CH686866A5 - Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionico con amminoacidi basici scelti tra L-arginina e L-lisina - Google Patents

Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionico con amminoacidi basici scelti tra L-arginina e L-lisina Download PDF

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CH686866A5
CH686866A5 CH01672/94A CH167294A CH686866A5 CH 686866 A5 CH686866 A5 CH 686866A5 CH 01672/94 A CH01672/94 A CH 01672/94A CH 167294 A CH167294 A CH 167294A CH 686866 A5 CH686866 A5 CH 686866A5
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CH
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lbuprofen
treatment
ibuprofen
salt
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CH01672/94A
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Federico Stroppolo
Daniele Bonadeo
Gian Franco Fornasini
Annibale Gazzaniga
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Zambon Spa
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Description

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Descrizione
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica per uso orale contenente un sale dell'acido S(+)-2-(4-isobutilfenil)propionico con un amminoacido basico scelto tra L-arginina ed L-lisina.
L'acido 2-(4-isobutilfenil)propionico è un noto farmaco antiinfiammatorio non steroideo (Merck Index, XI ed., n° 4812, pag. 776) la cui denominazione comune internazionale e Ibuprofen.
Per maggior chiarezza e semplicità riportiamo qui di seguito la terminologia che verrà utilizzata nella presente descrizione per indicare Plbuprofen, le sue forme enantiomeriche ed i suoi sali con amminoacidi basici, con i relativi significati, qualora non diversamente specificato: Ibuprofen = miscela racemica dell'acido 2-(4-isobutilfenil) propionico S(+)-lbuprofen = enantiomero (S) dell'acido 2-(4-isobutilfenil) pro-pionico R(-)-lbuprofen = enantiomero (R) dell'acido 2-(4-isobutilfenil) propionico sale di Ibuprofen = sale di Ibuprofen con un amminoacido basico sale di S(+)-lbuprofen = sale di S(+)-lbuprofen con un amminoacido basico scelto tra L-arginina ed L-lisina arginato di Ibuprofen = sale di Ibuprofen con L-arginina lisinato di Ibuprofen = sale di Ibuprofen con L-lisina arginato di S(+)-lbuprofen = sale di S(+)-lbuprofen con L-arginina lisinato di S(+)-lbuprofen = sale di S(+)-lbuprofen con L-lisina. L'Ibuprofen è ampiamente usato in terapia, per la sue proprietà analgesiche, anti-infiammatorie ed antipiretiche, sotto forma di miscela racemica cioè sotto forma di una miscela 1:1 dei due enantiomeri S(+j- Ibuprofen ed R(-)-lbupro-fen.
È noto ormai da alcuni anni che l'S(+)-lbuprofen è l'enantiomero farmacologicamente attivo dell'lbu-profen.
In letteratura è descritto anche che l'impiego di S(+)-lbuprofen permette di ottenere alcuni vantaggi terapeutici rispetto alla somministrazione di una dose equivalente di Ibuprofen.
La domanda di brevetto internazionale WO 89/00421 (Sunshine A. e Laska E.M.) descrive, ad esempio, che l'S(+)-lbuprofen ha un effetto analgesico più rapido, e di conseguenza più duraturo, rispetto al-l'Ibuprofen.
Similmente, la domanda di brevetto europeo n° 424 028 (Merck & Co. Inc.) descrive che i sali di S(+)-lbuprofen con amminoacidi basici quali L-lisina, L-arginina, L-istidina, D-lisina, D-arginina e D-istidi-na consentono di ottenere un effetto analgesico più rapido e più duraturo rispetto all'lbuprofen, ai sali di Ibuprofen e all'S(+)-lbuprofen.
Nella sopraccitata domanda di brevetto europeo n° 4240 28, l'effetto analgesico più rapido e duraturo viene in particolare descritto nel caso dei sali di S(+)-lbuprofen con L-lisina o D-lisina.
Le domande di brevetto citate suggeriscono che l'uso di S(+)-lbuprofen ed in particolare dei suoi sali con amminoacidi basici rappresenta un vantaggio nel caso del trattamento analgesico di dolori moderati, quali dolori a seguito di chirurgia orale, crampi uterini post-parto e dismenorrea, per il più rapido insorgere dell'effetto terapeutico.
La letteratura suggerisce inoltre che tale vantaggio terapeutico è particolarmente rilevante a bassi dosaggi analgesici.
Bassi dosaggi di Ibuprofen, generalmente inferiori od uguali a 200 mg, non sono tuttavia terapeuticamente utili nel caso del trattamento analgesico di forti dolori soprattutto quando questi sono associati a diverse condizioni infiammatorie.
Rimane pertanto una forte esigenza di composizioni farmaceutiche che consentano di trattare efficacemente e vantaggiosamente patologie che associano dolori moderati e forti a stati infiammatori più o meno intensi quali, ad esempio, osteoartrosi e sindromi correlate, affezioni reumatiche degenerative o infiammatorie, artrite reumatoide, spondiloartrite anchilosante, affezioni reumatiche periarticolari ed extra-articolari. Per il trattamento di questi particolari disturbi, che nella maggior parte dei casi richiedono una terapia molto lunga, vengono usati farmaci anti-infiammatori non steroidei a dosaggi elevati sia in termini di dose singola sia di dose giornaliera.
Ad esempio, nel caso dell'Ibuprofen, le dosi terapeutiche sono da 600 mg a 1800 mg al giorno suddivise in una o più somministrazioni.
Abbiamo ora trovato che i sali di S(+)-lbuprofen con amminoacidi basici ed, in particolare, i sali di S(+)-lbuprofen con un amminoacido basico scelto tra L-arginina ed L-lisina mostrano particolari benefici terapeutici quando somministrati per via orale a dosi, espresse come contenuto di S(+)-lbuprofen, superiori a 200 mg.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica per uso orale contenente un sale di S(+)-lbuprofen con un amminoacido basico scelto tra L-arginina ed L-lisina in una quantità, espressa come S(+)-lbuprofen, superiore a 200 mg in miscela con un veicolante farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente la quantità di sale di S(+)-lbuprofen è tra 300 mg ed 800 mg, espressa come S(+)-Ibuprofen.
Ancor più preferibilmente la quantità di sale di S(+)-lbuprofen è pari a 300 mg o 400 mg di S(+)-lbu-profen.
La composizione farmaceutica per uso orale oggetto della presente invenzione può essere in forma solida o liquida.
Esempi di composizioni farmaceutiche in forma solida sono polveri, granulati, compresse e capsule.
Esempi di composizioni farmaceutiche in forma liquida sono soluzioni acquose, sciroppi e gocce orali.
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Dipendentemente dalla forma farmaceutica prescelta, adatti veicolanti farmaceuticamente accettabili possono contenere agenti dolcificanti, agenti aromatizzanti, diluenti, agenti disgreganti, agenti lubrificanti ed agenti viscosanti.
Esempi specifici sono agenti dolcificanti quali saccarosio, sorbitolo mannitolo, saccarina ed asparta-me, agenti aromatizzanti quali aromi naturali o naturalsimili, diluenti quali zuccheri e cellulose, agenti disgreganti quali polivinilpirrolidone reticolato, sodio bicarbonato e sodio carbonato, lubrificanti quali magnesio stearato, olio di ricino idrogenato, polietilenglicole, agenti viscosanti quali cellulose modificate, polivinilalcol e polivinilpirrolidone.
Preferibilmente la composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione è in forma solida.
Ancor più preferibilmente la composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione è sotto forma di granulato o compressa, eventualmente effervescente.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione vengono preparate secondo tecniche convenzionali.
Come già sottolineato la composizione contenente il sale di S(+)-lbuprofen oggetto della presente invenzione presenta ulteriori benefici terapeutici che la differenziano dalle composizioni farmaceutiche contenenti una dose inferiore di principio attivo.
Le composizioni oggetto dell'invenzione consentono di ottenere un anticipo dell'insorgenza dell'effetto farmacologico come riportato in letteratura.
Inoltre, le composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione consentono di raggiungere livelli di concentrazione plasmatica massima di S(+)-lbuprofen significativamente molto più alti rispetto a quelli ottenibili con una composizione farmaceutica contenente una dose equivalente di Ibuprofen.
Come riportato negli esempi 6, 8 e 9, i valori di concentrazione plasmatica massima di S(+)-lbupro-fen ottenuti dopo somministrazione orale di una composizione farmaceutica secondo la presente invenzione contenente una quantità di principio attivo pari a 400 mg o 300 mg di S(+)-lbuprofen, come arginato o lisinato di S(+)-lbuprofen, sono circa il 15-20% più elevati rispetto a quelli ottenuti dopo somministrazione orale di un'analoga composizione contenente una quantità di principio attivo pari a 800 mg o 600 mg di Ibuprofen rispettivamente come arginato o lisinato di Ibuprofen.
È importante sottolineare che dopo somministrazione orale di una composizione contenente arginato o lisinato di S(+)-lbuprofen, in una quantità corrispondente a 200 mg di S(+)-lbuprofen, i valori di concentrazione plasmatica massima ottenuti sono sostanzialmente uguali a quelli ottenuti dopo somministrazione di una quantità equivalente di arginato o lisinato di Ibuprofen rispettivamente (vedi esempi 7 e 10).
In altre parole, le concentrazioni plasmatiche massime di S(+)-lbuprofen ottenute dopo la somministrazione di 200 mg di S(+)-lbuprofen sotto forma di sale di arginina o lisina sono uguali a quelle ottenute misurando le concentrazioni plasmatiche massime di S(+)-lbuprofen dopo somministrazione di 400 mg di Ibuprofen racemo sotto forma di sale di arginina o lisina.
Al contrario, i livelli di concentrazioni plasmatiche massime ottenute dopo somministrazione di 300 mg o 400 mg di S(+)-lbuprofen sotto forma di sale di arginina o lisina sono significativamente più elevati rispetto a quelli ottenuti misurando la concentrazione plasmatica massima di S(+)-lbuprofen dopo somministrazione di 600 mg o 800 mg rispettivamente di Ibuprofen racemo sotto forma di sale di arginina o lisina.
Ciò significa che l'effetto farmacologico del sale di S(+)-lbuprofen, quando somministrato oralmente a dosaggi superiori a 200 mg, espressi come contenuto di S(+)-lbuprofen, è significativamente più elevato rispetto a quello ottenibile con una quantità equivalente di S(+)-lbuprofen sotto forma del corrispondente sale di Ibuprofen.
L'effetto delle composizioni oggetto della presente invenzione è stato valutato anche in uno studio, effettuato in doppio cieco e randomizzato, su pazienti trattati con una dose singola.
Un gruppo di pazienti è stato trattato con una soluzione acquosa contenente 400 mg di S(+)-lbupro-fen, come arginato di S(+)-lbuprofen, ed un secondo gruppo di pazienti è stato trattato con una soluzione acquosa contenente 800 mg di Ibuprofen, come arginato di Ibuprofen.
I pazienti erano sofferenti di dolori acuti o moderati conseguenti ad un intervento di chirurgia stomatologica (estrazione dentaria).
La velocità d'insorgenza dell'effetto analgesico e la sua efficacia sono state valutate considerando l'intensità del dolore ed il grado di attenuazione del dolore dopo 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 e 6 ore dopo la somministrazione e cronometrando il momento della cessazione del dolore.
I risultati ottenuti hanno mostrato un significativo miglioramento dei benefici terapeutici ottenuti con la somministrazione di una composizione secondo la presente invenzione rispetto a quelli ottenuti con la somministrazione della composizione farmaceutica di confronto.
A questo proposito, è importante insistere sul fatto che l'effetto migliorato è peculiare delle composizioni contenenti un sale di S(+)-lbuprofen secondo la presente invenzione, cioè composizioni con un contenuto di S(+)-lbuprofen superiore a 200 mg; composizioni farmaceutiche note contenenti quantitativi di S(+)-lbuprofen, sotto forma di un sale, inferiori o uguali a 200 mg non presentano tale effetto migliorato.
Da un punto di vista pratico ciò permette di diminuire significativamente le dosi da somministrare in pazienti che richiedono terapie ad alti dosaggi, pur mantenendo lo stesso effetto terapeutico, con conseguente minor rischio di effetti collaterali e di tossicità.
E evidente come ciò rappresenti un notevole vantaggio terapeutico soprattutto per terapie che richie3
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dono la somministrazione di alte dosi di principio attivo ripetute più volte durante il giorno e per periodi di tempo prolungati.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di granulato contenente arginato di SM-lbuprofen
L'arginato di S(+)-lbuprofen (738 g) viene setacciato e posto in un miscelatore. Vengono aggiunti saccarosio (2162 g) ed aroma (100 g). Dopo miscelazione, il granulato viene ripartito in bustine (3 g ciascuna) in modo che il contenuto di S(+)-lbuprofen per bustina sia pari a 400 mg. In alternativa, il granulato viene ripartito in bustine da 1,5 g o 2,25 g in modo che il contenuto di S(+)-lbuprofen per bustina sia 300 mg. Operando in maniera analoga sono state preparate come confronto bustine contenenti 1,5 g corrispondenti a 200 mg di s(+)-lbuprofen.
Esempio 2
Preparazione del granulato di confronto contenente arginato di Ibuprofen
L'arginato di Ibuprofen (1476 g) viene setacciato e posto in un miscelatore.
Vengono aggiunti saccarosio (1324 g) ed aroma (100 g).
Dopo miscelazione, il granulato viene ripartito in bustine (3 g ciascuna) in modo che il contenuto di Ibuprofen per bustina sia 800 mg.
In alternativa, il granulato viene ripartito in bustine contenenti ciascuna 1,5 g o 2,25 g in modo che il contenuto di Ibuprofen per bustina sia 400 mg o 600 mg rispettivamente.
Esempio 3
Preparazione di compresse contenenti arginato di Sf+ì-lbuorofen
L'arginato di S(+)-lbuprofen (738 g) viene setacciato e posto in un miscelatore con sodio bicarbonato (300 g), polivinilpirrolidone reticolato (60 g) e magnesio stearato (8 g).
Dopo miscelazione, il granulato viene compresso in compresse ciascuna del peso di 1106 mg in modo che ciascuna compressa contenga 400 mg di S(+)-lbuprofen.
Esempio 4
Preparazione di granulato contenente lisinato di SM-lbuprofen
Operando come descritto nell'Esempio 1 ma sostituendo arginato di S(+)-lbuprofen con una quantità equivalente di lisinato di S(+)-lbuprofen, sono state preparate bustine contenenti una quantità di S(+)-Ibuprofen corrispondente a 400 mg o 300 mg e bustine di confronto contenenti una quantità di S(+)-Ibuprofen corrispondente a 200 mg.
Esempio 5
Preparazione di granulato di confronto contenente lisinato di Sf+ì-lbuprofen
Operando come descritto nell'Esempio 2 ma sostituendo arginato di Ibuprofen con una quantità equivalente di lisinato di Ibuprofen, sono state preparate bustine contenenti una quantità di Ibuprofen corrispondente a 800 mg, 400 mg o 600 mg.
Esempio 6
Confronto tra arginato di SM-lbuprofen e arginato di Ibuprofen (400 ma verso 800 mai
Soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 400 mg di S(+)-lbuprofen come arginato di S(+)-lbuprofen (Preparazione A-1), preparato come descritto nell'Esempio 1, e soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 800 mg di Ibuprofen come arginato di Ibuprofen (Preparazione B-1), preparato come descritto nell'Esempio 2, sono state somministrate come dose orale singola a 7 soggetti aventi un'età media di 35,2 anni. Ogni soggetto era apparentemente in buona salute, soprattutto per quanto riguarda le funzioni renali, epatiche ed ematopoietiche.
Ai fini dell'esperimento è stato adottato un sistema di analisi incrociate: ogni soggetto ha ricevuto entrambe le preparazioni in due sessioni di trattamento eseguite in due settimane diverse randomizzando l'ordine di somministrazione.
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Durante ognuna delle due sessioni, campioni di sangue venoso basale sono stati prelevati al mattino da ognuno dei soggetti mantenuto a digiuno, prima di somministrare la Preparazione A-1 o la Preparazione B-1.
Successivamente, campioni di sangue venoso sono stati raccolti a 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240 e 480 minuti dopo il trattamento.
Il plasma è stato successivamente preparato per centrifugazione e conservato a -20°C fino al momento dell'analisi.
La determinazione analitica del principio attivo nei campioni di plasma è stata eseguita mediante metodo HPLC come descritto qui di seguito.
Condizioni cromatografiche:
Strumento: JASCO BIP-1 con rivelatore U. V. tipo UVI DEC-100 v
Colonna: Chiral AGP, 100 x 4,0 mm, 5 (im (Chron Tech) con una precolonna Chiral AGP 10 x 3,0 mm (Chron Tech)
Fase mobile: 0,001 M N,N-dimetilottilammina 0,02N in sodio idrogenofosfato:acetonitrile = 99:1, pH 6,5 con NaOH 6M
Flusso: 1,2 ml/min
Lunghezza d'onda: 230 nm
Standard interno: soluzione di propil p.idrossibenzoato in acetonitrile e tampone fosfato 0,01 M pH 7,4
Al plasma (250 jd) sono stati aggiunti HCl 3N (150 ni), la soluzione di standard interno (50 ni) e tampone fosfato 0,01 M pH 7,4 (31,25 p.1).
È stato aggiunto alla soluzione cicloesano (5 mi) e, dopo miscelazione per 15 minuti e centrifugazione a 3500 rpm, la fase superiore è stata separata (3 mi) e l'estrazione è stata ripetuta.
Dopo evaporazione del solvente, il residuo è stato ripreso con tampone fosfato 0,01 M pH 7,4 (250 ni).
La soluzione (50 (il) è stata iniettata nel cromatografo.
Alle condizioni operative descritte i tempi di ritenzione (RT) sono i seguenti:
R(-)-lbuprofen
RT
=
3,5 minuti
S(+)-lbuprofen
RT
=
4,8 minuti
Standard interno
RT
=
10,2 minuti
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella 1.
Tabella 1
Media delle concentrazioni plasmatiche di S(+)-lbuprofen dopo trattamento orale con una soluzione (100 mi) ottenuta per dissoluzione di una bustina contenente 400 mg di S(+)-lbuprofen, sotto forma di arginato di S(+)-lbuprofen (trattamento A-1), secondo la presente invenzione, e dopo trattamento orale con una soluzione (100 mi) ottenuta per dissoluzione di una bustina contenente 800 mg di Ibuprofen, sotto forma di arginato di Ibuprofen (trattamento B-1).
Conrentrazioni plasmatiche di S(+)-lbuprofen (fig/ml)
Tempi di prelievo (minuti) Trattamento A-1 Trattamento B-1
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25,83
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31,41
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27,75
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23,67
120
18,16
18,91
240
6,90
10,80
480
2,41
2,74
Parametri di biodisponibilità Sono stati calcolati i seeuenti parametri:
- l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica dell'S(+)-lbuprofen dal tempo «zero» al tempo
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480 minuti (AUCobs=AUCo-48o) espressa in p.g x min x mh1 è stata calcolata secondo il metodo dei trapezi (Gibaldi M. e Perrier D„ «Pharmacokinetics», pag. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975).
- l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di S(+)-lbuprofen dal tempo «zero» ad «infinito» (AUCtot) è stata calcolata mediante la seguente formula: AUCtot = AUCo-480 + AUC48O-» dove AUC480—<*> = concentrazione a 480 minuti/Ke e Ke = costante di eliminazione
- il tempo medio di picco (tmax). espresso in minuti, è stato ottenuto dalla media dei singoli tempi di picco.
- il picco medio di concentrazione plasmatica media (Cmax), espresso in ng/ml, è stato calcolato attraverso la media dei singoli valori di picco della concentrazione.
I valori dei parametri di biodisponibilità sono riportati nella seguente tabella 2.
Tabella 2
Valori medi dei parametri di biodisponibilità ottenuti dopo trattamento orale con la preparazione A-1, contenente 400 mg di S(+)-lbuprofen (trattamento A-1 ) e dopo trattamento orale con la preparazione B-1 contenente 800 mg di Ibuprofen (trattamento B-1).
Parametri di biodisponibilità
Trattamento A-1
Trattamento B-1
AUCobs (tig x min x mM)
6072
6141
AUCtot (ng x min x mh1)
5662
6749
tmax (min)
32,5
35,0
Cmax (ng/ml)
40,4
34,3C)
(*) Il valore di Cmax raggiunto con il trattamento A-1 è risultato significativamente più alto rispetto a quello raggiunto con il trattamento B-1.
I dati farmacocinetici mostrano chiaramente che l'S(+)-lbuprofen derivato dal trattamento A-1 (somministrazione di una composizione farmaceutica secondo la presente invenzione) viene assorbito più rapidamente, soprattutto nei tempi dalla somministrazione, rispetto a quello derivato dal trattamento B-1 ed inoltre raggiunge concentrazioni plasmatiche (Cmax) significativamente molto più elevate rispetto alle concentrazioni ottenute dal trattamento di confronto (trattamento B-1).
Esempio 7
Confronto tra arginato di S(+Hbuprofen e arginato di Ibuprofen (200 mg verso 400 ma)
Lo schema sperimentale descritto nell'Esempio 6 è stato ripetuto somministrando soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 200 mg di S(+)-lbuprofen come arginato di S(+)-lbuprofen (Preparazione R-1), preparato come descritto nell'Esempio 1, e soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 400 mg di Ibuprofen come arginato di Ibuprofen (Preparazione R-2), preparato come descritto nell'Esempio 2.
I valori di concentrazione plasmatica di S(+)-lbuprofen ottenuti dopo somministrazione orale della Preparazione R-1 (Trattamento R-1) e dopo somministrazione della Preparazione R-2 (Trattamento R-2) sono riportati nella seguente tabella 3.
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Tabella 3
Media delle concentrazioni plasmatiche di S(+)-lbuprofen dopo trattamento orale con Preparazione R-1, contenente 200 mg di S(+)-lbuprofen sotto forma di arginato di S(+)-lbuprofen (trattamento R-1) e dopo trattamento orale con Preparazione R-2, contenente 400 mg di Ibuprofen sotto forma di arginato di Ibuprofen (trattamento R-2).
Concentrazioni plasmatiche di S(+)-lbuprofen (ng/ml)
Tempi di prelievo (minuti) Trattamento R-1 Trattamento R-2
0
0
0
5
10,26
8,92
10
18,15
16,89
15
21,03
17,87
30
20,72
18,29
45
18,07
18,01
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15,52
16,07
90
12,47
13,46
120
9,82
11,57
240
3,94
4,52
480
1,07
1,69
I valori dei parametri di biodisponibilità sono riportati nella seguente tabella 4.
Tabella 4
Valori medi dei parametri di biodisponibilità ottenuti dopo trattamento orale con la preparazione R-1 contenente 200 mg di S(+)-lbuprofen (trattamento R-1) e dopo trattamento orale con la preparazione R-2 contenente 400 mg di Ibuprofen (trattamento R-2)
Parametri di biodisponibilità
Trattamento R-1
Trattamento R-2
AUCobs (m-9 * min x mM)
3249
3490
AUCtot (ng x min x mh1)
3420
3772
tmax (min)
22,5
27,5
Cmax (ng/ml)
23,09
21,550
(*) il valore di Cmax raggiunto con il trattamento R-1 non è risultato significativamente diverso rispetto a quello raggiunto con il trattamento R-2.
Anche gli altri parametri farmacocinetici riferiti all'S(+)-lbuprofen ottenuti mediante trattamento R-1 non differiscono in modo significativo da quelli ottenuti mediante il trattamento R-2.
Si può notare una tendenza all'assorbimento anticipato dell'S(+)-lbuprofen derivato dal trattamento R-1 in confronto a quello derivato dal trattamento R-2.
Esempio 8
Confronto tra lisinato di SM-lbuprofen e lisinato di Ibuprofen (400 mg verso 800 mg)
Lo schema sperimentale descritto nell'Esempio 6 è stato ripetuto somministrando soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 400 mg di S(+)-lbuprofen come lisinato di S(+)-lbuprofen (Preparazione A-2), preparato come descritto nell'Esempio 4, e soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 800 mg di Ibuprofen come lisinato di Ibuprofen (Preparazione B-2), preparato come descritto nell'Esempio 5.
I valori di concentrazione plasmatica di S(+)-lbuprofen ottenuti dopo somministrazione orale della Preparazione A-2 (Trattamento A-2) e dopo somministrazione della Preparazione B-2 (Trattamento B-2) sono riportati nella seguente tabella 5.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 686 866 A5
Tabella 5
Media delle concentrazioni plasmatiche di S(+)-lbuprofen dopo trattamento orale con Preparazione A-2, contenente 400 mg di S(+)-lbuprofen sotto forma di lisinato di S(+)-lbuprofen (trattamento A-2) e dopo trattamento orale con Preparazione B-2, contenente 800 mg di Ibuprofen sotto forma di lisinato di Ibuprofen (trattamento B-2).
Concentrazione plasmatica di S(+)-lbuprofen (ng/ml)
Tempi di prelievo (minuti) Trattamento A-2 Trattamento B-2
0
0
0
5
18,5
10,1
10
33,4
22,4
15
35,6
25,1
30
37,3
30,0
45
32,5
31,4
60
30,0
27,8
90
25,2
26,4
120
19,0
23,3
240
7,33
12,6
480
3,09
4,93
I valori dei parametri di biodisponibilità sono riportati nella seguente tabella 6.
Tabella 6
Valori medi dei parametri di biodisponibilità ottenuti dopo trattamento orale con preparazione A-2, contenenti 400 mg di S(+)-lbuprofen (trattamento A-2) e dopo trattamento orale con preparazione B-2, contenente 800 mg di Ibuprofen (trattamento B-2).
Parametri di biodisponibilità
Trattamento A-2
Trattamento B-2
AUCobs (ng x min x mi-1)
6180
7200
AUCtot (ng x min x mh1)
6734
8295
tmax (min)
32,0
45,5
Cmax (ng/ml)
37,8
30,70
(*) il valore di Cmax raggiunto con il trattamento A-2 è risultato essere significativamente maggiore rispetto a quello ra88iunto con il trattamento B-2.
I parametri farmacocinetici mostrano chiaramente che S(+)-lbuprofen derivato dal trattamento A-2 (somministrazione di una composizione farmaceutica secondo la presente invenzione) è stato assorbito più velocemente, principalmente durante i primi minuti dopo la somministrazione, deil'S(+)-lbuprofen derivante dal trattamento B-2 ed inoltre raggiunge concentrazioni plasmatiche (Cmax) significativamente maggiori rispetto alle concentrazioni ottenute con il trattamento di confronto (trattamento B-2).
Esempio 9
Confronto tra lisinato di Sf+Hbuprofen e lisinato di Ibuprofen (300 mo verso 600 ma)
Lo schema sperimentale descritto nell'Esempio 6 è stato ripetuto somministrando soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 300 mg di S(+)-lbuprofen come lisinato di S(+)-lbuprofen (Preparazione A-3), preparato come descritto nell'Esempio 4, e soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 600 mg di Ibuprofen come lisinato di Ibuprofen (Preparazione B-3), preparato come descritto nell'Esempio 5.
I valori di concentrazione plasmatica di S(+)-lbuprofen ottenuti dopo somministrazione orale della Preparazione A-3 (Trattamento A-3) e dopo somministrazione della Preparazione B-3 (Trattamento B-3) sono riportati nella seguente tabella 7.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 866 A5
Tabella 7
Media delle concentrazioni plasmatiche di S(+)-lbuprofen dopo trattamento orale con Preparazione A-3, contenente 300 mg di S(+)-lbuprofen sotto forma di lisinato di S(+)-lbuprofen (trattamento A-3) e dopo trattamento orale con Preparazione B-3, contenente 600 mg di Ibuprofen sotto forma di lisinato di Ibuprofen (trattamento B-3).
Concentrazioni plasmatiche di S(+)-lbuprofen (ng/ml)
Tempi di prelievo (minuti) Trattamento A-3 Trattamento B-3
0
0
0
5
13,9
8,0
10
25,1
19,6
15
26,7
20,3
30
29,0
21,2
45
24,4
22,6
60
21,5
20,8
90
17,0
19,0
120
14,3
17,5
240
6,72
8,64
480
2,15
3,71
I valori dei parametri di biodisponibilità sono riportati nella seguente tabella 8.
Tabella 8
Valori medi dei parametri di biodisponibilità ottenuti dopo trattamento orale con preparazione A-3, contenenti 300 mg di S(+)-lbuprofen (trattamento A-3) e dopo trattamento orale con preparazione B-3, contenente 600 mg di Ibuprofen (trattamento B-3).
Parametri di biodisponibilità
Trattamento A-3
Trattamento B-3
AUCobs (ng x min x mh1)
4615
5250
AUCtot (ng x min x mi-1)
4703
6180
tmax (min)
28,3
44,6
Cmax (ng/ml)
31,0
24,20
(*) il valore di Cmax raggiunto con il trattamento A-3 è risultato essere significativamente maggiore rispetto a quello raggiunto con il trattamento B-3.
I parametri farmacocinetici mostrano chiaramente che S(+)-lbuprofen derivato dal trattamento A-3 (somministrazione di una composizione farmaceutica secondo la presente invenzione) è stato assorbito più velocemente, principalmente durante i primi minuti dopo la somministrazione, dell'S(+)-lbuprofen derivante dal trattamento B-3 ed inoltre raggiunge concentrazioni plasmatiche (Cmax) significativamente maggiori rispetto alle concentrazioni ottenute con il trattamento di confronto (trattamento B-3).
Esempio 10
Confronto tra lisinato di S(+Hbuprofen e lisinato di Ibuprofen (200 mg verso 400 mql
Lo schema sperimentale descritto nell'Esempio 6 è stato ripetuto somministrando soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 200 mg di S(+)-lbuprofen come lisinato di S(+)-lbuprofen (Preparazione R-3), preparato come descritto nell'Esempio 4, e soluzioni acquose (100 mi) di un granulato contenente 400 mg di Ibuprofen come lisinato di Ibuprofen (Preparazione R-4), preparato come descritto nell'Esempio 5.
I valori di concentrazione plasmatica di S(+)-lbuprofen ottenuti dopo somministrazione orale della Preparazione R-3 (Trattamento R-3) e dopo somministrazione della Preparazione R-4 (Trattamento R-4) sono riportati nella seguente tabella 9.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 686 866 A5
Tabella 9
Media delle concentrazioni plasmatiche di S(+)-lbuprofen dopo trattamento orale con Preparazione R-3, contenente 200 mg di S(+)-lbuprofen sotto forma di lisinato di S(+)-lbuprofen (trattamento R-3) e dopo trattamento orale con Preparazione R-4, contenente 400 mg di Ibuprofen sotto forma di lisinato di Ibuprofen (trattamento R-4).
Concentrazioni plasmatiche di S(+)-lbuprofen (ng/ml)
Tempi di prelievo (minuti) Trattamento R-3 Trattamento R-4
0
0
0
5
11,0
8,13
10
17,9
16,0
15
21,2
20,3
30
19,8
20,8
45
17,5
17,7
60
15,8
17,3
90
11,9
14,3
120
10,0
12,1
240
5,31
7,03
480
1,90
2,25
I valori dei parametri di biodisponibilità sono riportati nella seguente tabella 10.
Tabella 10
Valori medi dei parametri di biodisponibilità ottenuti dopo trattamento orale con preparazione R-3, contenenti 200 mg di S(+)-lbuprofen (trattamento R-3) e dopo trattamento orale con preparazione R-4, contenente 400 mg di Ibuprofen (trattamento R-4).
Parametri di biodisponibilità
Trattamento R-3
Trattamento R-4
AUCobs (n9 x min x mM)
3410
4074
AUCtot (n9 x min x mM)
3698
4560
tmax (min)
14,8
28,5
Cmax (ng/ml)
22,3
21,on
(*) il valore di Cmax raggiunto con il trattamento R-3 è risultato non essere significativamente diverso rispetto a quello raggiunto con il trattamento R-4.

Claims (1)

  1. Rivendicazioni
    1. Una composizione farmaceutica per uso orale contenente un sale di S(+)-lbuprofen con un amminoacido basico scelto tra L-arginina ed L-lisina in una quantità, espressa come S(+)-lbuprofen, superiore a 200 mg in miscela con un veicolante farmaceuticamente accettabile.
    2. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di sale di S(+)-lbu-profen è compresa tra 300 mg ed 800 mg, espressa come S(+)-lbuprofen.
    3. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di sale di S(+)-lbu-profen è pari a 400 mg di S(+)-lbuprofen.
    4. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il sale di S(+)-lbuprofen è arginato di S(+)-lbuprofen.
    5. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il sale di S(+)-lbuprofen è lisi-nato di S(+)-lbuprofen.
    6. Una composizione farmaceutica per uso orale secondo la rivendicazione 1 come medicamento per il trattamento di patologie che associano dolori moderati e forti a stati infiammatori contenenti un sale di S(+)-lbuprofen con un aminoacido basico scelto tra L-arginina e L-lisina in una quantità, espressa come S(+)-lbuprofen, maggiore di 200 mg in miscela con una veicolante farmaceuticamente accettabile.
    7. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 in cui la quantità di sale di S(+)-lbu-profen è compresa tra 300 mg e 800 mg, espressa come S(+)-lbuprofen.
    10
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 686 866 A5
    8. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 in cui la quantità di sale di S(+)-lbu-profen corrisponde a 400 mg di S(+)-lbuprofen.
    9. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 in cui il sale di S(+)-lbuprofen è arginato di S(+)-lbuprofen.
    10. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 in cui il sale di S(+)-lbuprofen è lisi-nato di S(+)-lbuprofen.
    11
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