CH685600A5 - Peptid-Zubereitungen mit hypocalcämischer Wirkung. - Google Patents

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CH685600A5
CH685600A5 CH2194/92A CH219492A CH685600A5 CH 685600 A5 CH685600 A5 CH 685600A5 CH 2194/92 A CH2194/92 A CH 2194/92A CH 219492 A CH219492 A CH 219492A CH 685600 A5 CH685600 A5 CH 685600A5
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Description

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CH 685 600 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Peptide mit hypocalcämischer Wirkung (Calcitonine).
Wie im allgemeinen mit Peptiden, ist die Entwicklung von geeigneten und wirksamen Formulierungen zur Verabreichung von Calcitoninen mit vielen Problemen behaftet. Als Peptide werden Calcitonine nach oraler Verabreichung leicht durch Magensäfte zersetzt. Überdies passieren sie die Schleimhäute im Körper, ob im Magen, im Darm, Mund, Nase oder dem Rectum nur mit grosser Schwierigkeit und Wirkungslosigkeit (transmucosal).
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen enthaltend ein Calcitonin als pharmakologisch aktive Substanz, die nach transmucosaler Verabreichung eine erhöhte hypocalcämische Wirkung im Blut hat.
In einer Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend Iso-caproyl-[Ala7, Aib1°.17, Lys (For)11-18, Lys(desoxyfructosyl)24]-salmcalcitonin-(5-32), das nach transmucosaler Verabreichung an Rhesusaffen von 5-7 kg Körpergewicht, hypocalcämische Wirkungen im Blut von mindestens -9%, z.B. -15%, -21% oder -25% bewirkt. Die Erfindung basiert auf den in den Beispielen beschriebenen Resultaten.
Die Wirkungen sind stärker als die bisher publizierten für Calcitonin-Zubereitungen für dieselben Verabreichungsarten und sind daher neu. Als transmucosale Verabreichung ist die orale Verabreichung bevorzugt, die nasale und rektale Verabreichung sind ebenfalls wirksam.
Die Entdeckung der starken hypocalcämischen Wirkungen ermöglicht es, Calcitonin enthaltende Zubereitungen transmucosal zu verabreichen. Das war bislang, wegen der niedrigen Stabilität der aktiven Verbindung und/oder der Resorptionsfähigkeit der bekannten Zubereitungen, nicht möglich.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Isoca-proyl-[Ala7, Aib10-17, Lys (For)11-18, Lys(desoxyfructosyl)24]-salmcalcitonin-(5-32), die wenn oral verabreicht in Mengen, die 0.1, 0.5, 1 oder 10 mg des aktiven Wirkstoffes entsprechen, an einen Rhesusaffen von 5-7 kg Körpergewicht hypocalcämische Wirkungen im Blut von mindestens -9%, z.B. -15%, -21 % bzw. -25%, aufweisen.
Die Substanz hat die Formel N-alpha-lsocaproyl-Ser-Thr-AIa-Val-Leu-Aib-Lys-(For)-Leu-Ser-Gln-GIu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(1-deoxy-D-fructosy!)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 (For = Formyl). Die Formel lsocaproyl-[Ala7, Aib10-17, Lys(For)11-18, Lys(desoxyfructosyl)24J-salmcalcito-nin-(5-32) ist die abgekürzte Form; die Verbindung ist im Folgenden als Verbindung A bezeichnet.
Die Verbindung A und ihre Eigenschaften, ist in der publizierten UK Patentanmeldung 2 218 102 A beschrieben, deren Inhalt hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Ihre Herstellung ist im Beispiel 11 dieser Anmeldung beschrieben. Die Verbindung A ist angezeigt zur Anwendung bei Paget1 Krankheit, Hypercalcämia und Osteoporose.
Zur Anwendung in der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung A in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Komplexes oder Solvats vorliegen. Solche Salze und Komplexe sind bekannt und besitzen einen der freien Form aequivalenten Grad an Aktivität und Tolerabilität. Geeignete Säureadditionssalze zur Anwendung gemäss der Erfindung umfassen z.B. Acetate.
Die Verbindung A unterscheidet sich von dem bekannten Salmcalcitonin in der Struktur und chemischen Eigenschaften. Sie ist um 4 Aminosäurereste kürzer und hat nicht die cyclische Disulfid-Struktur, die typisch ist für natürliche Calcitonine.
Das pharmakologische Profil der Verbindung A gleicht nicht dem des Salmcalcitonin, beide Verbindungen verursachen jedoch z.B. eine hypocalcämische Wirkung nach Injektion. Wir haben jetzt gefunden, dass die Verbindung A genug wirksam ist, um zur Anwendung in pharmazeutischen Zubereitungen, z.B. für nasale Verabreichung oder, wenn ein Resorptionsförderer vorhanden ist, zusätzlich für orale (gastrische) oder rektale Verabreichung, zu gelangen.
In einer anderen Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen enthaltend lsocaproy!-[Ala7, Aib10-17, Lys(For)11-18, Lys(desoxyfructosyl)24]-salm-calcitonin-(5-32) zusammen mit einer Gallensäure oder dessen Salz, z.B. einem Metall- oder einem Ammoniumsalz, z.B. von einer basischen Aminosäure.
Die Gallensäure oder dessen Salz fördert die transmucosale Resorption. Die bevorzugten Gallensäuren sind diejenigen der Formel I
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CO-
I
HO'"
R.
worin
Ri für a- oder ß-OH R2 für H oder OH R3 für H oder a-OH R4 für OH oder
NH.R5, worin R5 für -CH2COOH oder -CH2-CH2-SO3H stehen. Die Gallensäuren sind bekannt.
Bevorzugte Gallensäuren sind diejenigen der Formel I, worin
Ri = a-OH
R2 = H
R3 = a-OH
R4 = NHRs oder OH
Wenn R5 für -CH2-COOH steht, dann ist die Säure Glycocholsäure; wenn R5 für -CH2-CH2-SO3H steht, dann ist die Säure Taurocholsäure. Weitere bevorzugte Säuren sind diejenigen, worin
Ri = a- oder ß-OH
Wenn Ri = 7a-OH, dann ist die Säure Chenodeoxycholsäure; wenn Ri = 7ß-OH, dann ist die Gallensäure Ursodeoxycholsäure.
Wenn
Ri = a-OH R2 = H
R3 = a-OH und
R4 = OH, dann liegt Cholsäure vor.
Die bevorzugten Gallensäuren sind Chenodeoxycholsäure und Taurocholsäure. Die Metallsalze sind vorzugsweise Alkalimetallsalze, z.B. das Natriumsalz.
Die basischen Aminosäuren sind vorzugsweise Arginin, Ornithin, Lysin oder Deltahydroxylysin. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Salze von Taurocholsäure oder Chenodeoxycholsäure mit Lysin (Tauro-Lys oder Cheno-Lys).
Das Taurocholsäure-Lysinat ist eines der am meisten bevorzugten Salze.
Wir haben nun gefunden, dass z.B. das Taurocholsäure-Lysinat besonders geeignet ist, um die hypocalcämische Wirkung der Verbindung A zu fördern.
Aufgrund der Resultate des Beispiels 2 und der Tabelle I betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend lsocaproyl[Ala7, Aib10.17, Lys(For)H.i8, Lys-(desoxyfructosyl)24]-saimcalcitonin- (5-32) als aktiven Wirkstoff und eine Gallensäure, die, wenn oral verabreicht in einer Menge, die 3 mg des aktiven Wirkstoffes entspricht, an einen Rhesusaffen von
R2 = H R3 = H R4 = OH
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5-7 kg Körpergewicht, eine relative hypocalcämische Bioaktivität (Wirksamkeit) von mindestens 200% aufweist, im Vergleich zu der gleichen Zubereitung ohne Gallensäure, die definitionsgemäss eine relative Bioaktivität von 100% aufweist, gemessen während 24 Stunden nach der Verabreichung.
Die Bestimmung der relativen hypocalcämischen Wirksamkeit erfolgt durch Vergleich der Fläche un-5 ter der Kurve, (AUC = «area under the curve»), die die hypocalcämische Wirkung gemessen während 24 Stunden nach oraler Verabreichung der erfindungsgemässen Zubereitung anzeigt und der AUC der Referenz-Zubereitung ohne Resorptionsförderer unter denselben Bedingungen.
Die erhöhte hypocalcämische Wirkung ist z.B. durch den erhöhten Plasmaspiegel der Verbindung A verursacht. Die AUC des Plasmaspiegels können ebenfalls berechnet werden.
10 Aufgrund der Versuche des Beispiels 2 und der erhaltenen Resultate in Tabelle II betrifft die vorliegende Erfindung, ebenfalls bevorzugt, eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend lsocaproyl[Ala7, Aib10-17, Lys(For)11-18, Lys(desoxyfructosyl)24]-salmcalcitonin-(5-32) als aktiven Wirkstoff und eine Gallensäure, die, wenn oral verabreicht in einer Menge, die 3 mg des aktiven Wirkstoffes entspricht, an einen Rhesusaffen von 5-7 kg Körpergewicht, eine relative hypocalcämische Bioaktivität (Wirksamkeit) 15 von mindestens 200% aufweist, im Vergleich zu der gleichen Zubereitung ohne Säureadditionssalz, die definitionsgemäss eine relative Bioaktivität von 100% aufweist, gemessen während 24 Stunden nach der Verabreichung.
Der Plasmaspiegel der Verbindung A wurde ebenfalls bestimmt im Beispiel 4 in einer Zubereitung enthaltend zusätzlich einen Resorptionsförderer nach oraler Verabreichung, und verglichen mit derglei-20 chen Zubereitung, jedoch ohne Resorptionsförderer und intravenös verabreicht. In diesem Versuch wird die absolute Bioverfügbarkeit berechnet.
Aufgrund der Resultate der Tabelle III, betrifft die vorliegende Erfindung als weitere bevorzugte Zubereitung eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend !socaproyl[Ala7, Aib10-17, Lys(For)11."18, Lys(des-oxyfructosyl)24]-salmcalcitonin-(5-32) als aktiven Wirkstoff und einen Resorptionsförderer, die, wenn oral 25 verabreicht in einer Menge, die 200 Mikrogramm des aktiven Wirkstoffes entsprechen, an Wistar Ratten von 280-300 g Körpergewicht, eine absolute Bioverfügbarkeit von mindestens 1500% in ng.h/ml aufweist, im Vergleich zu der gleichen Zubereitung ohne Resorptionsförderer, die definitionsgemäss eine absolute Bioverfügbarkeit von 100% aufweist, gemessen während 5 Stunden nach der Verabreichung.
Basierend auf den Resultaten des Beispiels 3, Absatz 1, ergibt sich die Folgerung, dass die Verbin-30 dung A durch die Nase ohne Resorptionsförderer sowie oral mit einem Resorptionsförderer, wie im Beispiel 1 beschrieben, resorbiert werden kann.
Im Beispiel 3 ist eine pharmazeutische Zubereitung beschrieben, die, wenn nasal verabreicht in einer Menge entsprechend 80 Mikrogramm lsocaproyl[Ala7, Aib10-17, Lys(For)11.18, Lys(desoxyfructosyl)24]-salmcalcitonin-(5-32) an einen Rhesusaffen von 5-7 kg Körpergewicht, eine relative Bioverfügbarkeit 35 von mindestens 200% aufweist, im Vergleich zu einer Referenzlösung enthaltend Salmcalcitonin als aktiven Wirkstoff, die definitionsgemäss eine relative Bioverfügbarkeit von 100% hat, gemessen während 8 Stunden nach Verabreichung.
In der UK Patent Anmeldung 2 218 098 A wurde offenbart, dass pharmazeutische Zubereitungen, die ein Salmcalcitonin und Taurocholsäure-Lysinat enthalten, eine erhöhte lokale Tolerabilität aufweisen, 40 wenn sie nasal verabreicht werden. Diese hatten eine Bioverfügbarkeit derselben Grössenordnung wie diejenigen, die durch nasale Verabreichung von Zubereitungen enthaltend Salmcalcitonin und den bereits bekannten Resorptionsförderer Natriumtaurocholat.
Dennoch konnte aufgrund dieser Publikation nicht erwartet werden, dass eine Zubereitung mit so guter hypocalcämischer Aktivität, guter Tolerabilität und geringer Nahrungswechselwirkung erhalten wer-45 den konnte, wie diejenige der erfindungsgemässen Zubereitung.
Zusätzlich konnte nicht erwartet werden, dass mit der Verbindung A, die chemisch sehr verschieden von Salmcalcitonin ist, so gute Resultate der transmucosalen Penetration und Bioverfügbarkeit erzielt werden konnten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden, unter Verwen-50 dung von geeigneten Hilfsstoffen je nach der erwogenen Verabreichungsart, z.B. oral, nasal oder rectal.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes Calcitonin mit Hilfsstoffen verarbeitet und, falls eine Erhöhung der Resorption erwünscht ist, z.B. für die orale Verwendung der Zubereitung, mit einer Gallensäure oder dessen Salz, z.B. einem Metallsalz oder einem basischen Aminosäuresalz. 55 Zweckmässigerweise werden diese Zubereitungen nach üblichen Verfahren hergestellt und liegen in üblichen Formen z.B. als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, dispergierbare Pulver, Sirup, Elixir, Suspensionen oder Lösungen vor, für z.B. enterale Verabreichung. Geeignete pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger sind in den Beispielen beschrieben. Diese können z.B. sein Wasser, Lactose sowie geeignete Konservierungsmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, um ein elegantes und 60 schmackhaftes pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen.
Wenn ein flüssiger Träger in der nasalen Zubereitung der Erfindung vorhanden ist, zum Beispiel in der flüssigen Zubereitung der Erfindung, ist er bevorzugt wässrig, kann aber auch ausgewählt sein aus physiologisch annehmbaren nicht-wässrigen Lösungsmitteln, die geeignet sind zum Aufbringen auf die Nasenschleimhaut. Bevorzugt ist der flüssige Träger Wasser, wässrige Kochsalzlösung, zum Beispiel 65 physiologische Kochsalzlösung, oder ein wässriger Puffer.
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Wenn ein fester Träger vorhanden ist, d.h. bei den festen Nasalzubereitungen der Erfindung, kann er zum Beispiel wasserunlöslich, schlecht wasserlöslich, wasserabsorbierend, in Wasser quellbar, gelbildend oder wasserlöslich sein. Beispiele solcher Träger umfassen zum Beispiel synthetische oder halbsynthetische Polymere, die gegebenenfalls vernetzt sind, wie Polyacrylate, zum Beispiel Natrium-, Kali-5 um- oder Ammoniumpolyacrylate, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere von Milch- und Glykol-säuren, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Copolymere von Vinylalkohol und Acetat, Carboxyvinylpoly-mer, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykoi; Cellulosen wie Cellulose, mikrokristalline Cellulose und a-Cellulose, und Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hy-droxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylceiluiose und Ethylhy-10 droxyethylcellulose; Dextrine wie a-, ß- oder y-Cyclodextrin, Dimethyl-ß-cyclodextrin, Dextrin; Stärken wie native Stärken und ihre Derivate, zum Beispiel Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylstärke und Carboxyme-thylstärke; Polysaccharide wie Dextran, vernetzte Dextrane, Pullulan, Alginsäure und deren Salze, Hy-aluronsäure und deren Salze, Pektinsäure und deren Salze, Phytinsäure und Phytin; Saccharosen wie D-Mannit, Glucose, Lactose, Fructose, Inosit, Saccharose und Amylose; Aminosäuren wie Glycin und 15 Taurin; Polyaminosäuren wie Polyglutaminsäure, Polyaspartinsäure, Polyglycin und Polyleucin; Proteine wie Kasein, Gelatine, Gelatinederivate wie Succinylgelatine, Chitin und Chitosan; Gummis wie Gummi arabicum, Tragant-Gummi und Glucomannan und Phospholipide; und deren Mischungen. Diese Träger können ebenfalls in den oralen Zubereitungen der Erfindung vorhanden sein. Bevorzugte Träger sind solche, die den Kontakt der nasalen Zubereitung mit der Nasenschleimhaut verbessern oder die Diffusi-20 on des Arzneimittels von der nasalen Zubereitung in die Nasenschleimhaut erleichtern, zum Beispiel die die Aufenthaltszeit der nasalen Zubereitung verlängern und/oder den Abstand zwischen dem Arzneimittel oder der Zubereitung und der Schleimhaut vermindern.
Bevorzugte feste Träger sind Polyacrylate, Natriumcarboxymethylceiluiose, Stärken und ihre Derivate, Alginsäure und deren Salze, Hyaluronsäure und deren Salze, Pektinsäure und deren Salze, Gelatine 25 und ihre Derivate, Gummis, Polymilchsäure und ihre Copolymere, Polyvinylacetat, die Cellulosen und ihre Derivate, beschichtete Cellulosen, vernetzte Dextrane, bevorzugter Polymilchsäure und ihre Copoly-meren, Polyvinylacetat, Cellulosen und deren Derivate, beschichtete Cellulosen und vernetzte Dextrane. Besonders bevorzugt ist mikrokristalline Cellulose.
Die flüssigen Zubereitungen der Erfindung haben zum Beispiel aus Stabilitätsgründen vorzugsweise 30 ein leicht saures pH, zum Beispiel von 3.7. Der erforderliche Grad an Acidität kann in üblicher Weise erreicht werden, zum Beispiel durch Zugabe eines Puffermittels, oder einer Säure wie HCl oder einer anderen geeigneten Mineralsäure oder organischen Säure, zum Beispiel Phosphorsäure.
Flüssige und feste Zubereitungen der Erfindung können auch weitere Additive enthalten, zum Beispiel Antioxidantien, Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, ein Alkyl-p-hydroxybenzoat (Para-35 ben) wie Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat, oder Natriummethylmercurithiosalicylat (Thiomersal).
Die weiteren betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die für die nasale Verabreichung geeignet ist und die Verbindung A in Abwesenheit eines Resorptionsförderers enthält
Unter Förderer wird eine Verbindung verstanden, die dazu dient, die Resorption über die Nasen-40 Schleimhaut zu erhöhen, zum Beispiel durch Wechselwirkung mit den Komponenten der Schleimhautmembran und/oder durch Erhöhung der Permeabilität der Schleimhautmembran.
Geeignete Förderer umfassen zum Beispiel Cholinester, zum Beispiel die in EP-A 214 898 offenbarten Acylcarnitine, zum Beispiel die in EP-A 215 697 offenbarten Aldosen und Glucosamine, Ascorbate und Salicylate, zum Beispiel die in EP-A 37 943 offenbarten a-Cyclodextrin, zum Beispiel das in EP-A 45 94 157 offenbarte Pyroglutamatester, zum Beispiel die in EP-A 173 990 offenbarten Komplexierungsmit-tel, zum Beispiel die in US-PS 4 476 116 offenbarten Polyacrylsäuregelbasis, Natriumglycyrrhetinat, Na-triumcaprat, Ammoniumtartrat, ein Glycyrrhizinat, zum Beispiel Natrium- oder Ammoniumglycyrrhizinat, zum Beispiel das in EP-A 327 756 offenbarte Glycin oder y-AminoIävulinsäure ein.
Die Teilchengrösse der Komponenten einschliesslich der Träger, zum Beispiel des Celluloseträgers, 50 in den festen nasalen Zubereitungen der Erfindung kann im Bereich von 5 bis 500 [i, vorzugsweise 10 bis 250 i_l, insbesondere 20 bis 200 n liegen.
Die flüssige Zubereitungen der Erfindung können hergestellt werden, indem die Verbindung A in innige Mischung mit dem flüssigen Träger, gegebenenfalls zusammen mit den weiteren Bestandteilen gebracht wird.
55 Die feste nasale Zubereitung der Erfindung kann in üblicher Weise hergestellt werden. Die Verbindung A kann mit den Trägerteilchen, zum Beispiel einem Polymer oer einem Celluloseprodukt in üblicher Weise vermischt werden, gegebenenfalls mit weiteren Bestandteilen, wie sie oben angegeben sind, z.B. einem Resorptionsförderer oder einem oberflächenaktiven Mittel wie angegeben. Die Verbindung A kann in Lösung sein, z.B. in wässriger oder alkoholischer Lösung, wenn es mit den Trägerteil-60 . chen vermischt und das Lösungsmittel verdampft wird, z.B. durch Gefriertrocknen oder Sprühtrocknen. Ein solches Trocknen kann unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Alternativ kann die Mischung verdichtet oder granuliert werden und dann pulverisiert und/oder gesiebt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung werden zweckmässigerweise hergestellt für orale oder nasale Verabreichung.
65 Die genaue Dosis der Verbindung A, lsocaproyl[Ala7, Aib10-17, Lys(For)11'18, Lys(desoxyfructosyl)24]-
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salmcalcitonin-(5-32) kann in konventionellen Tier- oder klinischen Versuchen ermittelt werden. Z.B. kann die Dosis durch vergleichende Bioverfügbarkeitsversuche mit anderen Formulierungen mit einem bekanntem therapeutischen Effekt bestimmt werden. Die Dosis wird so gewählt, dass sie im steady state Plasmaspiegel des Arzneimittels liefert, die vergleichbar sind zu therapeutisch wirksamen Spiegeln.
Im allgemeinen beträgt die Dosis der Verbindung A mit dem Gallensäuresalz für orale oder rektale Verabreichung die Hälfte bis ein Zehntel der Dosis der Verbindung A in einer vergleichbaren Formulierung für dieselbe Verabreichungsart, jedoch ohne Resorptionsförderer.
Angezeigte Tagesdosen von lsocaproyl[Ala7, Aib10-17, Lys(For)11.18, Lys (desoxyf ructosyl)24]-salmcal-citonin-(5-32) betragen von etwa 2 Mikrogramm bis etwa 30 mg, z.B. von 0.1 bis 20 mg für orale oder rektale oder nasale Anwendung.
Zweckmässigerweise liegen die Zubereitungen in einer Einzeldosis vor oder sie können zu Einzeldosisformen zerteilt werden, jede Dosis enthaltend, vorzugsweise für orale Anwendung, z.B. von etwa 0.1 bis 300 mg, vorzugsweise von 50 bis 200 mg, insbesondere bis etwa 100 mg Gallensäure, wobei die exakte Menge von z.B. der Verabreichungsart abhängt. Zweckmässigerweise beträgt das Gewichtsverhältnis von lsocaproyl[Ala7, Aib10-17, Lys(For)11-18, Lys(desoxyfructosyl)24]-salmcalcitonin-(5-32) zu dem Säureadditionssalz der Erfindung z.B. von etwa 1:1 bis etwa 1:5000, z.B. vorzugsweise 1:2 bis 1:2000 für orale oder rektale Verabreichung.
Der Resorptionsförderer, z.B. die Gallensäure wird z.B. in einer Menge von 0.1 bis 10, vorzugsweise von 0.7 bis 1.5 Gew.-% als Bestandteil in nasalen Zubereitungen verwendet, in oralen und rektalen Zubereitungen speziell in einer Menge von 1 bis 75 und in oralen Zubereitungen insbesondere in einer Menge von 20 bis 75, z.B. 40 bis 75 Gew.-% verwendet.
Die Dosis von der Verbindung A die mit der erfindungsgemässen Zubereitung verabreicht wird, hängt natürlich von der Art der zu behandelnden Erkrankung, der gewünschten Dosisfrequenz und dem gewünschten Ergebnis ab.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung gemäss der Erfindung zur Anwendung in der Behandlung von Paget1 Krankheit, Hypercalcämie oder Osteoporose.
Beispiel 1:
Kapseln für orale Verabreichung
Kapseln gemäss Beispiel 1A enthaltend 0.1, 0.5, 1, 2 und 10 mg der Verbindung A und eine Place-bo-Kapsel werden an jedes Mitglied einer Gruppe von Rhesusaffen mit einem ungefähren Körpergewicht von 5-7 kg in 6 getrennten Versuchen verabreicht. Die Tiere haben 1 Tag vor der Behandlung gefastet.
Die Spiegel des ionisierenden Calciums im Blut wurden nach 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 und 24 Stunden gemessen.
Das Calcium wurde mit einem Ionisierenden Calcium Analisiergerät (ICA 2 Radiometer) gemäss der Methode beschrieben in Selected Short Communications präsentiert am Internationalen Symposium «Calcitonin 1984», Mailand, 2-4 Oktober 1984, Current Clinical Practical Series 42, Exerpta Medica.
Die Resultate in Fig. 1 graphisch dargestellt, zeigen die gute hypocalcämische Wirkung der Verbindung A, verwendbar z.B. in der Behandlung von Osteoporose, «n» bedeutet die Tierzahl im Versuch.
In einem anderen Versuch wurde die Veränderung des Gesamtcalciumgehalts im Blut an Affen nach oraler Verabreichung von einer Kapsel gemäss Beispiel 1A enthaltend 1 mg Verbindung A und einer Placebokapsel bestimmt.
Derselbe Versuch wurde mit Kapseln ohne Taurocholsäure-Lysinat durchgeführt.
Es wurde festgestellt, dass die Verbindung A in Anwesenheit von Taurocholsäure-Lysinat eine stärkere hypocalcämische Wirkung bewirkt (Fig. 2).
Die Resultate zeigen, dass pharmazeutische Zubereitungen enthaltend IsocaproylfAla7, Aib10-17, Lys-(For)11-18, Lys(desoxyfructosyl)24]-salmcalcitonin-(5-32) wenn sie an Rhesusaffen von 5-7 kg Körpergewicht in Mengen, die 0.1; 0.5; 1 oder 10 mg des aktiven Wirkstoffs entsprechen, oral verabreicht werden, eine hypocalcämische Wirkung von -9%; -15%; -21% bzw. -25% bewirken.
Die hypocalcämische Wirkung ist die Wirkung auf die ionisierten Calciumblutspiegel.
1A
mg
Verbindung A T aurocholsäure-Lysinat Mikrokristalline Cellulose Lactose
0.1 bis 20
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Beispiel 2:
Kapseln für orale Verabreichung Die folgenden Zubereitungen wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise verglichen.
2A mg
Verbindung A 3
Taurocholsäure-Lysinat 200
Mikrokristalline Cellulose 50
Magnesium Stearat 25
Lactose 25
2ß mg
Verbindung A 3
Chenodeoxycholsäure-Lysinat 200
Mikrokristalline Cellulose 50
Magnesium Stearat 25
Lactose 25
2Q mg
Verbindung A 3
Taurocholsäure-Lysinat 200
Stärke Mikrosphären 50
Mikrokristalline Cellulose 50
Magnesium Stearat 25
Lactose 25
2D mg
Verbindung A 3
Chenodeoxycholsäure-Lysinat 200
Stärke Mikrosphären 50
Mikrokristalline Cellulose 50
Magnesium Stearat 25
Placebo Zubereitung fKapseh mg
Verbindung A 3
Mikrokristalline Cellulose 100
Es hat sich gezeigt, dass nach oraler Verabreichung der Zubereitungen an Rhesusaffen, die hypocalcämische Wirkung nach co-Verabreichung mit Taurocholsäure-Lysinat und mit Chenodeoxycholsäure-Lysinat von derselben Grössenordnung ist. Das erstgenannte Salz hatte eine stärkere Wirkung. Die Stärke-Mikrosphären steigern in Kombination mit beiden Salzen etwas die Wirkung, wie den Zahlenwerten der Tabelle I und II zu entnehmen ist.
Die erhaltenen Resultate zeigen, dass die oralen Formulierungen enthaltend Taurocholsäure-Lysinat oder Chenodeoxycholsäure-Lysinat relative hypocalcämische Bioaktivitäten von 567 bzw. 534% und re-
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lative Bioverfügbarkeiten (Plasmaspiegel) der Verbindung A von 586 bzw. 453% im Vergleich zu der Zubereitung der Verbindung A ohne Cholsäure-Additionssalz (Placebo) (die definitionsgemäss 100% beträgt) aufweisen.
In diesen Versuchen wurden die Plasmaspiegel der Verbindung A unter Verwendung eines spezifischen RIA gemessen.
Beispiel 3:
Nasale Zubereitungen
Die hypocalcämische Wirkung auf ionisiertes Calcium der folgenden Zubereitungen wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gemessen.
M~
Spray Lösung Verbindung A Natriumchlorid Benzalkoniumchlorid HCl 0.1N ad pH 3.7 Dest. Wasser N2 Gas
(etwa 40, 400 oder 800 Mikrogramm/Aktivierung)
SB
Pulver
Verbindung A
40 Microgramm
Mikrokristalline Cellulose
30 mg
(etwa 40 Mikrogramm/Kapsel)
Referenz
Salmcalcitonin (SCT) Spray Lösung
Salmcalcitonin (SCT) Natriumchlorid Benzalkoniumchlorid HCl 0.1 N ad pH 3.7 Dest. Wasser ad N2 Gas etwa 40 Mikrogramm = 200 IU/Aktivierung) Placebo Sorav Lösung
Natriumchlorid 7.5 mg
Benzalkoniumchlorid 0.1 mg
HCl 0.1 N ad pH 3.7 q.s.
Dest. Wasser 1.0 ml
N2 Gas q.s.
(etwa 90 Mikroliter/Aktivierung)
440 oder 4400 oder 8800 Mikrogramm 7.5 mg 0.1 mg 9.5 mg 1.0 ml q.s.
440 Mikrogramm (= 2200 I.U.)
7.5 mg
0.1 mg q.s.
1.0 ml q.s.
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1. Die erhaltenen Resultate nach Verabreichung der Spraylösung 3A in steigenden Mengen sind in Fig. 3 graphisch dargestellt. Sie zeigen die gute hypocalcämische Wirkung der Verbindung A hinunter auf -21 % im Vergleich zum Placebo.
2. Durch Messung des ionisierten Calciums der Zubereitungen 3A, 3B und der Referenz-Spraylösung über 24 Stunden wurde insgesamt eine Bioaktivität (Hypocalcämie) von 555% der Zubereitung 3A und von 760% der Zubereitung 3B, im Vergleich mit 100% der Referenz-Lösung (SCT) nach Verabreichung von 80 Mikrogramm (40 Mikrogramm in jedes Nasenloch) an Rhesusaffen von 5-7 kg Körpergewicht berechnet.
3. Durch Messung der Plasmaspiegel der Verbindung A der Zubereitungen 3A und 3B sowie des SCT Spiegels in der Referenz-Spray Lösung über 8 Stunden wurde eine relative Bioverfügbarkeit von 316% der Zubereitung 3A und von 702% der Zubereitung 3B, verglichen mit 100% von SCT der Referenz-Lösung, nach Verabreichung von 80 Mikrogramm der Verbindung A an Rhesusaffen von 5-7 kg Körpergewicht, gemessen.
Beispiel 4:
Mengen von 500 Mikroliter Salzlösung enthaltend 200 Mikrogramm der Verbindung A entweder ohne (Referenz) oder mit einer bestimmten Menge eines Resorptionsförderers wurden an männliche Wistar Ratten (n = 6) von 280-300 g Körpergewicht durch orale Intubierung verabreicht.
Blutproben von 0.7 ml wurden von der Vena Jugularis von jedem bewussten Tier 15 Minuten vor und 10, 30, 60, 120, 180 und 300 Minuten nach Arzneimittel Verabreichung entnommen. Alle Proben wurden analysiert mit Hilfe eine Radioimmunoassayverfahrens für Salmcalcitonin nach der Bestimmung der cross reactivity der Verbindung A. Der Wirkstoffgehalt wird mit HPLC-Analyse verfolgt.
Die absoluten Bioverfügbarkeiten (BV) nach oraler Verabreichung wurden gemäss der folgenden Gleichung
Mittel- AUC0 (0-5 hrs) (p.o.) x Dosis (i.v.)
BV (%) = x 100
Mittel- AUC0 (0-5 hrs) (i.v.) x Dosis ) (p.o.)
bestimmt.
Die berechneten pharmakokinetischen Parameter sind in Tabelle III, in Abhängigkeit von den verwendeten Resorptionsförderern angegeben.
Aus Tabelle III, Beispiel 4A, ist ersichtlich, dass die absolute Bioverfügbarkeit der Verbindung A mit dem Resorptionsförderer 3930% beträgt, verglichen mit 100% der Referenzzubereitung enthaltend die Verbindung A ohne einen Resorptionsförderer.
Während die Bioverfügbarkeit der Verbindung A mit Taurocholsäure-Lysinat (Beispiel 4C) besser ist als die mit Chenodeoxycholsäure-Lysinat (Beispiel 4B), ist die Resorptionsaktivität der Chenodeoxycholsäure in Form des Natriumsalzes besser in Kombination mit Lysin.HCI (Beispiel 4A).
Das Gemisch von 1 Gew.-% Natriumchenodeoxycholat mit 1% Lysin.HCI ist theoretisch äquivalent zu einem Gemisch von 2.4 g Mol Chenodeoxycholsäure-Lysinat mit 3.1 g Mol Lysin.HCI, das bedeutet, dass im Vergleich mit Beispiel 4B, die Anwesenheit von zusätzlichem Lysin einen stark erhöhenden Einfluss auf die Resorption hat.
Es ist also möglich, die Bioverfügbarkeit der Verbindung A in Anwesenheit von einer Gallensäure zu erhöhen, ungeachtet, ob das Säureadditionssalz der Gallensäure mit der basischen Aminosäure anwesend ist oder ob beide Säuren, in äquivalenten Mengen, die zur Bildung eines Säureadditionssalzes erforderlich sind, anwesend sind.
Aus Tabelle III, Beispiel 4D ist ersichtlich, dass auch das Natriumchenodeoxycholat eine günstige Wirkung hat. Nach oraler Verabreichung kann dieses Salz in dem sauren Medium des Magens in die freie Chenodeoxycholsäure überführt werden.
Chenodeoxycholsäure ist, im Gegensatz zu Taurocholsäure, wenig löslich in dem sauren Medium des Magens. Die Verbindung A wird in einem sauren Medium aus der sie enthaltenden Zubereitung freigesetzt, langsam, wenn die Zubereitung ebenfalls Chenodeoxycholsäure oder ihr Natriumsalz enthält, und langsamer als mit Taurocholsäure oder ihrem Natriumsalz.
Die Verbindung A kann daher im sauren Medium des Magens in Kombination mit Chenodeoxycholsäure oder ihrem Natriumsalz besser gegen zersetzende Angriffe geschützt sein als mit Taurocholsäure oder dessen Natriumsalz.
Vom Schutz der Verbindung A her betrachtet ist die Chenodeoxycholsäure oder ihr Alkalimetallsalz der bevorzugte Resorptionsförderer für orale Verabreichung.
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Claims (16)

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend lsocaproyI[Ala7, Aib10-17, Lys(For),11'18, Lys(desoxyfructosyi)24]-salmcalcitonin-(5-32), die nach transmucosaler Verabreichung an Rhesusaffen von 5-7 kg Körpergewicht eine hypocalcämische Wirkung im Blut von mindestens -9% besitzt.
2. Zubereitung gemäss Anspruch 1 in fester Form.
3. Zubereitung gemäss Anspruch 2 enthaltend mikrokristalline Cellulose.
4. Zubereitung gemäss Anspruch 1 geeignet für nasale Verabreichung.
5. Zubereitung enthaltend lsocaproyl[Ala7, Aib10-17, Lys(For)11.18, Lys(desoxyfructosyl)24]-salmcalcito-nin-(5-32) und eine Gallensäure oder ihr Salz.
6. Zubereitung gemäss Anspruch 5, worin die Säure Taurocholsäure ist.
7. Zubereitung gemäss Anspruch 5, worin die Säure Chenodeoxycholsäure ist.
8. Zubereitung gemäss Anspruch 5, worin das Salz ein Salz einer Aminosäure ist.
9. Zubereitung gemäss Anspruch 8, worin die Aminosäure Lysin ist.
10. Zubereitung gemäss Anspruch 5, worin das Salz ein Metallsalz ist.
11. Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 und 5, geeignet für orale Verabreichung.
12. Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 und 5, geeignet für rektale Verabreichung.
13. Zubereitung geeignet für nasale Verabreichung, enthaltend lsocaproyl[Ala7, Aib10-17, Lis(For)11.18, Lys(desoxyfructosyI)24]-salmcaicitonin-(5-32), in Abwesenheit eines Resorptionsförderers.
14. Zubereitung gemäss Anspruch 13 in flüssiger Form, enthaltend Benzalkoniumchlorid.
15. Zubereitung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend 2 Mikrogramm bis 30 mg Calcitonin pro Einzeldosis.
16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, das man ein entsprechendes Calcitonin mit Hilfsstoffen und, falls eine resorptionsfördernde Wirkung gewünscht ist, mit einer Gallensäure oder ihrem Salz verarbeitet.
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