CH685497A5 - Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dihydroxypyrimidinen. - Google Patents
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Description
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CH 685 497 A5
Beschreibung
Die Erfindung beinhaltet ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dihydroxypy-rimidinen der allgemeinen Formel
OR
worin R eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Arylalkylgruppe bedeutet.
Die genannten Pyrimidine sind wertvolle Zwischenprodukte in der Synthese von Pharmazeutika oder Pflanzenschutzmitteln.
Es ist bekannt, das 2-Methoxyderivat der genannten Pyrimidine durch Umsetzung von O-Methyliso-harnstoff-methosulfat mit Malonsäurediethylester in Gegenwart von Natriummethylat herzustellen (Aust. J. Chem., 1964. 17, 1309-1310). Diese Synthese ist aufwendig und führt trotz empfohlenem Über-schuss an Natriummethylat zu beträchtlicher Barbitursäurebildung.
Aus Monatsh. Chem., 1964. 95, 207-213 geht hervor, dass das 2-Methoxypyrimidinderivat durch Umsetzung von O-Methylisohamstoffhydrochlorid mit Malonsäuredimethylester in Gegenwart von in situ gebildetem Natriummethylat bei einer Umsetzungstemperatur von 0°C und nach dreitägigem Stehenlassen bei 20°C unter HaO-Ausschluss gebildet wird. Zwar wird nach dieser Methode eine Ausbeute von 84% erreicht, die genannten Umsetzungsbedingungen, insbesondere die lange Reaktionszeit machen diese Methode aber für ein technisches Verfahren nicht brauchbar.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand folglich darin, ein technisches Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dihydroxypyrimidinen zu entwickeln, welches die Nachteile der bekannten Synthesen nicht beinhaltet.
Mit dem Verfahren gemäss Anspruch 1 konnte die Aufgabe auf überraschend einfache Weise gelöst werden.
Cyanamid wird gemäss Patentanspruch 1 mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH II
worin R die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs umgesetzt und darauf mit einem Malonsäureester der allgemeinen Formel
ROOC COOR
worin R die genannte Bedeutung hat, in das Endprodukt überführt.
Das eingesetzte Cyanamid ist vorteilhaft weitgehend wasserfrei.
Geeignete Alkohole der allgemeinen Formel
ROH II
worin R die Bedeutung von Alkyl hat, sind die aliphatischen Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder 2-MethyI-2-propanol.
Geeignete Alkohole mit der Bedeutung von R = Alkenyl sind die Alkenole mit 1 bis 4 C-Atomen wie z.B. der Allylalkohol, das 2-Buten-1-ol oder das 3-Buten-1 -ol. Bevorzugter Alkohol mit R = Arylalkyl ist der Benzylalkohol. Besonders bevorzugt wird Ethanol verwendet.
Der betreffende Alkohol dient zugleich als Lösungsmittel für die Reaktion und wird folglich in beliebigem Überschuss eingesetzt. Vorteilhaft ist der eingesetzte Alkohol weitgehend wasserfrei.
Bevorzugter Halogenwasserstoff ist der Chlorwasserstoff.
Zweckmässig wird so vorgegangen, dass das Cyanamid im entsprechenden Alkohol gelöst wird und bei einer Temperatur von zweckmässig -30°C bis Rückflusstemperatur der entsprechende Halogenwasserstoff in die Lösung eingeleitet wird. Danach wird, für eine vollständige Überführung in das O-substitu-ierte Isoharnstoffhydrohalogenid, die Reaktionstemperatur zwischen -10°C und Rückflusstemperatur gehalten. Dieses O-substituierte Isoharnstoffhydrohalogenid wird zweckmässig nicht isoliert, sondern direkt mit der Base und mit dem entsprechenden Malonsäureester der allgemeinen Formel III weiterumgesetzt. Dazu kann es vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch abzukühlen und gegebenenfalls unter vermindertem Druck zu arbeiten.
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CH 685 497 A5
Als Base wird zweckmässig ein Alkalialkoholat der Formel M+ ~OR verwendet worin M ein Alkalimetallatom ist und R die genannte Bedeutung hat. Geeignete Alkalialkoholate sind folglich die Natriumoder Kalium-(Ci-C4)alkoholate wie das Natrium- oder Kaliummethylat, -ethylat oder -t-butylat.
Der bevorzugten Bedeutung R entsprechend ist das Natrium- oder Kaliumethylat besonders geeignet. Bevorzugter Malonsäureester der allgemeinen Formel III ist entsprechend der Malonsäurediethylester.
Um eine möglichst vollständige Umsetzung der Reaktanden zum gewünschten 2-substituierten 4,6-Dihydroxypyrimidin zu erreichen, lässt man die Reaktion zweckmässig bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur während üblicherweise 0,25 h bis 100 h laufen.
Die Isolation des resultierenden Pyrimidins kann auf übliche Art und Weise erfolgen. Im Falle der Herstellung des 2-Ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidins kann die Isolation durch Neutralisation der Reaktionsgemisches mit Chlorwasserstoff und Filtration der resultierenden Suspension erfolgen. Bereits ohne weitere Reinigung kann auf diese Weise ein Produkt mit einem Gehalt von 95% erhalten werden.
Beispiel
Verfahren zur Herstellung von 2-Ethoxy-4,6-dihydroxy-Pyrimidin
43 g (1,02 mol) Cyanamid wurden in 800 g Ethanol gelöst und die Lösung auf 5°C gekühlt. Darauf wurden 40,5 g (1,1 mol) Chlorwasserstoffgas während 1 h in die Lösung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt und danach auf 32°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur und einem reduzierten Druck von 100 mbar, wurden 160,6 g (2,36 mol) Natrium-ethylat in 800 g Ethanol eingetragen, wobei gleichzeitig Ethanol abdestilliert wurde. Danach erfolgte während 10 Minuten die Zugabe von 162,1 g (1,02 mol) Malonsäurediethylester. Die resultierende weisse Suspension wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und während 15 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf 30°C wurden unter Vakuum 365 ml Ethanol abdestilliert. Dann wurde mit 530 g (2,3 mol) Chlorwasserstoff das Reaktionsgemisch auf pH 4 gestellt und schliesslich abgenutscht. Der Filterrückstand wurde mit 2 x 250 ml Wasser gewaschen, danach bei 30°C/20 mbar während 16 h getrocknet. Man erhielt das Titelprodukt in einer Ausbeute von 117,6 g (73,8%) mit einem Gehalt von 95%. (HPLC)
Fp.: > 230°C
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 in ppm
1,25, t, 3H; 4,3, q, 2H; 5,0, s, 1H; 11,5, s, br, 2H.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dihydroxypyrimidinen der allgemeinen Formel
OR
worin R eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Arylalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Cyanamid mit einem Alkohol
ROH II
worin R die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs umgesetzt wird und darauf mit einem Malonsäureester der allgemeinen Formel
ROOC COOR
worin R die genannte Bedeutung hat in Gegenwart einer Base zum Zielprodukt umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Ethylgruppe ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Alkalialkoholat der allgemeinen Formel M+ ~OR verwendet wird worin M für ein Alkalimetallatom steht und R die genannte Bedeutung hat.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen -30°C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erfolgt.
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Priority Applications (1)
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Cited By (2)
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1993
- 1993-12-07 CH CH363993A patent/CH685497A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
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