CH682454A5 - Formules pharmaceutiques pour le traitement des maladies vasculaires périphériques. - Google Patents

Formules pharmaceutiques pour le traitement des maladies vasculaires périphériques. Download PDF

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Publication number
CH682454A5
CH682454A5 CH1303/91A CH130391A CH682454A5 CH 682454 A5 CH682454 A5 CH 682454A5 CH 1303/91 A CH1303/91 A CH 1303/91A CH 130391 A CH130391 A CH 130391A CH 682454 A5 CH682454 A5 CH 682454A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
vincamine
cream
treatment
peripheral vascular
skin
Prior art date
Application number
CH1303/91A
Other languages
English (en)
Inventor
Roberto Vescovini
Maria Jose Magistretti
Romano Vitali
Original Assignee
Idb Holding Spa
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine

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  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

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CH 682 454 A5
Description
La présente invention concerne la préparation de compositions destinées au traitement des maladies vasculaires périphériques d'origine fonctionnelle parmi lesquelles l'acrocyanose, le syndrome de Raynaud et les symptômes apparentés d'insuffisance vasculaire périphérique, par exemple l'angiospasme des extrémités provoqué par le froid et par des troubles trophiques de la peau. L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques destinées à l'utilisation dans ces traitements.
La vincamine est un alcaloïde indolique et elle a été isolée pour la première fois de Vinca minor L., une plante appartenant à la famille des Apocynaceae.
Le principe actif peut être obtenu à l'état pur par extraction à partir de la plante ou encore par synthèse partielle (à partir d'un alcaloïde indolique la tabersonine) ou par synthèse totale.
La vincamine a des propriétés pharmacologiques qui se sont révélées présenter un intérêt thérapeutique dans le traitement des maladies cérébro-vasculaires. Elle est en fait capable d'améliorer le débit sanguin cérébral en exerçant un effet vasodilatateur sur les vaisseaux sanguins encéphaliques, permettant ainsi la redistribution de l'écoulement au bénéfice des régions ischémiques. La vincamine intervient également dans le métabolisme neuronal, améliorant l'utilisation de glucose et d'oxygène.
En plus de cette activité cérébrale, la vincamine peut exercer des effets anti-hypertenseurs résultant de la dilatation du lit vasculaire périphérique.
L'action anti-hypertensive peut être clairement démontrée lorsque le médicament est administré par voie parentérale et elle est liée à la dose. Cependant, lorsque le médicament est administré par voie orale, l'action anti-hypertensive est négligeable.
En conséquence, l'utilisation de la vincamine comme agent anti-hypertenseur n'a pas été proposée comme l'une des applications cliniques du médicament. Ceci provient principalement du fait que pour obtenir une réaction pharmacologique significative, il serait nécessaire d'élever la dose à un niveau qui produirait des effets secondaires indésirables, en particulier sur le coeur.
L'EP-A 0 266 968 décrit des pommades gélifiées contenant un agent vasodilatateur qui est un membre du groupe constitué de la papavérine, de la procaïne, de la théophylline, de l'acide nicotinique, du vérapamil et de la vincamine et leur utilisation pour lutter contre l'insuffisance érectile humaine. Les seules pommades spécifiquement décrites contiennent la papavérine comme ingrédient actif, et aucune donnée pharmacologique n'est présentée à propos d'aucun autre agent vasodilatateur.
Les substances vasodilatatrices décrites dans l'EP-A 0 266 968 comprennent un groupes hétérogène de médicaments ayant des mécanismes d'action différents. Jusqu'à présent, ils ont été utilisés dans divers traitements, comme l'indique le tableau suivant.
Médicament
Mécanisme d'action
Emploi thérapeutique
Procaïne
Modulation de la transmission nerveuse
Anesthésique locale
Théophylline
Inhibiteur de la phosphodiestérase
Antiasthmatique
Acide nicotinique
Dépresseur des fibres lisses
Vasodilatateur
Vérapamil
Antagoniste du calcium
Anti-hypertenseur, anti-angineux
Papavérine
Inhibiteur de la phosphodiestérase
Myorelaxant
Vincamine
Inhibiteur de la phosphodiestérase
Antiischémique cérébral
Ainsi, les données contenues dans l'EP-A 0 266 968 relatives à l'effet de la papavérine sur la stimulation des érections chez l'homme après application de compositions locales de celles-ci sur le pénis ne permettent pas de prévoir les effets d'un emploi similaire de n'importe quel autre agent vasodilatateur auquel il est fait référence. De même, compte-tenu de la structure anatomique particulière des vaisseaux du corps caverneux (corpora cavernosa), il n'est pas possible d'extrapoler les effets revendiqués pour l'application de la papavérine sur le pénis à d'autres parties du corps.
A cet égard, les corps caverneux, considérés par certains auteurs comme étant des cavités veineuses, sont en réalité des capillaires qui sont exceptionnellement dilatés et richement anastomosés. Ces espaces caverneux sont doublés d'une couche de cellules musculaires lisses constituant une structure contractile autour des cavités vasculaires. Cette structure contractile est une caractéristique qui n'existe pas dans d'autres capillaires du corps. Par conséquent, les capillaires du corps caverneux diffèrent si-gnificativement de ceux d'autres tissus en ce qulils possèdent la capacité de se contracter (qui est fondamentale pour remplir leurs fonctions particulières). De même, les artères qui apportent le sang aux tissus érectiles, les artères «hélicines» diffèrent de celles des autres tissus et ont pour fonction de remplir les espaces caverneux au moment de l'érection.
En raison de ces caractéristiques anatomiques particulières, le lit vasculaire du pénis ne peut pas être comparé à celui d'autres tissus.
On a trouvé à présent d'une manière surprenante que la vincamine, lorsqu'elle est appliquée localement sur la peau dans le traitement des maladies vasculaires périphériques favorise un effet vasodilata-
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teur qui est essentiellement limité à la région se trouvant au-dessous de la surface d'application, mais sans produire d'effets vasodilatateurs systémiques.
On n'obtient pas d'effets vasodilatateurs périphériques comparables en administrant la vincamine par voie orale, même à des doses allant jusqu'à 5 fois les doses locales, et proches de la limite de tolérance.
Ainsi, un procédé de traitement de la maladie vasculaire périphérique chez un sujet de manière à obtenir un effet vasodilatateur local, comprend l'application locale de vincamine, ou d'un de ses sels pharmacologiquement acceptable, sur la peau située au-dessus de l'endroit où l'effet vasodilatateur est recherché.
L'invention fournit en outre l'utilisation de la vincamine, ou d'un de ses sels pharmacologiquement acceptable, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour le traitement des maladies vasculaires périphériques chez un sujet de manière à obtenir un effet vasodilatateur en appliquant localement la vincamine, ou un de ses sels pharmacologiquement acceptable sur la peau recouvrant l'endroit où l'effet vasodilatateur est recherché.
Des compositions pharmaceutiques locales pour traiter les maladies vasculaires périphériques chez un sujet de manière à obtenir un effet vasodilatateur local, cette composition comprenant de la vincamine ou un de ses sels pharmacologiquement acceptable, et un excipient pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre aspect de l'invention.
Il est à noter que le terme «maladie vasculaire périphérique» désigne ici des maladies impliquant les capillaires périphériques, comme l'acrocyanose et la maladie de Raynaud, et ne comprend pas les états liés à l'impuissance des mâles faisant intervenir le corps caverneux du pénis. Par conséquent, le terme «localement» tel qu'il est utilisé ici, exclut spécifiquement l'application sur le pénis.
Des formes préférés d'administration sont des crèmes, pommades, gels et lotions.
La concentration de la vincamine est de préférence comprise entre 0,1 et 10% en poids, de préférence entre 0,5 et 3% en poids. Des excipients pharmaceutiquement acceptables qui peuvent être utilisés comprennent des cires naturelles et synthétiques, des huiles de pétrole, des polymères de poly-oxyéthylène, des tampons et des stabilisants, des conservateurs et des parfums. Des exemples de ceux-ci comprennent l'alcool cétostéarylique, le myristate d'isopropyle, des glycols, par exemple le gly-cérol, des polysorbates, des huiles végétales, la lécithine et d'autres substances appartenant à la classe des phytostérols et des glucosaminoglycanes, en particulier ceux indiqués pour l'utilisation locale.
Des exemples de sels pharmacologiquement acceptables de la vincamine qui peuvent être utilisés conformément à l'invention comprennent des sels avec des anions minéraux, par exemple le chlorure, le sulfate et le phosphate, ainsi que des sels avec des anions organiques, par exemple les acétates et les citrates.
Comme il a été indiqué précédemment, les procédés, compositions et utilisations conformes à la présente invention concernent particulièrement le traitement de maladies vasculaires périphériques telles que l'acrocyanose et la maladie de Raynaud.
La capacité de la vincamine d'exercer un effet vasodilatateur chez un modèle animal est illustrée par les essais pharmacologiques suivants.
1. EFEET SUR LA CIRCULATION PERIPHERIQUE
L'effet local de la vincamine sur la circulation périphérique a été établi par le procédé consistant à mesurer la température de la peau chez la souris. Il est bien connu qu'un des essais non sanglants, les plus simples pour mesurer la circulation périphérique est basé sur l'enregistrement de la température de la peau (1.2,3). Les modifications de la température de la peau sont en corrélation avec des modifications du débit sanguin dans le lit vasculaire sous-jacent : les substances vasodilatatrices produisent des élévations de température et les substances vasoconstrictives des abaissements de température.
L'activité locale de la crème à la vincamine a été établie chez 75 souris Swiss mâles d'un poids moyen de 31,0 ± 0,3 g, qui avaient logé dans des salles à une température de 21 ± 1 °C et une humidité relative de 50 ± 5%, et qui avaient reçu une alimentation normalisée avec de l'eau ad libitum.
La température de la peau était mesurée dans l'aponévrose plantaire des pattes arrière en mettant une sonde thermo-sensible, du type TM-16S, reliée à un dispositif Termit II (L.S.I., Settala, Milan, Italie) en contact avec la peau pendant 20 secondes.
Les souris ont été divisées par randomisation en 4 groupes de 15 animaux, qui ont été traités comme suit:
Groupe 1 - Témoins: on a appliqué 100 mg de crème placébo sur le dos de la patte avant droite et on l'a massée doucement pendant 30 secondes.
Groupe 2 - On a appliqué 100 mg d'une crème contenant 2% de vincamine base sur le dos de la patte droite et on l'a massée comme dans le groupe 1.
Groupe 3 - On a appliqué 100 mg d'une crème contenant 0,5% de vincamine base sur le dos de la patte droite et on l'a massée comme dans le groupe 1.
Groupe 4 - Témoins: on a administré par voie orale, par une sonde gastrique, 10 ml/kg d'une solution aqueuse à 0,5% de Méthocel.
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Groupe 5 - On a administré par voie orale, par une sonde gastrique, 300 mg/kg de vincamine base, en suspension dans 10 ml/kg de Méthocel, comme dans le groupe 4.
La quantité de vincamine base administrée par voie oraie correspond à 4,5 fois celle administrée localement dans la crème à 2%.
Chez tous les animaux, la température de la peau a été mesurée à la fois sur la patte droite et sur la patte gauche avant traitement et après 30, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes de traitement. Les résultats ont été soumis à une analyse statistique par analyse de variance selon un plan à tracé divisé (split-plot design).
Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 1. On voit que chez les animaux traités par 100 mg de crème placébo appliquée localement et chez ceux traités par 10 ml/kg de Méthocel à 0,5% administrés par voie orale, il n'y a pas eu de modification significative de la température de la peau, par rapport aux valeurs initiales dans l'une et l'autre patte tout au long de la durée de l'expérience. On n'a pas constaté de différences significatives entre les surfaces sous les courbes (AUC) pour la température des pattes droites et celle pour la température des pattes gauches.
Chez les animaux traités par 100 mg de crème à la vincamine à 2%, la patte droite présentait des élévations statistiquement significatives de la température par rapport aux valeurs initiales à partir d'une heure après l'application; Au contraire, on n'a pas constaté de modification statistiquement significative de la température de la patte controlatérale, non traitée. Les AUC pour la patte droite étaient significati-vement plus élevées à la fois que celles mesurées pour les témoins et celles mesurées pour la patte gauche, non traitée. Il n'y avait pas de différence entre les AUC pour la patte gauche et celles pour les témoins.
Chez les animaux traités par 100 mg de crème à la vincamine à 0,5%, la patte droite, traitée, présentait des augmentations significatives de température par rapport aux valeurs initiales à partir de 90 minutes après l'application. Cependant, ces augmentations étaient plus faibles que celles produites par une même quantité de crème à 2% et la surface sous la courbe pour la patte droite chez les animaux traités par la crème à 0,5% était à peu près la moitié de celle mesurée chez les animaux traités par la crème à 2%. Toujours dans ce groupe, la AUC pour la patte droite était significativement plus élevée que pour la patte droite des témoins, tandis qu'il n'existait pas de différence significative entre i'AUC pour la patte gauche et celle pour les témoins.
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O)
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01
Ol
Ol o
co
Ol co o ro en
î\3 O
TABLEAU 1 -Température de la peau chez la souris
Modifications en °C dans la patte droite (PD) et la patte gauche (PG) par comparaison avec les valeurs initiales (moyenne ± écart-type)
Substance
Nombre Patte d'animaux
Température 30° basale
60°
90°
120°
150"
180°
Surfaces sous les courbes (AUC)
Crème Placebo
15
PD
23,4+0,13
-0,11 ±0,08
0,17±0,06
0,05±0,05
0,15±0,04
0,09±0,09
0,19±0,06
13,60±5,89
100 mg
PG
23,3±0,14
-0,04±0,08
0,03±0,08
0,20±0,06
0,23±0,03
0,19±0,07
0,21 ±0,05
21,2±6,75
Crème à la vincamine
15
PD
23,1 ±0,15
-0,09±0,10
0,49+0,13"
0,68+0,08**
0,68+0,08**
0,68+0,07**
0,60±0,06**
82,2+11,05**
2% 100 mg
PG
23,1 ±0,15
-0,04+0,09
0,19±0,10
0,27±0,06
0,19±0,05
0,24±0,06
0,27±0,06
31,60±9,66
Crème à la vincamine
15
PD
23,3±0,11
0,02±0,13
0,10±0,08
0,30±0,09*
0,42±0,09**
0,49±0,10**
0,35±0,07**
43,95±10,50*
0,5% 100 mg
PG
23,2±0,20
0,03±0,11
-0,05±0,12
0,16±0,05
0,15±0,06
0,17±0,08
0,20±0,04
16,80±8,93
Témoin Méthocel
15
PD
23,5±0,12
0,04±0,08
0,03+0,06
0,15±0,08
0,13±0,07
0,20±0,06
0,16±0,07
18,80±7,70
0,5% p.o.
PG
23,4+0,13
-0,08±0,10
0,00±0,07
0,04±0,10
0,11 ±0,08
0,13+0,05
0,12±0,06
7,80±9,42
Vincamine
15
PD
23,4±0,10
0,05±0,09
0,07±0,09
0,04+0,10
0,20±0,09
0,20±0,08
0,17+0,06
19,40±9,81
300 mg/kg p.o.
PG
23,3±0,12
-0,09+0,09
0,04±0,11
0,07±0,10
0,09±0,09
0,20+0,06
0,21+0,06
12,4+10,45
* p < 0,05 par rapport à tous les groupes
** p < 0,01 par rapport à tous les groupes
Analyse de variance selon un plan à tracé divisé (split plot)
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La vincamine base administrée par voie orale à la dose de 300 mg/kg ne produisait aucune modification de température dans aucune des deux pattes. Les valeurs de la AUC n'étaient pas différentes de celles mesurées chez les témoins traités par voie orale par 10 ml/kg de Méthocel à 0,5%.
On peut donc en conclure que la vincamine, lorsqu'elle est appliquée localement sur la patte, pénètre dans le derme et provoque une augmentation du débit sanguin dans le lit vasculaire sous-jacent sans provoquer d'effet systémique. L'absence d'effet systémique est démontrée par l'absence de modifications de la température dans la patte controlatérale, non traitée.
Au contraire, lorsque la vincamine est administrée par voie orale, même à une dose plus forte que celle appliquée localement, elle ne réussit à produire aucune modification dans le débit sanguin périphérique.
Cette absence d'effet peut être attribuée à l'effet inotrope négatif de la vincamine, ce qui signifie que la dilatation des vaisseaux sanguins périphériques n'est pas accompagnée d'une augmentation du débit cardiaque et par conséquent, du débit sanguin périphérique.
2. TOXICITE SYSTEMIQUE - DOSE UNIQUE
La toxicité aiguë d'une dose unique de vincamine a été déterminée chez des souris Swiss des deux sexes d'un poids de 30 g en administration de la vincamine base par voie intraveineuse, intrapéritonéa-le ou par une sonde gastrique et en enregistrant le nombre de morts au cours des 15 jours suivants.
Les DL50, calculés par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (4) ont été de 85 (75-95) mg/kg pour la voie intraveineuse, 220 (200-242) mg/kg pour la voie intrapéritonéale et 915 (795-1053) mg/kg pour la voie orale.
3. TOLERANCE LOCALE
La tolérance locale sur une peau intacte et abrasée a été déterminée en appliquant 500 mg de crème sur une surface épilée de la peau de la souris mesurant 3 x 4 cm (équivalent en gros à un tiers de la surface totale du corps). Des souris Swiss des deux sexes d'un poids moyens d'environ 30 g ont été utilisées dans cet essai. Pour la moitié des animaux, la peau a été laissée intacte, tandis que pour l'autre moitié, elle a été scarifiée.
Les réactions locales, les signes de toxicité et les morts ont été enregistrés sur la période de 15 jours suivant l'application.
La crème a été parfaitement tolérée à la fois chez les animaux à la peau intacte et chez ceux à la peau abrasée, et elle n'a provoqué ni morts ni signes d'irrigation locale.
4. EXPERIENCES COMPARATIVES
L'activité vasodilatatrice périphérique de la vincamine (mesurée par la variation de la température cutanée chez la souris après application locale) a été comparée à celle des médicaments suivants: acide nicotinique, procaïne et vérapamil. Les résultats démontrent que:
(1) l'activité vasodilatatrice tant de l'acide nicotinique (Tableau 2) que de la procaïne (Tableau 3) est nettement inférieure à celle de la vincamine (Tableau 2), laquelle est le seul médicament exerçant un effet statistiquement significatif.
(2) Dans le plan expérimental utilisé, le vérapamil exerce un effet statistiquement significatif contraire à celui de la vincamine (Tableau 4).
Tableau 2
Vincamine et acide nicotinique - Action sur la température cutanée chez la souris
Préparations Dose Nombre Valeurs Surface % de variation mg/souris d'animaux au repos sous la courbe de la surface sous la courbe
Témoins - Gel à 2% 100 12 23,0 ± 0,1 58,6 ± 17,7 -de Natrosol®
Crème à 2,5% 100 12 22,9 ±0,1 133,5 ±19,6* +127,8 de vincamine base
Gel à 2,5% 100 12 23,0 ±0,1 94,0 ±22,9 +60,4 d'acidenicotinique
* p < 0,05 Test de Dunnett bilatéral
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Tableau 3
Procaïne - Action sur la température cutanée chez la souris
Préparations
Dose mg/
Nombre
Valeurs au
Surface sous
% de variation souris d'animaux repos la courbe de la surface
sous la courbe
Témoins - Gel à 2%
100
12
22,7 + 0,1
91,8 ±10,5
—
de Natrosol®
Gel à 2,5% de Procaïne. HCl
100
12
23,0 ± 0,1
107,9 ±20,4
+17,5
Gel à 5% de Procaïne. HCl
100
12
23,1 ± 0,1
106,0 ±18,1
+15,5
Tableau 4
Vérapamil - Action sur la température cutanée chez la souris
Préparations Dose mg/ Nombre Valeurs Surface sous % de variation souris d'animaux au repos la courbe de la surface sous la courbe
Témoins - Gel à 2% de Natrosol® 100 16 22,8 ±0,1 89,0 ±7,5 -
Gel à 0,25% de Vérapamil.HCI 100 16 22,7 ± 0,1 58,2 ± 8,9* - 34,6
* p < 0,05 test t de Dunnett bilatéral.
Les exemples ci-dessous décrivent des modes de réalisation non limitatifs de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention.
Exemple 1 : crème à 2%
100 g de crème contiennent:
- vincamine
- alcool cétostéarylique
- myristate d'isopropyle
- propylène glycol
- polysorbate 60
- acide citrique
- p-hydroxybenzoate de méthyle
- eau purifiée
Exemple 2: gel à 1 %
100 g de gel contiennent:
- vincamine
- propylène glycol
- hydroxyéthylcellulose
- acide tartrique
- polysorbate 60
- p-hydroxybenzoate de méthyle
- eau purifiée
2,0 g 12,0 g 6,0 g 5,0 g 3,8 g 0,3 g 0,2 g 70,7 g
1,0 g 5,0 g 2,0 g 0,5 g 0,2 g 0,2 g 91,1 9
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Exemple 3: lotion à 2%
100 ml de lotion contiennent:
- vincamine 2,0 g
- propylène glycol 10,0 g
- acide tartrique 0,9 g
- polysorbate 60 0,2 g
- p-hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g
- eau purifiée q.s. pour faire 100 ml
1
Exemple 4: crème à 0,5%
100 g de crème contiennent:
- vincamine
- lécithine de soja
- alcool cétostéarylique
- polysorbate 60
- p-hydroxybenzoate de méthyle
- eau purifiée
0,5 g 10,0 g 15,0 g 5,0 g 0,2 g 69,3 g
Exemple 5: crème à 2%
100 g de crème contiennent:
- vincamine 2,0 g
- alcool cétostéarylique 15,0 g
- polysorbate 60 3,0 g
- glucosaminoglycanes 5,0 g
- p-hydroxybenzoate de méthyle 0,2 g
- eau purifiée 74, 8 g
REFERENCES
1) Richter; Acta Pharmacol. et Toxicol., 21(1), 91, 1964
2) Kramer, Lochner, Wetterer; Varied methods and instruments for Flow measurements, dans Hamilton, W.K.: Handbook of Physiology, Washington D.C.: Am. Physiol. Soc., 1963, Sect. 2, vol. II, p. 1277.
3) Green; Blood Flow Measurement, dans Potter, V.R.: Methods in Médical Research, Chicago, The Year Book Publishers, 1948, vol. I, p. 66.
4) Litchfield, Wilcoxon; J. Pharm, exp. Ther., âf>, 99, 1949.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.

Claims (6)

Revendications
1. Utilisation de la vincamine ou d'un de ses sels pharmacologiquement acceptables pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des maladies vasculaires périphériques.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle on prépare une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acrocyanose ou de la maladie de Raynaud.
3. Composition pharmaceutique pour le traitement local des maladies vasculaires périphériques, comprenant de la vincamine ou un de ses sels pharmacologiquement acceptables et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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CH 682 454 A5
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, sous la forme d'une pommade, d'une crème, d'une lotion ou d'un gel.
5. Composition pharmaceutique selon les revendications 3 ou 4, contenant de 0,1 à 10% en poids de vincamine, ou d'un de ses sels pharmacologiquement acceptables.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, contenant de 0,5 à 3,0% en poids de vincamine ou d'un de ses sels pharmacologiquement acceptables.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2108993A1 (en) * 1970-10-28 1972-05-26 Forschag Vincamine alkaloid fraction - with sedative and vasoregulating effect
FR2255890B1 (fr) * 1973-12-28 1978-01-13 Centre Etd Ind Pharma
FR2255885B1 (fr) * 1973-12-28 1977-09-09 Centre Etd Ind Pharma
IL60613A (en) * 1979-08-16 1983-12-30 Richter Gedeon Vegyeszet Dermatological compositions applicable directly to the skin comprising an eburnamenine derivative and process for their preparation
US4511557A (en) * 1981-08-24 1985-04-16 Gauri Kailash Kumar Pharmaceutical composition
US4612194A (en) * 1984-02-15 1986-09-16 Roshdy Ismail Anti-rheumatic agents and their use
EP0343694B1 (fr) * 1984-03-07 1992-11-25 Roshdy Dr. Ismail Agent pour le traitement et la protection de la peau
EP0266968A3 (fr) * 1986-11-03 1988-08-24 Gérard G. Cohen Onguent gélifié contenant un agent vasodilatateur

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