CH686928A5 - Pansement adhésif pour l'administration transdermique d'un médicament. - Google Patents
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Description
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CH 686 928 A5
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Description
La présente invention se rapporte à un pansement adhésif pour l'administration transdermique d'un médicament, plus couramment dénommé patch, qui comporte en général un réservoir ou un support contenant ledit médicament, ainsi qu'une bande de protection amovible, cette protection étant destinée à être enlevée juste avant de poser le pansement adhésif sur le peau du patient.
Un tel patch est bien connu et déjà utilisé pour l'administration transdermique de différents types de médicaments tels que nitroglycérine, entofenamate, oestradiol, scopolamine, dinitrate d'isorbide, Clonidine, fentanyl, nicotine, etc, comme cela ressort notamment de l'article de Richard W. Baker dans «Controlied release of biologically active agents», J.Wiley & Sons, New-York (1987), p. 239-45. Il existe divers types de tels patchs, également comme divulgué par le document précité, lequel met également en évidence les avantages et inconvénients de cette voie d'administration. En résumé, on peut les diviser en deux grandes catégories: (a) ceux qui présentent une chambre servant de réservoir au médicament, celui-ci étant libéré après enlèvement de la bande de protection avant de coller le patch sur la peau, soit directement soit à travers une membrane microporeuse, et (b) ceux qui comportent un support poreux, par exemple en caoutchouc silicone ou en un ester cellulosique, contenant le médicament qui diffusera dans la peau à partir de ce support une fois le patch en position de service. Bien entendu, d'autres variantes de ces patchs sont possibles, par exemple en combinant les deux types principaux ci-dessus.
Avec les patchs connus actuellement, l'administration du médicament commence immédiatement après que la bande de protection a été enlevée et le patch collé sur la peau, la vitesse d'administration étant bien entendu fonction notamment de la structure et de la nature de la membrane poreuse et/ou du support, ainsi que du médicament à administrer.
Or, cette particularité se révèle être un inconvénient lorsque l'on souhaite que cette administration soit différée après la mise en place du patch. C'est par exemple le cas du traitement des angines au moyen de nitroglycérine. En effet, un élément important de ce traitement est de pouvoir administrer la nitroglycérine juste avant le réveil du patient pour prévenir les effets de l'angine. Il est donc souhaitable en pratique de disposer d'un patch, dont l'effet est différé par exemple de 6 à 8 heures après son application.
Ainsi, le but de la présente invention consiste à fournir un pansement adhésif du type précité ou patch, dont l'administration du médicament contenu dans ce patch soit différée dans le temps, par exemple de quelques minutes ou heures à plusieurs jours.
Le pansement adhésif pour l'administration transdermique d'un médicament, objet de cette invention et visant à atteindre le but précité, comporte un réservoir ou support contenant ledit médicament, et est caractérisé en ce qu'une membrane imperméable est disposée sur ledit réservoir ou support, cette membrane étant réalisée de telle sorte qu'elle devienne perméable de manière retardée par modification de sa structure physio-chimique sous l'effet d'un stimulus extérieur.
La membrane imperméable peut être directement réalisée en un composé qui soit lui-même sensible à un stimulus extérieur, ou bien en un matériau connu neutre et poreux qui renferme un composé sensible à un stimulus extérieur.
En ce qui concerne le composé sensible à un stimulus extérieur, on entend ici tout composé ou mélange de composés dont au moins une propriété physique ou chimique peut être modifiée sous l'effet d'un stimulus extérieur pour détruire partiellement ou complètement ou modifier sa structure. Quant au stimulus extérieur, il peut s'agir de la lumière visible ou UV, de la chaleur, d'un champ électrique ou magnétique, d'une impulsion électrique, d'un gaz ou liquide oxydant ou réducteur, etc.
A titre d'exemples, on mentionnera ci-après deux principes utilisables pour réaliser la présente invention, plus particulièrement pour modifier la perméabilité ou l'état d'aggégation de la membrane.
(1) Modification de pH photo-induite
Le principe consiste en l'utilisation d'un émetteur de proton photo-induit destiné à créer une modification significative du pH en vue de détruire la membrane du système d'administration et permettre de manière différée la libération du médicament qu'il contient. Un tel système doit donc comporter un émetteur de proton photo-induit, et une structure sensible au pH.
Par exemple, un groupe fonctionnel aryle présente typiquement un état fondamental pKa = 7-9, alors que l'état excité tombe à 0-2; ainsi, dans les conditions idéales, un saut de pH jusqu'à 7 peut être induit. D'autres groupes fonctionnels tels que les acides carboxyliques ou les aminés présentent des effets similaires dans différents domaines de pH. La longueur d'ondes de la lumière servant de stimulus doit correspondre à la différence d'énergie entre l'état fondamental et l'état excité du composé photosensible, c'est-à-dire que le stimulus lumineux doit inclure au moins une longueur d'onde à laquelle le donneur de proton photo-induit absorbe. Par exemple, les alcools aryliques impliquent un domaine de lumière UV proche de 330 à 450 nm et les composés de la classe de la cou marine de 350 à 500 nm (lumière bleue). La plupart de ces donneurs de proton photoinduit contiennent des groupes -OH, tels que la pyranine (X = 400 nm), la 7-hydroxycoumarine (X = 400 nm) et le bromocrésol vert (X = 630 nm), et injectent en tant que tels des protons; des composés similaires avec des groupes -NH2 ou -CO2- peuvent être utilisés, qui sont eux des accepteurs de protons.
Quant à la structure sensible au changement de pH, elle peut se présenter sous forme micellaire ou vésiculaire. Par exemple, si l'on considère une molécule tensioactive avec un groupe fonctionnel de tête dont le pKa tombe dans le domaine de pH disponible pour le saut de pH photoinduit, la nature de
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la charge sur le groupe de tête changera. Ce changement de la charge électrostatique est normalement suffisant pour détruire les micelles. Des ten-sioactifs ayant des groupes de tête de type car-boxylique ou phosphate ionisés font partie de cette catégorie. Une autre classe de tensioactifs utilisables sont les bétaïnes. On peut aussi utiliser des polymères qui ne sont stables qu'à pH neutre, la diminution du pH produisant une hydrolyse du polymère et rendant la structure de celui-ci perméable.
En pratique, pour la réalisation de la membrane active, on peut utiliser par exemple une couche support en un polymère inorganique ou organique en contact avec une couche de donneur de proton photoinduits. La couche sensible au pH doit donc contenir des groupes chimiques qui peuvent être protonés ou déprotonés par le changement de pH photoinduit, afin de produire la modification désirée de la perméabilité de la couche.
La combinaison de ces deux couches superposées peut être obtenue par des techniques bien connues. Par exemple, on peut déposer sur la couche support une solution dans un solvant volatil du produit donneur de proton photoinduit, pour former une couche de celui-ci après évaporation du solvant. Le nombre de couches dépendra du but recherché, c'est-à-dire du temps de retard voulu, ainsi bien entendu de la concentration de la solution. L'épaisseur d'une couche monomoléculaire sera typiquement de 20 à 40 Â selon les dimensions des groupes fonctionnels, par exemple de la chaîne arylique.
Selon une autre variante, le donneur de proton photinduit est intégré à la membrane support, par exemple en faisant réagir ce donneur avec des groupes fonctionnels dans ou à la surface d'un support sensible au pH préexistant; alternativement, ce support sensible au pH peut être formé simultanément avec addition du donneur de proton photoinduit. Par exemple, un mélange d'un monomère po-lymérique et de composés donneurs de protons contenant des groupes polymérisables (tels que des groupes acétylène ou arylate) est co-polyméri-sé par une technique usuelle.
En général, plus la densité du donneur de proton photoinduit intégré dans le membre est élevée, plus la modification de la perméabilité photinduite est rapide: ceci constitue donc une possibilité d'ajuster la durée de l'effet retard.
Comme on l'a déjà mentionné, la couche sensible au pH doit contenir de préférence un groupe io-nisable tel que NH2 ou -CO2-. Après protonisation, l'hydrophobicité est modifiée, ce qui tend à «déchirer» la couche, et sa perméabilité aux molécules hydrophyles augmente pour permettre la libération du principe actif. Des exemples de tensioactifs sensibles au pH sont l'acide stéarique (-CO-2), les sulfates d'alkyle (-O-SO2O-) tels que le sulfate de do-décyl sodium (SDS), des sels de bile tels que cho-lates (-CO2") ou des aminés primaires, secondaires ou tertiaires. De tels composés pourraient par exemple être intégrés à une matrice inerte en chlorure de polyvinyle. Bien entendu, lorsque la matrice est poreuse, cette matrice ne doit elle-même pas absorber la lumière à la même longueur d'onde que le composé donneur de proton photoinduit qu'elle contient.
(2) Modification de l'équilibre oxydo-réducteur
N'importe quel système redox peut être utilisé, dont une modification induite par exemple par des moyens chimiques ou électrochimiques conduit à un changement de la perméabilité ou de l'état d'ag-grégation. On peut par exemple choisir une molécule comprenant un noyau de tête redox auquel est lié un groupe hydrophobe («queue») qui permet la formation de micelles ou d'aggrégats.
Comme noyau redox, on peut utiliser par exemple, une quinone, un ferrocène, une 4,4'-bipyridine (viologène) ou encore un complexe organométalli-que tel que les complexes de la 2,2'-bipyridine et de métaux du groupe VIII. Quant au groupement hydrophobe, il peut être constitué d'une longue chaîne alkylique ramifiée ou non, d'un composé à noyau aromatique, ou de tout autre groupe approprié.
A titre d'exemple, on peut citer le FUTMAB (bromure de ferrocènylundécyltétraméthylammonium). Dans la forme réduite (Fe(ll)), la concentration mi-cellaire critique (CMC) est de 5.10-5 M-1; ainsi au-dessus de cette concentration, il est possible de former des micelles ou une monocouche self-associée sur un support solide. La CMC de la forme oxydée (Fe(lll)) est de 6.10~3 M-1, c'est-à-dire supérieure à celle de la forme réduite. Si la concentration de FUTMAB est supérieure au CMC de la forme réduite, mais inférieure à celle de la forme oxydée, alors une oxydation induite par un stimulus extérieur produira la rupture de la structure micellai-re ou aggrégée, et détruira ainsi la barrière imperméable.
Le stimulus extérieur pour produire la modification redox souhaitée peut être constitué par un contact électrique de la molécule sensible redox avec une électrode, ou par une réaction redox-électrochi-mique par exemple avec un agent oxydant liquide (par exemple H2O2) ou dissous dans un solvant, ou encore au moyen d'un gaz oxydant, tel que l'oxygène de l'air.
Enfin, en ce qui concerne plus particulièrement la construction de la membrane, il est préférable qu'elle soit entièrement réalisée avec un composé sensible à l'équilibre redox. Ce film ou couche sensible peut être déposé par n'importe quelle technique connue, ou bien formé par polymérisation ou fixation chimique in situ, etc.
La durée de l'effet retard désiré peut aisément être ajustée en fonction du nombre de couches ou de l'épaisseur de celles-ci. On peut également utiliser un support microporeux (par exemple en poly-carbonate ou à base de cellulose, etc), dont les pores sont remplis par un composé sensible à l'équilibre redox, de telle sorte qu'une modification de cet équilibre provoque la destruction de ce composé et l'ouverture des pores; dans ce cas, la durée de l'effet retard dépendra également de la porosité du support.
En pratique, la présente invention peut s'appliquer, par exemple, à un patch destiné à traiter l'an5
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gine de poitrine et contenant donc comme principe actif de la nitroglycérine, ce patch de base pouvant être similaire à ceux déjà commercialisés. Selon l'invention, il sera muni d'une membrane imperméable, par exemple du type redox sensible telle que décrite précédemment, et qu'il conviendra d'emballer sous vide ou sous un gaz inerte. Pour son utilisation, le patch devra être sorti de son emballage et ainsi exposé à l'air, avant d'être posé sur la peau du patient, puis dans sa position de service active. Cette oxydation déclenchera une réaction qui conduira en 6 à 8 heures à la destruction de la membrane sensible, ou à l'ouverture des pores de celle-ci, de manière à ce que le médicament contenu dans le patch puisse être libéré et administré transdermiquement au patient. La durée de l'effet retard qui pourra être réglée par le nombre de couches, l'épaisseur de celles-ci, ou la porosité du support, permettra ainsi au patient d'appliquer le patch le soir avant d'aller se coucher, de telle sorte que son action puisse démarrer juste avant le réveil du lendemain matin.
Toujours à titre d'exemple, on peut citer l'utilisation d'un tel patch selon l'invention pour l'administration transdermique avec un effet retard, par exemple de 4 à 6 heures, d'un somnifère, ce qui pourrait s'avérer utile pour des personnes qui doivent éviter d'absorber oralement une trop forte dose de somnifère ou pour celles qui présentent une certaine accoutumance audit somnifère dont l'effet est alors insuffisant dans le temps.
Bien entendu, l'homme du métier devra faire en sorte dans la réalisation de la membrane de choisir celle-ci de sorte qu'elle n'interfère pas avec le principe actif à administrer ou son support, ni ne présente d'effets toxiques pour le patient par contact avec la peau ou diffusion dans celle-ci.
Claims (10)
1. Pansement adhésif pour l'administration transdermique d'un médicament comportant un réservoir ou un support contenant ledit médicament, caractérisé par le fait qu'une membrane imperméable est disposée sur ledit réservoir ou support, cette membrane étant réalisée de telle sorte qu'elle devienne perméable de manière retardée par modification de sa structure physico-chimique sous l'effet d'un stimulus extérieur.
2. Pansement selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ladite membrane est formée par un matériau sensible audit stimulus extérieur, de telle sorte qu'en position inactive en l'absence de ce stimulus extérieur la membrane soit imperméable et qu'en position active sous l'effet du stimulus extérieur sa structure soit détruite partiellement ou complètement ou rendue perméable.
3. Pansement selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ladite membrane est formée par un support poreux inerte, dont les pores sont bouchés en position inactive par un matériau sensible audit stimulus extérieur, de telle sorte que la structure de ce matériau soit détruite ou modifiée et les pores du support ouverts en position active, sous l'effet dudit stimulus.
4. Pansement selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que ladite membrane est réalisée en un matériau ou contient un matériau dont la structure physico-chimique est sensible au pH, ou à l'équilibre redox, et par le fait qu'une modification dudit pH ou dudit équilibre redox est déclenchée par exposition à la lumière, ou par action d'un courant électrique ou d'un agent oxydant pour détruire ladite membrane ou la rendre perméable.
5. Pansement selon la revendication 4, caractérisé par le fait que ledit matériau est formé d'un composé donneur de proton photoinduit susceptible d'émettre des protons sous l'effet de la lumière, et d'un composé pH-sensible.
6. Pansement selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le composé donneur de proton photoinduit contient des groupes hydroxyle, comme par exemple des pyranines, des coumarines et le bromocérésol vert, et que le composé pH-sensible contient des groupes ionisables, tels que -NH2 ou -CO2-, comme par exemple des tensioactifs, tels que sulfates d'alkyle, acide stéarique, sels de bile et des aminés, ou bien des bétaïnes.
7. Pansement selon la revendication 4, caractérisé par le fait que ledit matériau comporte un groupement de tête redox-sensible tel qu'une quinone, un ferrocène, un viologène, ou un complexe orga-nométallique, lié à une «queue» formée d'un groupement hydrophobe, tel qu'une chaîne alkyle ou un composé aromatique.
8. Pansement selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'équilibre redox dudit groupement de tête est susceptible d'être modifié sous l'effet d'un contact électrique avec une électrode, ou d'un agent oxydant sous forme liquide tel que H2O2 ou gazeuse tel que l'oxygène de l'air.
9. Pansement selon la revendication 1 pour le traitement de l'angine et comportant de la nitroglycérine comme médicament, caractérisé par le fait que ladite membrane est réalisée de telle sorte que le passage de sa structure imperméable à sa structure perméable dure par exemple 5 à 8 heures à compter de l'application du stimulus extérieur.
10. Pansement selon la revendication 1 pour l'administration retardée d'un somnifère, caractérisé par le fait que ladite membrane est réalisée de telle sorte que le passage de sa structure imperméable à sa structure perméable dure par exemple 4 à 6 heures à compter de l'application du stimulus extérieur.
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