CH679011A5 - - Google Patents

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CH679011A5
CH679011A5 CH1752/89A CH175289A CH679011A5 CH 679011 A5 CH679011 A5 CH 679011A5 CH 1752/89 A CH1752/89 A CH 1752/89A CH 175289 A CH175289 A CH 175289A CH 679011 A5 CH679011 A5 CH 679011A5
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CH
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ranitidine
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adsorbate
composition according
Prior art date
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CH1752/89A
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Stephen John Douglas
Fiona Ruth Bird
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Glaxo Group Ltd
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Description

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CH 679 011 A5
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la ranitidine, un procédé pour leur préparation et leur utilisation dans des formulations améliorées de ranitidine, en particulier pour administration orale.
La ranitidine, N-[2-[[[5-(diméthylamino)méthyl-2-furanyl]méthyl]-thio]éthyl]-N-méthyl-2-nitro-l,1 -éthène diamine, et ses seis physioiogiquement acceptables, sont décrits et revendiqués dans la Spécification de Brevet Anglais n° 1 565 966, et une forme cristalline particulière de chlorhydrate de ranitidine est décrite et revendiquée dans la Spécification de Brevet Anglais n° 2 084 580B. Dans ces deux spécifications, on fait référence à des formulations pour administration orale, qui peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, gélules, granules, poudres, solutions, sirops, suspensions, ou bien de comprimés ou de pastilles pour administration buccale. Des préparations orales de ranitidine sont décrites également dans l'exposé de Brevet Anglais n° 2142 820A.
La ranitidine est un puissant antihistaminique anti-H2 qui, sous forme de son sel chlorhydrate, est largement utilisé dans le traitement d'états qui nécessitent un abaissement de l'acidité gastrique. Ces états comprennent les ulcères duodénaux et gastriques, l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien et le syndrome de Zollinger-Ellison. La ranitidine peut également être utilisée à titre préventif dans des interventions chirurgicales et dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires dans lesquels l'histamine joue le rôle d'un médiateur connu.
L'administration orale est la voie préférée d'administration de la ranitidine. Mais, comme de nombreux médicaments, la ranitidine possède en goût amer intrinsèque et cela constitue un inconvénient pour certains types de préparations orales. De plus, c'est un fait bien connu que les patients peuvent ne pas terminer un traitement nécessaire si on leur prescrit une préparation orale dont le goût est particulièrement désagréable. Les problèmes découlant du goût amer de la ranitidine sont particulièrement aigus dans des formulations telles que comprimés à croquer, granules, poudres, solution ou suspensions. Le goût amer peut être masqué dans une certaine mesure par l'utilisation d'agents édulcorants et/ou aromatisants, bien que cela ne soit pas entièrement satisfaisant et un arrière-goût désagréable peut subsister dans la bouche. De plus, dans certaines circonstances il peut ne pas être souhaitable et il peut être inapproprié d'utiliser un agent édulcorant et/ou aromatisant.
Diverses méthodes ont été décrites pour masquer le goût amer associé aux médicaments, y compris l'emploi de résines échangeuses d'ions, et l'emploi de résines échangeuses de cations a été décrit pour masquer le goût amer de certains médicaments contenant des groupements aminés ou amidés. Des exemples de tels médicaments comprennent les produits suivants: nicotinamide, diphénhydramine, dex-trométhorphane, chlorphéniramine et pseudoéphédrine. L'emploi de résines échangeuses d'ions n'a cependant pas été décrit comme moyen de masquer le goût amer associé aux antagonistes des récepteurs Hz, y compris de la ranitidine.
Nous avons trouvé maintenant que le goût de la ranitidine peut être masqué de façon satisfaisante en formant un complexe avec une résine échangeuse d'ions, pour obtenir un adsorbat de résine qui est pratiquement exempt du goût amer associé à la ranitidine.
Ainsi, selon un aspect, la présente invention propose un adsorbat de résine pour administration orale, qui comprend un complexe formé entre la ranitidine et une résine échangeuse de cations synthétique.
Selon un autre aspect, l'invention propose un procédé pour la préparation d'un adsorbat de résine de ranitidine qui comprend la mise en contact d'une résine échangeuse de cations synthétique avec la ranitidine ou un sel physioiogiquement acceptable de cette dernière.
Selon encore un autre aspect, l'invention propose une méthode pour masquer le goût de la ranitidine qui comprend la mise en contact d'une résine échangeuse de cations synthétique avec la ranitidine ou un sel physioiogiquement acceptable de cette dernière pour obtenir un adsorbat de résine qui est pratiquement dépourvu du goût amer associé à la ranitidine.
La résine échangeuse de cations synthétique peut être, par exemple, un copolymère du styrène ou de l'acide acrylique ou méthacrylique avec un composé aromatique vinylique tel que le divinylbenzène, et l'activité échangeuse de la résine peut dériver de groupements soit faiblement soit fortement acides tels que des groupements acide carboxylique ou acide suiphonique. Des exemples de résines appropriées sont celles qui sont des copolymères du styrène et du divinylbenzène qui sont sulphonés, ou des copo-lymères de l'acide méthacrylique et du divinylbenzène, y compris celles existant dans le commerce comme les résines Dowex (disponibles chez Dow Chemical Company) ou les résines Amberlite (disponibles chez Rohm & Haas). La résine peut être soit sous forme acide soit sous la forme d'un sel avec un métal alcalin (par exemple, sodium ou potassium).
Les résines utilisées doivent être non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
La ranitidine peut être utilisée en formant l'adsorbat selon l'invention sous la forme soit de sa base libre soit d'un sel physioiogiquement acceptable. Ces sels comprennent des sels avec des acides inorganiques ou organiques tels que les sels chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, acétate, maléate, succinate, fumarate et ascorbate. Un sel particulièrement préféré pour l'utilisation selon l'invention est le chlorhydrate.
Des exemples d'adsorbats selon l'invention sont ceux formés en mettant en contact un sel de ranitidine, plus particulièrement le chlorhydrate, avec une résine styrène-divinylbenzène sulphonée sous
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forme de sel, plus particulièrement le sel de sodium (par exemple, Amberlite IRP-69), ou avec une résine acide méthacrylique-divinyl-benzène sous forme de sel, plus particulièrement le sel de potassium (par exemple, Amberlite IRP-88); ou la ranitidine (base libre) avec une résine acide méthacrylique-divinylben-zène sous forme d'acide libre (par exempte, Amberlite IRP-64).
Les adsorbats formés à partir de la résine acide méthacrylique-divinylbenzène sous forme d'acide libre sont particulièrement préférés. Ces adsorbats peuvent être formés en mettant en contact la résine avec la ranitidine sous forme d'un sel (plus particulièrement le chlorhydrate) ou, de préférence, avec la ranitidine base libre.
Bien que tous les rapports de la ranitidine à la résine dans l'adsorbat entrent dans le cadre de l'invention, la teneur en ranitidine de l'adsorbat peut être comprise, par exemple, entre 5% et 70% sur une base de poids/poids, exprimée comme poids de ranitidine base libre. La teneur en ranitidine de l'adsorbat est comprise de préférence entre 15% et 55%, et mieux, entre 20% et 30%.
L'adsorbat de résine peut être préparé en mélangeant la résine échangeuse de cations synthétique avec une solution de ranitidine base libre ou d'un set de cette dernière (plus particulièrement chlorhydrate de ranitidine) dans un solvant approprié, par exemple l'eau. Ou encore, on peut faire passer une solution de ranitidine ou d'un sel de cette dernière sur une colonne de ta résine échangeuse de cations.
L'adsorbat de résine peut être incorporé dans une composition pharmaceutique pour administration orale en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients physioiogiquement acceptables.
En conséquence, selon un autre aspect, l'invention propose une composition pharmaceutique pour usage en médecine humaine ou vétérinaire comprenant un adsorbat de résine de ranitidine formant un complexe avec une résine échangeuse de cations synthétique, qui est formé en mettant en contact une résine échangeuse de cations synthétique avec la ranitidine ou un sel de cette dernière physioiogiquement acceptable.
La quantité de ranitidine dans la formulation orale est comprise de préférence entre 50 et 600 mg, ou mieux entre 50 et 400 mg, et en particulier entre 150 et 300 mg, par unité posologique, exprimée en poids de base libre. La dose unitaire peut être administrée, par exemple, une à quatre fois par jour, de préférence une ou deux fois. La dose exacte dépendra de la nature et de la gravité de l'état traité et il sera estimé également qu'il peut être nécessaire d'effectuer des modifications systématiques de la posologie suivant l'âge et le poids du patient.
La composition selon l'invention peut prendre par exemple la forme de comprimés, de gélules, de granules, de poudres, de comprimés ou pastilles pour administration buccale, ou de préparations liquides telles que suspensions. Les granules et les poudres peuvent être ingérés directement ou dispersés dans l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'administration. Les gélules peuvent être de type de gélatine dure ou molle, y compris des gélules en gélatine molle à croquer.
Les comprimés à croquer ou à sucer (y compris les comprimés à croquer moulés), les gélules de gélatine molle à croquer, les granules et les suspensions aqueuses ou non aqueuses représentent des formes pharmaceutiques particulières parmi lesquelles les comprimés à croquer ou à sucer, les granules et les suspensions aqueuses ou non aqueuses sont particulièrement préférés.
Les compositions peuvent être formulées en utilisant des véhicules ou des excipients classiques et des techniques bien établies.
Ainsi, par exemple, les granules pour ingestion directe ou pour reconstitution avant administration peuvent être préparés par granulation de l'adsorbat de résine avec un liant (par exemple, polyvinylpyr-rolidone ou hydroxypropylméthylcellulose) et d'autres excipients appropriés (par exemple, sucres tels que lactose, saccharose, dextrose, fructose et mannose, ou alcools de sucres tels que sorbitol, xylitol et mannitol). Les comprimés d'adsorbat de résine peuvent être obtenus en comprimant les granules avec des agents appropriés tels que des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium) et un liant supplémentaire. Les comprimés à croquer moulés peuvent être préparés en incorporant l'adsorbat de résine dans une ou plusieurs base(s) grasse(s) de bas point de fusion (par exemple, triglycérides bases). Les gélules peuvent être préparées en dispersant l'adsorbat de résine dans un véhicule approprié tel que l'huile de noix de coco fractionnée et en utilisant un équipement standard pour le remplissage de gélules en gélatine molle et dure.
Les suspensions aqueuses peuvent être obtenues en dispersant l'adsorbat de résine dans un véhicule aqueux approprié tel que l'eau ou un alcool aqueux (par exemple, l'éthanol), éventuellement avec addition d'agent(s) d'activation de viscosité adéquate (par exemple, dérivés de la cellulose ou gomme xan-thane). Les suspensions non aqueuses peuvent être obtenues en dispersant l'adsorbat de résine dans un véhicule non aqueux basique approprié, éventuellement avec addition d'agent(s) d'activation de viscosité adéquate (par exemple, silice colloïdale, matières grasses comestibles hydrogénées ou stéarate d'aluminium). Les véhicules non aqueux appropriés comprennent par exemple l'huile d'amande, l'huile d'arachide, l'huile de soja ou des huiles végétales fractionnées telles que l'huile de noix de coco fractionnée. Un/des conservateurs) (par exemple, hydroxybenzoates de méthyle, éthyle, propyle ou butyle, benzoate de sodium ou acide sorbique) peuvent être inclus si cela est approprié.
Les suspensions basiques aqueuses de l'adsorbat de résine peuvent être formées, si on le désire, in situ en ajoutant la résine à une solution de ranitidine ou à un sel de cette dernière physioiogiquement acceptable dans un véhicule aqueux adéquat ou, mieux, en ajoutant de l'eau à un mélange sec de résine et de ranitidine ou de sel de ranitidine sous forme pulvérulente ou granuleuse.
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Les divers types de préparations peuvent éventuellement contenir des édulcorants en masse et/ou intenses, des agents aromatisants et/ou des colorants si cela est approprié.
Les compositions pharmaceutiques suivant l'invention peuvent avoir une présentation pour emploi en doses uniques ou multiples. Une dose unique peut être présentée par exemple comme un produit sec comprenant soit l'adsorbat de résine ou un mélange de résine et de ranitidine ou de set de ranitidine (avec le(s) excîpient(s) approprié(s)) contenu dans un sachet ou un autre récipient pour doses uniques. Le contenu peut ensuite être ajouté à de l'eau ou un autre véhicule adéquat avant usage. Une dose unique de suspension non aqueuse peut être présentée comme une suspension prête à l'emploi dans un emballage unitaire spécialement conçu.
Les Exemples A à E suivants illustrent la préparation d'adsorbats de résine selon l'invention.
Exempte A
tO g d'Amberlîte IRP-69 (résine d'acide sulphonique sous forme de sel de sodium) sont lavés à l'eau. Une solution de chlorhydrate de ranitidine (20 g dans 100 ml d'eau) est ajoutée à ta résine humide. Le mélange est agité à température ambiante pendant environ 3 heures. La résine est séparée par filtration et lavée, d'abord avec de l'eau, puis à l'acétone. Elle est ensuite séchée en l'exposant à une atmosphère sèche à température ambiante. L'adsorbat de résine séché contient 37% de ranitidine en poids et est pratiquement sans goût.
Exemple B
Une solution de ranitidine base libre (15 g) dans l'eau distillée (100 ml) est ajoutée sous agitation à une suspension d'Amberlite IRP-64 (résine d'acide carboxylique sous forme d'acide libre) (35 g) dans l'eau distillée (150 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures et le solide est ensuite recueilli et lavé d'abord à l'eau puis à l'acétone. Le produit est séché sous vide à température ambiante. L'adsorbat de résine séché contient 27% de ranitidine en poids et est pratiquement sans goût.
Exempte C
Environ 200 g d'Amberlite IRP-69 sont mis en suspension dans l'eau distillée (2 litres) et agités pendant 30 minutes. L'agitation est ensuite arrêtée et on laisse la suspension déposer pendant 30 minutes. La couche liquide est rejetée et les solides sont remis en suspension dans 2 autres litres d'eau distillée. Cette opération d'agitation et de dépôt est répétée encore quatre fois.
La résine est ensuite chargée sur une colonne de Chromatographie de 9 cm de diamètre. On fait ensuite passer à travers ta colonne, par gravité, une solution de chlorhydrate de ranitidine (10% p/v) dans l'eau distillée jusqu'à ce que la concentration de chlorhydrate de ranitidine ajoutée à la colonne soit â peu près égale à la concentration éluée.
Lé résinate du médicament est enlevé de la colonne, lavé à l'eau (3 x 200 ml), l'éthanol absolu (3 x 200 ml) et séché sous vide pour obtenir un résinate médicamenteux contenant 51% p/p de ranitidine base équivalent, dont le goût est significativement amélioré par rapport au chlorhydrate de ranitidine.
Exemple D
Le chlorhydrate de ranitidine (300 g) est dissous dans l'eau distillée (1 litre). Cette solution est ajoutée à l'Amberlite IRP-88 (résine d'acide carboxylique sous forme de sel de potassium) (200 g) et la suspension obtenue est agitée â température ambiante pendant 3 heures. L'agitation est ensuite arrêtée et on laisse la substance solide déposer pendant 2 heures. Le liquide est rejeté, la substance solide est remise en suspension dans l'eau distillée (1 litre), agitée pendant 2 heures et on laisse déposer avant de rejeter le liquide.
La substance solide est remise en suspension dans l'eau distillée (1 litre) contenant le chlorhydrate de ranitidine (300 g). Après agitation pendant 3 heures, la substance solide est isolée par filtration, lavée à l'eau distillée (3 x 300 ml), lavée à l'éthanol absolu (3 x 300 ml) et séchée sous vide. Le résinate médicamenteux obtenu contient 17% p/p de ranitidine base équivalent et il est pratiquement sans goût.
Exemple E
Le chlorhydrate de ranitidine (5,6 g) est dissous dans une solution d'hydroxyde de sodium (0,64 g) dans l'eau distillée (100 ml). A cette solution on ajoute l'Amberlite IRP-64 (10 g) et la suspension obtenue est agitée à température ambiante pendant 3 heures. La résine s'avère avoir absorbé 80% du chlorhydrate de ranitidine à partir de la solution donnant un résinate médicamenteux contenant 28% p/p de ranitidine base équivalent. Le résinate médicamenteux est isolé par filtration, lavé à l'eau (3 x 30 ml) et à l'éthanol absolu (3 x 30 ml) et séché sous vide, donnant un produit qui est pratiquement sans goût.
Les Exemples 1 à 15 suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans lesquelles le résinate médicamenteux est en particulier l'adsorbat de résine décrit dans les Exemples ci-des4
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sus, plus particulièrement un résinate ranitidine-Amberlite IRP-64. D'autres résinâtes médicamenteux formés en mettant en contact d'autres résines échangeuses de cations synthétiques avec la ranitidine ou un sel de cette dernière physioiogiquement acceptable peuvent être formulés de manière analogue.
Exemple 1 : Granules secs
Résinate médicamenteux*
50 g
Xylitol
144g
Aromate menthe poivrée
1 g
Hydroxypropylméthylcellulose
5g
* contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent
Le résinate médicamenteux, le xylitol et l'aromate menthe sont mélangés ensemble, granulés en utilisant une solution d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'éthanol aqueux, et séchés.
Exemple 2: Comprimé à croquer ou à sucer
Le produit granulé préparé en (a) ci-dessus est comprimé en comprimés en utilisant une machine à production de comprimés adéquate munie de poinçons appropriés.
Exemple 3: Comprimé à croquer
Résinate médicamenteux*
6,72 g
Mannitol
16,2g
Aspartame
0,5 g
Aromate menthe verte
0,25 g
Polyvinylpyrrolidone
1,25 g
Stéarate de magnésium
0,063 g
* contenant 22,3 % p/p de ranitidine base équivalent
Toutes les poudres à l'exception du stéarate de magnésium sont mélangée ensemble pour obtenir un mélange uniforme. Le stéarate de magnésium est ensuite ajouté et les poudres sont mélangées pendant une courte période. Le mélange est ensuite comprimé pour obtenir des comprimés d'un poids total d'environ 2,5 g, chacun contenant 150 mg de ranitidine base équivalent.
Exemple 4: Suspension aoueuse
Résinate médicamenteux
100 g
Hydroxyprûpyiméthylcellulose
5g
Aromate menthe poivrée
5g
Saccharine
0,3 g
Solution de sorbito! B.P.O.
100 g
Hydroxybenzoate de propyle
0,15 g
Hydroxybenzoate de butyie
0,075 g
Eau purifiée qsp
1000 ml
Le résinate médicamenteux est dispersé dans une solution d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau purifiée contenant les autres composants de la formulation et la suspension obtenue est amenée au volume et bien mélangée.
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Exemple 5: Suspension aqueuse
Résinate médicamenteux*
12 g
Xanthane gomme
0,2 g
Avicel RC591**
1,5 g
Saccharine sodique
0,1 g
Hydroxybenzoate de propyle
0,15 g
Hydroxybenzoate de butyle
0,075 g
Aromate menthe poivrée
0,5 g
Dioxyde de titane
0,2 g
Ethanol
7,5 ml
Solution de sorbitol BPC
10g
Eaupurifiée qsp
100 ml
* contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent
** mélange de 89% p/p de cellulose microcristalline et 11 % p/p de carb-
oxyméthylcellulose sodique.
La saccharine sodique est dissoute dans l'ensemble de l'eau et le xanthane gomme et l'Avìcel RG591 sont ajoutés tout en mélangeant énergiquement. Les hydroxybenzoates et l'aromate sont dissous dans l'éthanol et ajoutés au mélange, suivis de la solution de sorbitol, du dioxyde de titane et du résinate médicamenteux. La suspension obtenue est complétée au volume avec de l'eau et mélangée en utilisant un mixer de cisaillement intime, pour obtenir une suspension homogène.
Exemple 6: Suspension aqueuse dans laquelle le résinate médicamenteux est formé in situ
Chlorhydrate de ranitidine
33,6 g
Résine Amberiiie IRP-69
200 g
Hydroxypropylméthylcellulose
5g
Aromate menthe poivrée
5g
Saccharine
0,3 g
Solution de sorbitol B.P.C.
100 g
Hydroxybenzoate de propyle
0,15 g
Hydroxybenzoate de bulyle
0,075 g
Eau purifiée qsp
1000 ml
Le chlorhydrate de ranitidine est dissous dans une solution d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau purifiée contenant les autres composants de la formulation. La résine est ajoutée et la suspension obtenue est complétée au volume et bien mélangée.
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Exemple 7: Suspension aqueuse reconstituable
Résinate médicamenteux*
12,0 g
Xanthane gomme
0,2 g
Avicel RC591**
1,5 g
Saccharine sodique
0,3 g
Acide sorbique
0,2 g
Méthylhydroxybenzoate de sodium
0,12 g
Propylhydroxybenzoate de sodium
0,08 g
Aromate menthe poivrée
0,5 g
Dioxyde de titane
0,2 g
Sorbito!, poudre
20 g
* contenant 25% p/p de ranitidine basé équivalent
** mélange de 89% p/p de cellulose microcristalline et 11% p/p de carb-
oxyméthylcellulose sodique.
Toutes les poudres sont mélangées ensemble en utilisant un mixer adéquat pour le remplissage ultérieur dans un flacon de 150 ml. Au moment de l'administration, 80 ml d'eau potable sont ajoutés et le mélange est agité pour obtenir 100 ml de suspension contenant 150 mg de ranitidine base équivalent par 15 ml.
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Exemple 8: Suspension aqueuse reconstituable dans laquelle le résinate médicamenteux est formé in situ
30
Ranitidine base libre
3g
Amberlite IRP-64
4g
Xanthane gomme
0,2 g
Avicel RC591*
1,5 g
35
Saccharine sodique
0,3 g
Acide sorbique
0,2 g
Méthylhydroxybenzoate de sodium
0,12 g
Propylhydroxybenzoate de sodium
0,5 g
40
Aromate menthe poivrée
0,5 g
Dioxyde de titane
0,2 g
Sorbitol, poudre
20 g
* mélange de 89% p/p de cellulose microcristalline et 11% p/p de carb-oxyméthylcellulose sodique.
Méthode comme dans l'Exemple 7.
50 55 60
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 011 A5
Exemple 9; Suspension aqueuse reconstituable dans laquelle le résinate médicamenteux est formé in situ
Chlorhydrate de ranitidine
3,36 g
Amberlite IRP-64
4,0 g
Hydrogénocarbonate de sodium
0,8 g
Xanthane gomme
0,2 g
Avicel RG591*
1,5 g
Saccharine sodique
0,3 g
Acide sorbique
0,2 g
Méthylhydroxybenzoate de sodium
0,12 g
Propylhydroxybenzoate de sodium
0,08 g
Aromate menthe poivrée
0,5 g
Dioxyde de titane
0,2 g
Sorbito!, poudre
20g
* mélange de 89% p/p de cellulose microcristalline et 11% p/p de carb-oxyméthylcellulose sodique.
Méthode comme dans l'Exemple 7.
Exemple 10: Suspension aoueuse pour dose unique reconstituable
Résinate médicamenteux*
0,6 g
Xanthane gomme
20 mg
Aromate mentile poivrée
10mg
Aspartame
20 mg
Xylitol
2g
* contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent
Les poudres sont mélangées ensemble en utilisant un mixer adéquat et placées dans un récipient à dosé unique. La dose est préparée en vidant la poudre dans environ 20 ml d'eau potable et en mélangeant pendant 30 secondes.
Des sucres tels que le sorbitol, le mannitol, le dextrose ou le saccharose peuvent être utilisés à la place du xylitol. Des édulcorants intenses tels que saccharine sodique, cyclamate, thaumatine et acésul-fam K peuvent être utilisés à la place de l'aspartame.
Exemple 11: Suspension aoueuse pour dose unique reconstituable dans laquelle le résinate médicamenteux est formé in situ
Ranitidine base
0,15 g
Amberlite IRP-64
0,2 g
Xanthane gomme
20 mg
Aromate menthe poivrée
10 mg
Aspartame
20 mg
Xylitol
2g
Méthode comme dans l'Exemple 10.
8
CH 679 011 A5
Exemple 12: Suspension aqueuse pour dose unique reconstituable dans laquelle le résinate médicamenteux est formé in situ
5
Chlorhydrate de ranitidine
0,168 g
Amberlite IRP-88
0,2 g
Xanthane gomme
20 mg
Aromate menthe poivrée
10 mg
10
Aspartame
20mg
Xylitol
2g
15
Méthode comme dans l'exemple 10.
Exemple 13: Suspension non aoueuse
Résinate médicamenteux*
12g
20
Aspartame ig
Aromate menthe poivrée
0,5 g
Xylitol
15 g
25
Silice coIloTdale
0,2 g
Huile de noix de coco fractionnée qsp
100 ml
* contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent
Le résinate médicamenteux et le xylitol sont dispersés dans l'ensemble de l'huile de noix de coco frac-30 tionnée par mélange à cisaillement intime. Les autres ingrédients sont ajoutés et mélangés en utilisant un mixer adéquat. La suspension est complétée au volume avec l'huile de noix de coco fractionnée et bien mélangée. Chaque portion de 5 ml de suspension contient 150 mg de ranitidine base équivalent.
D'autres sucres tels que le mannitol, le sorbitol, le saccharose ou le dextrose peuvent être utilisés à la place du xylitol. D'autres huiles appropriées telles que l'huile d'arachide ou l'huile de soja peuvent être 35 utilisées à la place de l'huile de noix de coco fractionnée.
Exemple 14: Gélule de gélatine mqlle à croouer
40 par gélule
45
Résinate médicamenteux*
0,6 g
Aspartame
20 mg
Aromate qs
Huile de noix de coco fractionnée
0,8 g
* contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent
Le résinate médicamenteux et les autres poudres sont dispersés dans l'huile de noix de coco fraction-50 née en utilisant un mixer adéquat à cisaillement intime et avec la suspension obtenue on remplit des gélules de gélatine molle à croquer. Chaque gélule contient 150 mg de ranitidine base équivalent.
55
60
65
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 679 011 A5
Exemple 15: Comprimé à croquer mouié
par comprimé
Résinate médicamenteux* 0,6 g Aspartame 0,01 g Aromate 0,005 g Beurre de cacao (huile de théobroma) 0,36 g Witépsol H15** 1,8g
* contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent
** Triglycéride base pour suppositoires fabriqué par Dynamit Nobel.
Le Witepsol H15 et le beurre de cacao sont fondus ensemble et chauffés à 36°C. Les solides sont incorporés et le mélange fondu est moulé dans des moules en forme de comprimés. Après solidification, les comprimés sont retirés, chaque comprimé contenant 150 mg de ranitidine base équivalent.

Claims (22)

Revendications
1. Adsorbat de résine constitué d'un complexe formé entre la ranitidine et une résine échangeuse de cations synthétique.
2. Adsorbat de résine selon la revendication 1, caractérisé en ce que la résine échangeuse de cations est un copolymère de styrène, d'acide acrylique ou d'acide méthacrylique avec un composé aromatique vinylïque.
3. Adsorbat de résine seion fa revendication 2, caractérisé en ce que la résine échangeuse de cations synthétique est un copolymère de styrène et de divinylbenzène sulfoné, ou est un copolymère d'acide méthacrylique et de divinylbenzène.
4. Adsorbat de résine selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la résine échangeuse de cations synthétique est sous forme acide ou sous la forme d'un sel avec un métal alcalin.
5. Adsorbat de résine selon la revendication 1, caractérisé en ce que la résine échangeuse de cations synthétique est une résine acide méthacrylique-divinylbenzène sous forme àcide libre.
6. Adsorbat de résine selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il contient de 5 à 70% de ranitidine exprimés en poids de ranitidine base libre, basés sur le poids de l'adsorbat de résine.
7. Adsorbat de résine selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il contient de 20 à 30% de ranitidine.
8. Procédé pour la préparation d'un adsorbat de résine selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en contact d'une résine échangeuse de cations synthétique avec la ranitidine ou un sel de cette dernière physioiogiquement acceptable.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la résine échangeuse de cations synthétique est mise en contact avec la ranitidine ou le chlorhydrate de ranitidine.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la ranitidine base libre est mise en contact avec une résine acide méthacrylique-divinylbenzène sous forme acide libre.
11. Composition pharmaceutique pour utilisation orale, comprenant un adsorbat de résine selon l'une quelconque des revendications. 1 à 7, avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'adsorbat de résine est un adsorbat selon la revendication 5.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, sous forme de comprimés à croquer ou à sucer.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, sous forme de granules.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, sous forme de solution aqueuse.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, sous forme de suspension non aqueuse.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, sous forme d'un produit sec, destiné à été mélangé à véhicule aqueux avant l'emploi.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, comprend séparément sous forme de produits secs, la ranitidine ou un sel de cette dernière physioiogiquement acceptable, une résine échangeuse de cations synthétique et au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, les produits étant destinés à, été mélangés in situ avant emploi dans un véhicule aqueux.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18, contenant la ranitidine ou le chlorhydrate de ranitidine et une résine échangeuse de cations synthétique, comme défini dans l'une quelconque des revendications 2 à 5.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 011 A5
20. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11 à 19, sous forme de dose unique contenant 50 à 600 mg de ranitidine par unité de dose, exprimés en poids de ranitidine base libre,
21. Composition pharmaceutique selon la revendication 20, contenant 50 à 400 mg de ranitidine par unité de dose.
22. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 sous forme de dose unique, contenant 150 à 300 mg de ranitidine par unité de dose, exprimés en poids de ranitidine base libre.
11
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