-Q
{J-m2
2920, 2800, 1520, 1440, 1330, 1140, 1000, 780
^^COOMe
120-122 (Acetonitril)
,2925, 2800, 172Ó, 1440, 1280, 1200, ' 1000, 970, 760
0> O
Ol
Ol
UT O
A O
05 Ul
Tabelle
NO-
b
-
2900, 2780, 1510, 1440, 1340, Ì140, 1000, 960, 860, 740
,hc
-ö
Oelig
(Pur)
2930, 2800, 1680, 1440, 1350, 128.0, 1140, 1000
/K02 v_/y C1
145t146
2900, 2800, 1520,. 1440, 1345, 1130, 1000/ 970
"*^^5~Ì"Pr
Oelig
(Pur)
2930, 2800, 1520, 1440, 1350, 1135, 995, 965, 755
■Co
157-159 (AcOEt)
2920, 2800, 1440, 1330, Ì140, 1000, 970
15 (Fortsetzung)
P <$
-
2900, 2800, 1490, 1440, 1330, 1140, 1000, 730
V/1
-o
154-155 ( IPA)
2945, 2790, 1440, 1135, 995, 970, 760
-Q-o
0 JJ
«•*
2910, 2780, 1570, 1495, 1435, 1280, 1060, 995, 965, 760
-Qj
119-121 (AcOEt-IPE)
2920, 2780, 1440, 1260, 1120, 1000, 970, 760
KJ
Oelig
(Pur)
2920, 2900, 1440, 1140, 1000, 965, 760
Tabelle 15 (Fortsetzung)
"uO
182-184 (Benzol)
2925, 2780, 1440, 1140, 1000, 965, 760, 730
NO- OMe
-
2920, 2790, 1520, 1440, 1360, 1270 1135, 995, 965, 850, 760
-o
130-131 (EtOH-
h2o)
2930, 2780, 1440, 1133, 995, 965, 745
>r<n°2
y~OMe
V ""/
159-161 (IPA)
2930, 2800, 1520, 1440, 1355, 1270, 1140, 1000, 970, 760
OMe
"^N°2
182-183 (EtOH) ■
2930, 2800, 1580, 1510, 1440, 1340,. 1260, 1140
-Q
S N
174-175 (AcOEt)
2920, 2780, 1440, 1290, 1130, 990, 950
/r<°m
-—sf OMe
135-136 (AcOEt-
n-Hexan)
2910, 2785, 1440, 1265, 1135, 1020, 995, 965, 765
—^""^-.SMe
166-168 (IPA)
2920, 2790, 1435, 1135, 1080, 1045, 995, 965, 775
o
X
s §
s
<6
Tabelle 15 (Fortsetzung)
O^0H
vwàss'
-
3400, 2800, 1440, 1140, 1000, 760
•Me
168-170 (Acetonitril)
3400, 2800, 1440, 1340, 1315, 1140, 1000, 970,"770
v__\~ 0H ^SSmSär
202-205
3330, 2990, 2920, 2780, 1595, 1500, 1435, 1265, 1125, 985, 815, 775
-O
-
2925, 2800, 1690, 1440, 1320, 1140, 1000
0
x
1 §
s
Ol o
Ol
Ol
Ol o
è
o
Cd Ol
Cid p ro
Ol
Ol
Ol
Tabelle 16
R
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm"1
"R
N N
so"
2925, 2800, 1510, ■ 1340, 1140, 1000, 750
"Q5
172-173 (Dioxan)
2925, 2790, 1510, 1340
R
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm"1
NO-
-ö
L; ^
—.
2900, 2780, 1510, 1340, 730
OMeOMe —ff \-OMe
Oelig
(Pur)
2925, 1515, 1485, 1450, 13.40, 1290, 1090, 780, 760
o x o>
ä
§
&
\i »>
»
03
Gì o en
Tabelle
OMe
147-151 (AcOEt)
,2910, 2775, 1600, 1505, 1340, 1240, 1135
OMe ^,
180-181 (Dioxan)
2925, 2790, 1510, 1440, 1335, 1235, 1130, 995, 970, 750
-o ■
—
2940, 2800, 1690, 1515, 1340, 1140, 1000, 780
NMe-
~^3
Oelig
( Pur )
2925, 2790, 1590, 1515, 1340, 1140, 1000, 970, 785, 760
.CONH„
-Ö
—
3300, 2780, 1650, 1500, 1440, 1130, 995, 960, 740
16 (Fortsetzung)
w0Me
<S
129-130 (AcOEt)
2920, 2780, 1580, ■ 1515, ,1340
°v_J
\=N
-O
-
.2925, 2800, 1515, 1340, 1140, 1000 730
S0,NMe, v 2 Z ,
-b
171-173 ' (AcOEt)
2930, 2800, 1515, 1450, 1340, 1160, 1000, 955, 750
"8-
-
2925, 2790, 1515, 1440, 1130, 1000, 800
\ i / V /
-
2925, 2800, 1510, 1340, 1140, 750
en çji oi j* -tv co o w o w © pi
Tabelle l6
-o'
V=N
135-139 (AcOBt)
2930, 2790, 1515, 1340, 1140, 995, 970, 760
w"0
-
2920, 2790# 1515, 1480, 1345, 124Ö, 1140
w^N°2
-~\ J— OMe
-
2920, 2790, 1520, 1345, 1270
ïn
-hQ^NH
-
3050, 2920, 2800, 1510, 1340, 1130, 760
-
3350, 2800, 1600, 1510, 1340
c
»
os to ro -j. ^ »,
O O) Q Ü1 O 1
(Fortsetzung)
^ ^Me
138-139 (AcOEt)
2925, 2780, 1515, 1340, 1140, 995, 970, 855, 765
ci
128-132 (AcOEt-IPE)
2920, 2780, 1510, 1330, 1120
/OH
-Ö
108-109
3400, 2800, 1510, 1340, 1130, 970, 770
x>
H
135-136 (AcOEt)
2930, 2800, 1515, 1340, 1130, 1000, 965
H Me
«
3350, 29 25/ 2800, 1520, 1340, 1140, 1000, 970
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 427 A5
Beispiel 9
3,29 g 5-[4-{(E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin wurden in 40 ml 80%igem Ethanol gelöst. 3,91 g Eisenpulver und 0,7 ml 1-normale Salzsäure wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 65 ml Chloroform und 20 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wobei 2,47 g hellgelbes festes 5-[4-{(E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-allyI}-piperazin-1-yI]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyciohepta-[1,2-b]-pyridin erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3450, 3350,2920, 2780,1500,1435,1230,1130,995, 960, 780, 760
NMR (CDCIs), d-Wert:
2.37(8H, bs)
2.66-3.34(m)
3.07(d, J=6Hz)
3.62-4.52(m)
3.70(bs)
3.82{s)
3.93(s)
4H,
8H,
5.97 (1H, dt, J = 16Hz, J = 6Hz),
6.37 (1 H, d, J = 16Hz), 6.69-7.25 (8H, m)
7.45 (1H, dd, J = 7Hz, J = 2Hz ),
8.38 (1H, dd, J = 5Hz, J = 2HZ )
Beispiel 10
In 22 ml Pyridin wurden 2,20 g 5-[4-{(E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyI)-aliyI}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 690 mg Methansulfonylchlorid hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, wobei 920 mg farbloses festes 5-[4-{(E)-3-(3-MethylsulfonyIamino-4-methoxyphenyl)-allyl}-pipe-razin-1 -yiJ-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-bl-pyridin erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3350, 2910, 2800,1500,1440,1260,1150,1120,995, 965, 780,760 NMR (CDCIs), 5-Wert:
2.39 (8H, bs),
2.66-3.34(m)
7h.
2.9 3 ( s ) 3.10(d, J=5Hz)^ 3.65-4.51(m)
3.87(s) 6H,
3.95(s)
6.09 (1H, dt, J = 16Hz, J = 5Hz>, 6.47 (1H, d, J = 16Hz), 6.75-7.54 (1H, m), 8.40 (1H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz)
79
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 427 A5
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten.
3-Nitro-5-[4"{(E)-3-(3-MethyIsulfonylaminophenyl)-allyl}-piperazin-1 -yl]-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cycIohepten
IR (KBr), cm"1:2800,1600,1580,1510,1340,1150,970
Beispiel 11
In 20 ml Ethanol wurden 1.05 g 5-[4-{(E)-3-PhenylalIyI}-piperazin-1-yl]-7-tert.-butyldimethyIsilyIoxy-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin gelöst. Die Lösung wurde mit 6-normaier Salzsäure auf pH = 0,5 eingestellt und dann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH = 8,0 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Aceton = 2/1) gereinigt, wobei 600 mg 5-[4-{(E)-3-Phenylallyl}-piperazin-1-yl]-7-hydroxy-10,11-dihydro-5H-ben-zo-[4,5l-cyciohepta-[1,2-b]-pyridin erhalten wurden. Es wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 510 mg farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 140°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3000,2900,2800,1440,1270,1130, 990, 960, 860,740
Beispiel 12
In 20 ml Ethanol wurden 2,27 g 5-[4-{(E)-3-(3-Methoxycarbonylphenyl)-aIlyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin gelöst. 320 mg Natriumhydroxid wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 15 ml Wasser und 10 ml Diethylether zugegeben. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 7,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 1,62 g farblose Kristalle von 5-[4-{(E)-3-(3-Carboxyphenyl)-allyl}-piperazin-1 -yij-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 144°C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm"1:3400, 2900,2800,1700,1560,1440,1380, 970,760
Beispiel 13
In 12 ml Ethanol wurden 2,26 g 7-Acetylamino-5[4-{(E)-3-phenylallyl}-piperazin-1-ylj-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin gelöst. 12 ml einer 50%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wobei 1,64 g farbloses festes 7-Amino-5-[4-{(E)-3-phenylalIyl}-pipera-zin-1 -yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5j-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin erhalten wurden.
IR (KBr), cm"1:2920,2790,1610,1440,1135,1000, 965,745
Hersfellunasbeispiel 1
Tabletten, die pro Tablette 10 mg 5-[4-{(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-alIyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin enthielten, wurden in bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten
Die obige Verbindung
100 g
Cellulose
250 g
Lactose
300 g
Masstärke
300 g
Hydroxypropylcellulose
40g
Magnesiumstearat
10g
1000 g
80
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 427 A5
Herstellunasbeispiel 2
Tabletten, die pro Tablette 10 mg 5-[4-{(E)-3-(2,3-Dichlorphenyl)-allyI}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin enthielten, wurden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten
Die obige Verbindung
100 g
Celluiose
250 g
Lactose
300 g
Maisstärke
300 g
Hydroxypropylcellulose
40g
Magnesiumstearat
10 g
1000 g
Herstellunasbeispiel 3
Tabletten, die pro Tablette 10 mg 5-[4-{(E)-3-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin enthielten, wurden in an sich bekannter Weise unter Venwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten
Die obige Verbindung
100 g
Cellulose
250 g
Lactose
300 g
Maisstärke
300g
Hydroxypropylcellulose
40g
Magnesiumstearat
10 g
1000 g
Herstellunasbeispiel 4
Tabletten, die pro Tablette 10 mg 5-[4-((E)-3-(3-Nitrophenyl)-aIlyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin enthielten, wurden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten
Die obige Verbindung
100 g
Cellulose
250 g
Lactose
300 g
Maisstärke
300 g
Hydroxypropylcellulose
40g
Magnesiumstearat
10 g
1000 g
81
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 427 A5
Herstellunasbeispiel 5
Tabletten, die pro Tablette 10 mg 5-[4-{(E)-3-(3,4-DimethoxyphenyI)-alIyl}-piperazin-1 -ylj-10,11 -dihy-dro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin enthielten, wurden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten
Die obige Verbindung
100 g
Cellulose
250 g
Lactose
300 g
Maisstärke
300 g
Hydroxypropylcellulose
40g
Magnesiumstearat
10 g
1000 g
Herstellunasbeispiel 6
Tabletten, die pro Tablette 10 mg 5-[4-{(E)-3-(5-Nitro-1-naphthyI)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin enthielten, wurden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten
Die obige Verbindung
100 g
Cellulose
250 g
Lactose
300 g
Maisstärke
300 g
Hydroxypropylcellulose
40 g
Magnesiumstearat
10g
1000 g
Herstellunasbeispiel 7
Tabletten, die pro Tablette 10 mg 5-[4-{(E)-3(5-Benzothienyl)-alIyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin enthielten, wurden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten
Die obige Verbindung
100 g
Cellulose
250 g
Lactose
300 g
Maisstärke
300 g
Hydroxypropylcellulose
40 g
Magnesiumstearat
10g
1000 g
82
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 427 A5
Herstellunasbeispiel 8
Tabletten, die pro Tablette 10 mg 5-i4-{(E)-3-(7-BenzothienyI)-aIlyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin enthielten, wurden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten
Die obige Verbindung
100 g
Celluiose
250 g
Lactose
300 g
Maisstärke
300 g
Hydroxypropylcellulose
40 g
Magnesiumstearat
10g
1000 g
Herstellunasbeispiel 9
Tabletten, die pro Tablette 10 mg 5-[4-{(E)-3-(8-Nitro-1-naphthyl)-alIyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dÌhydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin enthielten, wurden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten
Die obige Verbindung
100 g
Cellulose
250 g
Lactose
300 g
Maisstärke
300 g
Hydroxypropylcellulose
40g
Magnesiumstearat
10 g
1000 g
Herstellunasbeispiel 10
Ein feines Granulat, das 1% 5-[4-{(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin enthielt, wurde in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 1000 g feines Granulat
Die obige Verbindung
10 g a-Stärke
240 g
Gereinigte Saccharose
250 g
Lactose
470 g
Poiyvinylpyrrolidon K-90
30 g
1000 g
83
5
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
60
CH 678 427 A5

Claims (83)

Patentansprüche
1. Piperazinderivate der Formel:
R
(I)
X
oder deren Salze, worin A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- oder -H=CH- oder eine Gruppe der Formel -CH2O- oder -GH2S- bedeutet, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus eitlem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Diniederalkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe, einer Niederalkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsulfonylaminogruppe, einer Niederaikyiendioxygruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Carbamoyl-, Suifamoyl-oder Niederalkylgruppe besteht.
2. Piperazinderivate oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden.
3. Piperazinderivate oder deren Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Piperazinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- bedeutet.
5. Piperazinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
6. Piperazinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
7. Piperazinderivate oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsulfonylaminogruppe, einer Niederaikyiendioxygruppe, einer Carbamoylgruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Niederalkylgruppe besteht.
8. Piperazinderivate oder deren Salze nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Was-serstoffatom bedeutet.
9. Piperazinderivate oder deren Salze nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
10. Piperazinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
11. Als Verbindungen nach Anspruch 1
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5
10
15
20
25
30
35
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50
55
60
65
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5-[4-{(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-aIlyl}-piperazin-1 -yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder dessen Salze.
12. Als Verbindungen nach Anspruch 1 5-[4-{(E)-3-(2,3-DichlorphenyI)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin oder dessen Salze.
13. Als Verbindungen nach Anspruch 1 5-[4-{(E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-allyl}-piperazin-1 -yll-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclo-hepta-[1,2-b]-pyridin oder dessen Salze.
14. Als Verbindungen nach Anspruch 1 5-[4-{(E)-3-(3-Nitrophenyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder dessen Salze.
15. Als Verbindungen nach Anspruch 1 5-[4-{(E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder dessen Salze.
16. Als Verbindungen nach Anspruch 1
5-[4-{(E)-3-(5-Nitro-1 -naphthyl)-allyl}-piperazin-1 -ylj-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder dessen Salze.
17. Als Verbindungen nach Anspruch 1 5-[4-{(E)-3-(5-Benzothienyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin oder dessen Salze.
18. Als Verbindungen nach Anspruch 1 5-[4-{(E)-3-(7-BenzothienyI)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cycIohepta-[1,2-b]-pyridin oder dessen Salze.
19. Als Verbindungen nach Anspruch 1 5-[4-{(E)-3-(8-Nitro-1-naphthyl)-alIyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder dessen Salze.
20. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der Formel:
oder deren Salzen, worin A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- oder -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel -CH2O-oder -CH2S- bedeutet, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Diniederalkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe, einer Niederalkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsulfonylaminogruppe, einer Niederaikyiendioxygruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Car-bamoyl-, Sulfamoyl- oder Niederalkylgruppe besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
(I)
X
85
5
1ö
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RS
CH 678 427 A5
worin Y eine entfernbare Gruppe bedeutet und A, B und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
worin R1, R2 und R die oben definierten Bedeutungen haben, umsetzt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden.
22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Gruppe der Formel -CHgCHz-bedeutet.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasser-stoffatom bedeutet.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
26. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann der aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsulfonylaminogruppe, einer Niederaikyiendioxygruppe, einer Carbamoylgruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Niederalkylgruppe besteht.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet.
28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet
30. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-allyl}-piper-azin-1 -yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
31. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5- [4-[(E)-3-(2,3-Dichlorphenyl)-äIlyl}-piper-azin-1-yl]-10,11- dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
32. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-alIyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon,
33. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(3-Nitrophenyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
34. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-alIyl}-pi-perazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
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5
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15
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65
CH 678 427 A5
35. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(5-Nitro-1-naphthyl)-allyl}-piper-azin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5i-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
36. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(5-Benzothienyl)-allyl}-piperazin-1-yI]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-bj-pyridin oder einem Salz davon.
37. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(7-Benzothienyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
38. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(8-Nitro-1-naphthyl)-allyl}-piper-azin-1 -yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
39. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der Formel:
oder deren Salzen, worin A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- oder -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel -CH2O-oder -CH2S- bedeutet, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Diniederalkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe, einer Niederalkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsul-fonylaminogruppe, einer Niederaikyiendioxygruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Car-bamoyl-, Sulfamoyl- oder Niederalkylgruppe besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
2
(I)
X
/ \
V f
NH
(IV)
X
worin A, B und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
R
2
(V)
87
5
to
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
m
CH 678 427 A5
worin Y eine entfembare Gruppe bedeutet und R1, R2 und R die oben definierten Bedeutungen haben, umsetzt.
40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass A und die beiden Kohlenstoffato-me, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden.
41. Verfahren nach Anspruch 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet.
42. Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Gruppe der Formel-CHzGHà-bedeutet.
43. Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
44. Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
45. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer NiederalkylsulfonyJaminogruppe, einer Niederaikyiendioxygruppe, einer Carbamoylgruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Niederalkylgruppe besteht.
46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet.
47- Verfahren nach Anspruch 45 oder 46, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
48. Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 47, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
49. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(3,4-DichIorphenyl)-alIyl}-piper-azin-1 -yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-|4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
50. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(2,3-Dichtorphenyl)-alIyl}-piper-azin-1-yl]-10,11dihydro-5H-benzo-[4,5J-cycIohepta-[1,2-bJ-pyridin oder einem Salz davon.
51. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-allyl}-piperazin-1 -ylj-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
52. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(3-Nitrophenyl)-a!Iyl}-piperazin-1-y!]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
53. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 5-[4{(E)-3-(3>4-Dimethoxyphenyl)-allyI}-piper-azin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
54. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(5-Nitro-1-naphthyl)-allyl}-piper-azin-1 -yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
55. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(5-Benzothienyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
56. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 5-[4-[(E)-3-(7-Benzothienyl)-aIlyl}-piperazin-1 -yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5l-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
57. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(8-Nitro-1-naphthyl)-allyl}-piper-azin-1-ylI-lO,l1-dihydr0-5H-benzo-[4,5l-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
58. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der Formel:
(I)
oder deren Salzen, worin A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring
88
5
10
15
20
25
30
35
40
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65
CH 678 427 A5
bilden oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- oder -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel -CH2O-oder -CH2S- bedeutet, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Halogenatom einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Diniederalkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe, einer Niederalkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsul-fonylaminogruppe, einer Niederaikyiendioxygruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Car-bamoyl-, Sulfamoyl- oder Niederalkylgruppe besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
worin A, B, X, R1, R2 und R die oben definierten Bedeutungen haben, einer Reduktionsreaktion unterwirft,
59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden.
60. Verfahren nach Anspruch 58 oder 59, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 58 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- bedeutet.
62. Verfahren nach einem der Ansprüche 58 bis 61, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
63. Verfahren nach einem der Ansprüche 58 bis 62, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
64. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-alIyl}-piper-azin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
65. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(2,3-DichlorphenyI)-allyl}-piper-azin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
66. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-alIyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
67. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(3-NitrophenyI)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11 -dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyc[ohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
68. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-allyl}-pipe-razin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
69. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(5-Nitro-1-naphthyl)-alIyl}-piper-azin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
70. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(5-Benzothienyl)-allyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
71. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von 5-[4-{(E)-3-(7-Benzothienyl)-alIyl}-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
72. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von 5-[4-{(E-)-3-(8-Nitro-1-naphthyI)-allyI}-piper-azin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo-[4,5]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin oder einem Salz davon.
73. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge eines Piper-azinderivates der Formel:
89
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 427 A5
2
R
(I)
X
oder eines Salzes davon enthält, wobei A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden isf, einen Pyridinring bilden oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- oder -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel -CH2O-oder -CH2S- bedeutet, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,-eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Haiogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Diniederalkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe, einer Niederalkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsul-fonylaminogruppe, einer Niederaikyiendioxygruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Car-bamoyl-, Sulfamoyl- oder Niederalkylgruppe besteht.
74. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden.
75. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 73 oder 74, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet.
76. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 73 bis 75, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- bedeutet.
77. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 73 bis 76, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
78. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 73 bis 77, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
79. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A gebunden ist, einen Pyridinring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Haiogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Niederalkenylgruppe, einer niederen Acyigruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclusoxygruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsulfonyf-aminogruppe, einer Niederaikyiendioxygruppe, einer Carbamoylgruppe und einer substituierten oder unsubstituierten Niederalkylgruppe besteht.
80. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet.
81. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 79 oder 80, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
82. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 79 bis 81, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
83. Verwendung von Piperazinderivaten oder deren Salzen nach Anspruch 1 für die Herstellung eines therapeutischen Mittels für zerebrovaskuläre Erkrankungen oder postzerebrovaskuläre Erkrankungen.
90
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