CH680983A5 - - Google Patents

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CH680983A5
CH680983A5 CH2906/90A CH290690A CH680983A5 CH 680983 A5 CH680983 A5 CH 680983A5 CH 2906/90 A CH2906/90 A CH 2906/90A CH 290690 A CH290690 A CH 290690A CH 680983 A5 CH680983 A5 CH 680983A5
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Description

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CH 680 983 A5
Description
La présente invention concerne des perfectionnements apportés au traitement de l'asthme et autres troubles respiratoires. Pius particulièrement, elle concerne l'utilisation d'un médicament bronchodilatateur en association avec un médicament antiinflammatoire stéroïdien pour le traitement de troubles respiratoires tels que l'asthme, et des compositions pharmaceutiques contenant les deux ingrédients actifs.
L'asthme est une affection caractérisée par une obstruction réversible et variable des voies aériennes qui est provoquée par un processus inflammatoire complexe ayant lieu à l'intérieur des poumons. Dans la plupart des cas, ce processus est amorcé et entretenu par l'inhalation d'antigènes par des sujets atopiques sensibles (asthme extrinsèque). Cependant, chez certains malades, il est provoqué par d'autres mécanismes qui sont mal compris à l'heure actuelle, mais ne mettent pas en jeu de processus allergique (asthme intrinsèque). La maladie présente par conséquent deux composantes, le spasme des conduits bronchiques (ou respiratoires) et l'inflammation ou l'enflure des conduits respiratoires.
Le salbutamol, le premier stimulant très sélectif des récepteurs adrénergiques ß2, a été utilisé avec succès et efficacement par inhalation pour un soulagement immédiat du spasme survenant dans l'asthme. Cependant, lorsqu'il est administré par inhalation, le salbutamol a généralement une durée d'action de quatre à six heures, ce qui est trop bref pour supprimer l'asthme nocturne ou pour réaliser une cure d'entretien commode chez certains malades.
Des corticostéroïdes anti-inflammatoires tels que, par exemple, le dipropionate de béclométasone ont également été administrés par inhalation dans le traitement de l'asthme quoique, contrairement au salbutamol, les effets favorables résultant d'une inflammation réduite puissent ne pas être immédiatement apparents.
Il est établi que l'asthme peut être traité en utilisant à la fois un bronchodilatateur pour un soulagement immédiat et un corticostéroïde anti-inflammatoire prophylactique pour traiter l'inflammation sous-jacente. Il a été antérieurement proposé une telle thérapie d'association dirigée vers les deux principaux phénomènes sous-jacents siégeant dans le poumon (c'est-à-dire pour le soulagement du spasme dans les conduits respiratoires et pour le traitement de l'inflammation dans les conduits respiratoires) par l'utilisation d'une association de salbutamol et de dipropionate de béclométasone (Ventide, marque commerciale de Glaxo Group), mais un certain nombre d'inconvénients s'y rattachent, qui sont liés à la courte durée d'action susmentionnée du salbutamol. Ainsi, la nécessité de suivre un schéma posologique réglé par intervalles de 4 heures peut décourager les malades d'une bonne observance thérapeutique et rend également le produit moins que satisfaisant dans le traitement de l'asthme nocturne, car le bronchodilatateur ne peut rester efficace pendant la durée de la nuit, ce qui entraîne un sommeil troublé pour les asthmatiques gênés par une toux nocturne, des difficultés respiratoires et une respiration sifflante.
La présente invention repose sur le concept d'une nouvelle thérapie d'association qui offre une efficacité nettement plus grande et une plus longue durée d'action bronchodilatatrice que les associations antérieurement connues et qui permet l'établissement d'un schéma posologique à deux prises par jour (bis in diem b.i.d.) avec les avantages substantiels qui en résultent, par exemple dans le traitement de l'asthme, en particulier de l'asthme nocturne.
Ainsi, la Demanderesse a découvert que si le salmétérol, qui est un bronchodilatateur stimulant des récepteurs adrénergiques ß2, et/ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci est associé au propinate de fluticasone, qui est un corticostéroïde antiinflammatoire, sous une forme adaptée à l'administration par inhalation, les compositions résultantes peuvent être administrées sur une base b.i.d. pour assurer un traitement efficace et/ou une thérapie prophylactique pour les asthmatiques. En particulier, on a constaté qu'une telle administration entraîne une amélioration importante de la fonction pulmonaire pendant la journée, l'élimination du besoin d'un bronchodilatateur symptomatique supplémentaire et la suppression quasi-totale de l'asthme nocturne, tout en ne provoquant que des effets secondaires généraux minimes.
Le salmétérol fait partie d'une série de bronchodilatateurs à longue durée d'action qui est décrite dans le brevet britannique N° 2 140 800 et son nom systématique est 4-hydroxy-a1-[[[6-(4-phénylbutoxy)-hexyl]amino]méthyl]-1,3-benzène-diméthanol. Le propionate de fluticasone fait partie d'une série de corticostéroïdes anti-inflammatoires à usage local dont la susceptibilité d'engendrer des effets secondaires est minime et qui est décrit dans le brevet britannique N° 2 088 877, son nom systématique étant 6a,9a-difluoro-11 ß-hydroxy-16a-méthyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17ß-carbothioate de fluo-rométhyle. La Demanderesse a découvert que ces ceux composés sont particulièrement compatibles et complémentaires quant à leur activité et qu'ils sont ainsi très efficaces dans le traitement de l'asthme et d'autres troubles respiratoires.
Ainsi, selon un aspect de l'invention, il est fourni des compositions pharmaceutiques contenant des quantités efficaces de salmétérol (et/ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci) et de propionate de fluticasone sous forme d'une préparation combinée pour une administration simultanée, séquentielle ou séparée, par inhalation, dans le traitement de troubles respiratoires.
L'invention concerne de plus l'utilisation du salmétérol (et/ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci) et du propionate de fluticasone dans la fabrication de compositions pharmaceutiques sous
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forme de préparations combinées pour l'administration simultanée, séquentielle ou séparée de salmétérol et de propionate de fluticasone par inhalation dans le traitement de troubles respiratoires.
Les sels physiologiquement acceptables appropriés du salmétérol comprennent des sels d'addition d'acides formés avec des acides organiques et minéraux, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le maléate, le tartrate, le citrate, le benzoate, le 4-méthoxybenzoate, le 2- ou 4-hydroxybenzoate, le 4-chlorobenzoate, le p-toluène-sulfonate, le méthane-sulfonate, Pascorbate, le sa-licylate, l'acétate, ie fumarate, le succinate, le lactate, le glutarate, le gluconate, le tricarballylate, un hy-droxynaphtalène-carboxylate, tel que le 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalène-carboxylate, ou l'oléate. Le salmétérol est de préférence utilisé sous la forme de son 1-hydroxy-2-naphtalène-carboxylate (hydroxynaphtoate).
Pour leur administration par inhalation, les compositions selon l'invention sont commodément distribuées par un moyen classique, par exemple sous la forme d'un inhalateur doseur préparé d'une manière classique ou en combinaison avec un dispositif d'espacement tel que le dispositif Volumatic (marque commerciale de Glaxo Group). Dans le cas d'un inhalateur doseur, une valve doseuse est prévue pour délivrer une quantité dosée de la composition. Les compositions à atomiser peuvent, par exemple, être formulées sous forme de solutions ou suspensions aqueuses et peuvent être administrées au moyen d'un nébuliseur. On peut également employer des formulations à atomiser en aérosol, par exemple dans lesquelles les ingrédients actifs sont en suspension, facultativement avec un ou plusieurs stabilisants, dans un propulseur, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le trichlorofluorométhane, le dichlo-rodifluorométhane, le 1,2-dichlorotétrafluoréthane, le trichlorotrifluoréthane, le monochloropentafiuor-éthane, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Les deux médicaments peuvent être administrés séparément par des méthodes similaires.
En variante, pour leur administration par inhalation ou insufflation, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition en poudre sèche, par exemple un mélange en poudre des ingrédients actifs et d'un support approprié tel que le lactose. Les compositions en poudre peuvent être présentées sous forme dosée unitaire, par exemple dans des capsules, des cartouches ou des blisters (plaquettes thermoformées) à partir desquels la poudre peut être administrée à l'aide d'un inhalateur tel que l'inhalateur Rotahaler (marque commerciale de Glaxo Group) ou, dans le cas des blisters, au moyen de l'inhalateur Diskhaler (marque commerciale de Glaxo Group).
Le rapport du salmétérol au propionate de fluticasone dans les compositions selon l'invention se situe de préférence dans l'intervalle de 4:1 à 1:20. Les deux médicaments peuvent être administrés séparément dans le même rapport. Chaque dose ou actionnement de l'inhalateur fournit généralement 25 jxg à 100 |ig de salmétérol et 25 ng à 500 ng de propionate de fluticasone. Comme indiqué ci-dessus, il est envisagé que les compositions pharmaceutiques soient administrées deux fois par jour.
Une dose journalière appropriée de salmétérol en inhalation se situe dans l'intervalle de 50 ng à 200
agline dose journalière appropriée de propionate de fluticasone en inhalation se situe dans l'intervalle de 50 ng à 2000 jig, selon la gravité de la maladie.
La dose exacte employée dépendra évidemment de la méthode d'administration, de l'âge, du poids et de l'état du malade et sera déterminée par le clinicien en fonction du type d'asthme et de sa gravité.
Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif pour mieux expliquer l'invention.
Exemple 1 - Inhalateur Doseur
Ingrédient Actif
Dose prévue par
Par inhalateur
actionnement
(% en poids)
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate)
25,0 ng
0,0448
Propionate de fluticasone
25,0 pg
0,0309
Stabilisant
5,0 ng
0,0076
Trichlorofluorométhane
23,70 mg
27,8759
Dichlorodifluorométhane
61,25 mg
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Exemple 2 — inhalateur Doseur
Ingrédient Actif
Dose prévue par
Par Inhalateur
actionnement
(% en poids)
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate)
25,0 ng
0,0448
Propionate de fluticasone
50,0 ng
0,0618
Stabilisant
7,5 ng
0,0106
Trichlorofluorométhane
23,67 mg
27,8240
Dichlorodifluorométhane
61,25 mg
72,0588
Exemple 3 - Inhalateur Doseur
Ingrédient Actif
Dose prévue par
Par Inhalateur
actionnement
(% en poids)
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate)
25,0 |ig
0,0448
Propionate de fluticasone
250,0 ng
0,3088
Stabilisant
25,0 fig
0,0309
Trichlorofluorométhane
23,45 mg
27,5567
Dichlorodifluorométhane
61,25 mg
72,0588
Exemple 4- Inhalateur Doseur
Ingrédient Actif
Dose prévue par
Par Inhalateur
actionnement
(% en poids)
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate)
25,0 ng
0,0448
Propionate de fluticasone
125,0 ng
0,1544
Stabilisant
15,0 ng
0,0175
Trichlorofluorométhane
23,56 mg
27,7244
Dichlorodifluorométhane
61]25 mg
72,0588
Exemple 5 - Inhalateur Doseur ingrédient Actif
Dose prévue par
Par Inhalateur
actionnement
(% en poids)
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate)
100,0ng
0,1791
Propionate de fluticasone
250,0 ng
0,3088
Stabilisant
25,0 ng
0,0309
Trichlorofluorométhane
23,43 mg
27,4224
Dichlorodifluorométhane
61,25 mg
72,0588
Dans les Exemples 1 à 5, le propionate de fluticasone micronisé et le salmétérol micronisé (sous forme de l'hydroxynaphtoate) sont introduits dans les proportions indiquées ci-dessus, soit à sec, soit après avoir été préalablement dispersés dans une petite quantité de solution de stabilisant (dioctylsulfo-succinate disodique, lécithine, acide oléique ou trioléate de sorbitanne)/trichlorofluorométhane, dans un récipient pour suspension contenant la majeure partie du trichlorofluorométhane. La suspension résultante est dispersée davantage au moyen d'un système de mélange approprié, par exemple un mélangeur à fort cisaillement, un homogénéiseur à ultrasons ou un microfluidiseur jusqu'à formation d'une dispersion ultrafine. La suspension est ensuite continuellement remise en circulation vers un appareil de remplissage approprié, conçu pour l'introduction à froid ou l'introduction sous pression du dichlorodifluoro-méthane. En variante, la suspension peut être préparée dans une solution refroidie appropriée du stabilisant dans le mélange trichlorofiuorométhane/dichlorodifluorométhane.
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Exemple 6- Préparation dosée en poudre sèche
Ingrédient Actif ng/cartouche ou blister
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate) 36,3 Propionate de fluticasone 50,00
Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. 25,0 mg
Exemple 7 - Préparation dosée en poudre sèche
Ingrédient Actif ng/cartouche ou blister
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate) 72,5 Propionate de fluticasone 50,00
Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. 25,0 mg
Exemple 8 - Préparation dosée en poudre sèche
Ingrédient Actif |ig/cartouche ou blister
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate) 72,5 Propionate de fluticasone 100,00
Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. 25,0 mg
Exemple 9 - Préparation dosée en poudre sèche
Ingrédient Actif jig/cartouche ou blister
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate) 72,5 Propionate de fluticasone 250,0
Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. 25,0 mg
Exemple 10 - Préparation dosée en poudre sèche
Ingrédient Actif ng/cartouche ou blister
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate) 72,5 Propionate de fluticasone 500,0
Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. 25,0 mg
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Exemple 11 - Préparation dosée en poudre sèche
Ingrédient Actif pg/cartouche ou blister
Salmétérol (sous forme d'hydroxynaphtoate) Propionate de fluticasone Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour q-s-
145,0 250,0
12,5 mg ou 25,0 mg
Dans les Exemples 6 à 11, les ingrédients actifs sont micronisés et mélangés globalement avec le lactose dans les proportions indiquées ci-dessus.
Le mélange est introduit dans des gélules ou des cartouches ou dans des blisters à double feuille spécialement conçus (blisters Rotadisks, marque commerciale de Glaxo Group) pour être administré au moyen d'un inhalateur tel que l'inhalateur Rotahaler (marque commerciale de Glaxo Group) ou, dans le cas des blisters, au moyen de l'inhalateur Diskhaler (marque commerciale de Glaxo Group).

Claims (5)

Revendications
1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient des quantités efficaces de salmétérol et/ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci et de propionate de fluticasone sous forme d'une préparation combinée pour administration simultanée, séquentielle ou séparée, par inhalation, dans le traitement de troubles respiratoires.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le salmétérol est présent sous forme de son 1-hydroxy-2-naphtalène-carboxylate.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'un inhalateur doseur ou d'une préparation dosée en poudre sèche.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme dosée unitaire contenant 25 à 100 ng de salmétérol (facultativement sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci) et 25 à 500 ng de propionate de fluticasone par dose unitaire.
5. Utilisation du salmétérol et/ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci et du propionate de fluticasone dans la fabrication d'une composition pharmaceutique sous forme d'une préparation combinée pour l'administration simultanée, séquentielle ou séparée de salmétérol et de dipropionate de fluticasone par inhalation dans le traitement de troubles respiratoires.
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