CH690318A5

CH690318A5 - Composition d'additif nutritionnel pour administration intraveineuse.

Info

Publication number: CH690318A5
Application number: CH02533/95A
Authority: CH
Inventors: Mette Berger
Original assignee: Mette Berger
Priority date: 1995-09-06
Filing date: 1995-09-06
Publication date: 2000-07-31

Description


  
 



  La présente invention concerne une composition d'additif nutritionnel à base d'éléments traces, notamment de cuivre, de sélénium et de zinc, pour l'administration intraveineuse plus particulièrement aux grands brûlés. 



  Les éléments traces (ET) font partie des nutriments qu'un sujet sain doit ingérer quotidiennement avec son alimentation normale, en respectant certaines proportions connues, appelées ACQ ou "apports conseillés quotidiens". Un patient dans l'incapacité de s'alimenter spontanément, par exemple suite à une opération chirurgicale ou à un accident grave, tel que des brûlures étendues, risque de subir les conséquences des problèmes de la malnutrition. En effet, la chirurgie et les traumatismes provoquent une augmentation du métabolisme de base, avec un accroissement consécutif des besoins nutritionnels. Avec des besoins accrus et en l'absence d'apports, un déséquilibre se produit rapidement, aboutissant à une dénutrition, puis à une malnutrition.

   Or, les conséquences de la dénutrition sont graves: les plaies ne cicatrisent pas, la musculature se met à fondre (autocannibalisme), les infections augmentent et l'organisme n'arrive plus à se défendre. A terme, les patients meurent de complications infectieuses. 



  Pour remédier à cette situation, on fait appel aux techniques de nutrition artificielle qui permettent d'apporter à l'organisme tous les nutriments, et donc d'éviter ces complications de dénutrition. Les éléments nécessaires  sont d'une part les macronutriments (protéines, lipides, glucides), et d'autre part les micronutriments (vitamines, minéraux, éléments traces), qui peuvent être administrés par voie digestive (nutrition entérale) ou par voie intraveineuse (nutrition parentérale). 



  Les éléments traces sont présents dans le corps humain en quantités infinitésimales, et une dizaine de tels éléments, dont le Cu, le Se et le Zn, sont reconnus comme absolument essentiels au bon fonctionnement du corps humain. Ils sont en particulier impliqués dans la synthèse de protéines, dans le mécanisme de reproduction cellulaire, dans l'immunité cellulaire et humorale, et dans la protection contre les radicaux libres. Un apport insuffisant de ces ET essentiels entraîne des dysfonctionnements enzymatiques et métaboliques, qui aboutissent à des états pathologiques, et finalement à la mort. 



  En nutrition artificielle, mais surtout en nutrition parentérale, les rapports entre les divers nutriments doivent respecter des règles précises. Pour les ET, les experts ont donc développé le concept d'apports recommandés pour patients chirurgicaux (différents des apports conseillés quotidiens du sujet normal), en dessous desquels des carences se développent, entraînant des dysfonctionnements caractéristiques de chaque ET. Ces apports d'ET recommandés sont administrés séparément dans le cas de la nutrition intraveineuse, sous forme de suppléments d'ET. 



  Par contre, il n'existe à ce jour pas de solution spécifique et appropriée aux grands brûlés qui, s'ils survivent à leurs blessures initiales, meurent généralement  de complication infectieuses, et des défaillances organiques multiples qui en découlent. Ces patients sont caractérisés par la disparition partielle ou complète de la peau sur une surface déterminée de leurs corps. Cette disparition de la barrière cutanée supprime la principale protection de l'organisme contre les microorganismes et les infections, ainsi que la barrière qui retient les fluides et les autres constituants de l'organisme. On parle de "grand brûlé" quand une surface égale ou supérieure à 25% de la surface corporelle est lésée. 



  Sur le plan nutritionnel, les grands brûlés constituent une classe de patients à risque de dénutrition particulièrement élevé, pour deux raisons principalement. D'une part, ils ont un "hypermétabolisme" intense, qui oscille entre 150 et 200% de leur dépense énergétique de base théorique, cette dépense énergétique accrue entraînant des besoins nutritionnels très élevés. D'autre part, ces patients n'arrivent pas à s'alimenter spontanément en suffisance, car les interventions chirurgicales et les douches quotidiennes, ainsi que la baisse de l'appétit sous l'effet des infections et des opiacés utilisés pour le traitement de la douleur, et d'autres facteurs encore, les en empêchent. 



  Les nombreuses complications infectieuses et métaboliques des brûlés sont compatibles avec des déficits spécifiques en ET, en particulier en cuivre, en sélénium et en zinc. Il a par exemple déjà été démontré que ces patients perdaient d'énormes quantités d'ET par la surface cutanée brûlée, équivalentes à 20-40% du contenu corporel pour le cuivre, 10% pour le zinc et environ 10% pour le  sélénium. Ces pertes en ET peuvent à elles seules provoquer des dysfonctionnements enzymatiques dans de multiples voies métaboliques (voir Burns 18(5), 373-380, 1992). 



  Il existe actuellement un certain nombre de solutions ou concentrés d'oligoéléments disponibles commercialement et administrables parentéralement. On peut citer à titre d'exemples les produits suivants: Addamel< TM >N (Pharmacia), Tracutil< TM > (Braun Médical) et Nonan< TM > (Aguettant). Ces compositions contiennent toutes du cuivre, du zinc et du sélénium, en plus d'autres éléments traces tels que le chrome, le fer, la manganèse, le molybdène, etc. 



  Toutefois, aucune de ces compositions disponibles commercialement ne contient des teneurs en Cu, Zn et Se notamment qui soient suffisantes pour assurer l'apport en ces éléments aux grands brûlés. De plus, il n'est pas possible d'augmenter les doses journalières de ces compositions, les surcharges en certains des éléments constitutif étant potentiellement dangereuses et toxiques pour les patients. 



  Ainsi, le but de la présente invention consiste à fournir un produit prêt à l'emploi et administrable par voie intraveineuse qui permette d'assurer un apport suffisant et approprié en élément traces Cu, Zn et Se plus particulièrement aux grands brûlés, et ceci généralement pendant les dix premiers jours après avoir été brûlés, c'est-à-dire pendant la période où leurs plaies sont ouvertes. Un tel produit spécifique pour ce type de patients devrait permettre aux médecins d'appliquer un traitement visant à accélérer la guérison des plaies, stimuler les défenses  immunitaires, et par conséquent diminuer la durée d'hospitalisation et le nombre de décès évitables. 



  La composition d'additif nutritionnel pour administration parentérale aux grands brûlés, objet de la présente invention et visant à atteindre le but précité, comporte en plus des éléments traces cuivre, sélénium et zinc, du magnésium et du phosphore. 



  Selon une forme préférée de l'invention, la composition consiste en une dose journalière administrable de 1 à 4 mg de Cu, 80 à 500  mu g de Se, 10 à 40 mg de Zn, 120 à 700 mg de Mg et 150 à 800 mg de P. De préférence, cette composition sous forme de dose journalière pour adulte contient environ 3,0 mg de Cu, 300  mu g de Se, 30 mg de Zn, 365 mg de Mg et 465 mg de P. 



  Le présent inventeur a en effet pu constater que, de manière inattendue et surprenante, les doses journalières des trois éléments traces essentiels (Cu, Zn, Se) pouvaient être augmentées de manière beaucoup plus importante que ce que l'homme de l'art imaginait jusqu'alors, toutefois en respectant des rapports spécifiques entre eux, et surtout en étant combinés avec des minéraux tels que du magnésium et du phosphore. 



  La composition selon l'invention peut encore comporter comme élément trace du chrome, ainsi que d'autres éléments choisis parmi Co, Fe, Mn, Mo, F et I, présents aux doses usuelles. Le chrome est de préférence présent dans une dose journalière en une quantité de 15 à 45  mu g, par exemple environ 30  mu g pour un adulte. 



  Certains des éléments constitutifs de la composition d'additif nutritionnel selon l'invention peuvent se pré senter de préférence sous forme organique, par exemple de gluconate de Cu et de Zn, de lactate de Zn et de glucose-1-P. 



  Ils peuvent également se présenter sous forme minérale, par exemple de sulfate de Cu, de Zn et de Mg, de sélénite de Na et de K2PO4. 



  Quant à la composition selon l'invention proprement dite, elle peut se présenter sous forme prête à l'emploi comprenant un mélange de poudre sèche des composants, par exemple contenus sous forme de dose journalière dans une poche souple en matière plastique polymérique ou dans une fiole en verre, à laquelle une solution de NaCl 0,9% sera ajoutée avant perfusion. Elle peut également se présenter directement sous la forme d'une solution dans NaCl 0,9% des divers composants, le Mg pouvant être stocké séparément sous ampoule pour améliorer la stabilité du reste de la solution. 



  La présente invention sera maintenant illustrée au moyen de l'Exemple non limitatif et des résultats d'essais cliniques suivants: 


 Exemple: 
 


 (1) Préparation de la solution 
 



  On ajoute tout d'abord sous flux luminaire, en conditions stériles et à température ambiante, dans 100 ml de solution saline (NaCl 0,9%) du gluconate de Cu, du sélénite de Na, de gluconate de Zn et du glucose-1-P en quantités pondérales telles que la solution contienne 3,0 mg de Cu, 300  mu g de Se, 30 mg de Zn et 465 mg de P. 



  Puis, on ajoute à cette solution 30  mu g de Cr, par exemple sous forme de sulfate de Cr, ainsi que les quanti tés suivantes d'éléments complémentaires: 1,47  mu g de Co, 1 mg de Fe, 0,95 mg de F, 130  mu g de I, 1 mg de Mn et 20  mu g de Mo. Enfin, on ajoute 365 mg de Mg sous forme de MgSO4. 



  La solution ainsi préparée est ensuite stérilisée par rayonnement gamma ou en autoclave à 134 DEG C pendant 10 min. 



  En pratique, il est également possible d'utiliser comme base une solution d'oligo-éléments du commerce, telle que Nonan< TM >, ou Addamel< TM >N, à laquelle on ajoutera les quantités complémentaires d'éléments traces Cu, Zn et Se, ainsi que le P et le Mg. 


 (2) Présentation et stockage. 
 



  Les solutions préparées comme mentionné en (1) peuvent être de préférence présentées et stockées en poches souples pour perfusion, le Mg pouvant être sous forme d'ampoule séparée, afin d'améliorer la stabilité de la solution. 



  La composition selon l'invention peut également être présentée sous forme d'un mélange de poudres, à diluer dans du NaCl 0,9% avant usage. Cette forme est favorable en ce qui concerne la stabilité de la composition dans le temps, mais présente l'inconvénient d'augmenter le nombre de manipulations à effectuer sur le site du traitement, et ainsi d'augmenter le risque de contamination. 


 (3) Administration 
 



  La composition selon l'invention peut être administrée à un grand brûlé adulte comme dose journalière, de préférence en perfusion lente sur 12 à 24 heures pendant les 8 à 10 premiers jours après brûlures dépassant 25% de la  surface corporelle. La solution peut être administrée par voie veineuse périphérique ou centrale, et est compatible avec les autres perfusions et/ou médicaments utilisés chez les grands brûlés. 



  En cas d'usage pédiatrique, la quantité administrée devra être réduite à environ 50% pour un enfant d'un poids jusqu'à 30 kg et à environ 30% pour un petit enfant d'un poids jusqu'à 20 kg. A titre d'exemple illustratif, une composition appropriée pour un usage pédiatrique peut contenir les éléments suivants: 1,1 mg de Cu, 150  mu g de Se, 10 mg de Zu, 15  mu g de Cr, 125 mg de Mg et 160 mg de P. 



  D'autre part, il est également possible de prévoir une composition destinée plus particulièrement à des patients brûlés à plus de 50% de surface corporelle (par exemple entre 55 et 85%), qui peut alors contenir des quantités augmentées d'éléments constitutifs, par exemple: 4,0 mg de Cu, 500  mu g de Se, 40 mg de Zn, 45  mu g de Cr, 700 mg de Mg et 800 mg de P. 


 Essais cliniques 
 



  Des essais cliniques comparatifs ont été effectués en deux étapes subséquentes. La première a été réalisée sur deux groupes de 5 patients, âgés en moyenne de 34 ans et brûlés sur 41% de la surface corporelle en moyenne, alors que la seconde l'a été sur deux groupes de 6 patients, âgés de 40 ans en moyenne, et brûlés sur 49% de surface corporelle en moyenne. 



  Dans chaque étape, l'un des groupes a reçu les apports usuels en éléments traces, alors que l'autre a reçu les suppléments en éléments traces Cu, Zn et Se et les complé ments en Mg et P par administration parentérale de la composition selon l'invention, telle que préparée comme décrit sous (1), pendant les huit premiers jours du traitement. 



  L'étude clinique et chimique s'est poursuivie pendant 30 jours, tant par de simples observations cliniques (évolution des brûlures, quantification de la prise de greffes, respectivement du rejet de greffes, nombre d'épisodes infectieux, durée globale d'hospitalisation, etc.), que par des analyses chimiques (formule sanguine avec numération leucocytaire, concentrations sériques des éléments traces, du Mg et du P, tests hépatiques, chimie sanguine ordinaire, analyse de la malondialdéhyde (MDA) urinaire, etc.). 



  On a pu ainsi tirer des observations et analyses ci-dessus les constatations, résultats et conclusions suivantes: 
 
   (a) la composition d'additif nutritionnel selon l'invention ne provoque aucun effet secondaire néfaste, ce qui est inattendu compte tenu notamment des doses inhabituellement élevées de certains éléments traces, notamment du cuivre;

   
   (b) l'apport du supplément d'éléments traces Cu, Zn et Se et de compléments Mg et P par voie intraveineuse apporte de nombreux effets bénéfiques par rapport aux techniques de nutrition actuellement recommandées chez les grands brûlés:
 - taux sériques des ET plus proches des normes;
 - normalisation plus rapide des taux sériques de Mg et de P (dont la déficience a de multiples conséquences néfastes  pour les patients);
 - augmentation de la réponse leucocytaire, en particulier des neutrophiles et des monocytes;
 - diminution du nombre d'épisodes infectieux graves;
 - retour à la norme plus rapide de l'excrétion de MDA, reflétant indirectement un meilleur contrôle de la peroxydation des lipides, et donc un meilleur contrôle des radicaux libres qui sont potentiellement dommageables pour l'organisme;

  
 - réduction de la dépense énergétique, et donc des besoins en énergie et en protéines, qui sont habituellement fortement augmentés chez les brûlés; le fait de ne pas devoir délivrer d'aussi grandes quantités de nutriments facilite les soins aux patients;
 - simplification du traitement de réanimation nutritionnelle;
 - amélioration de la prise des greffes cutanées, avec réduction du nombre d'interventions chirurgicales nécessaires par patient; et
 - réduction de la durée de séjour hospitalier.

Claims

1. Composition d'additif nutritionnel à base d'éléments traces pour l'administration intraveineuse aux grands brûlés, qui comporte, en plus des éléments traces cuivre, sélénium et zinc, du magnésium et du phosphore.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est sous la forme d'une dose comportant de 1 à 4 mg de Cu, 80 à 500 mu g de Se, 10 à 40 mg de Zn, 120 à 700 mg de Mg et 150 à 800 mg de P.

3. Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait que la dose comporte en plus de 15 à 45 mu g de Cr.

4. Composition selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisée par le fait que la dose comporte environ 3,0 mg de Cu, 300 mu g de Se, 30 mg de Zn, 365 mg de Mg et 465 mg de P, ainsi qu'éventuellement 30 mu g de Cr.

5.

Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait qu'elle contient également un ou plusieurs des éléments choisis parmi: Co, Fe, Mn, Mo, F et I.

6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que le Cu, le Zn et le P sont sous forme organique, par exemple de gluconate de Cu et de Zn, de lactate de Zn et de glucose-1-P.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que le Cu, le Se, le Zn, le Mg et le P sont sous forme minérale, par exemple de sulfate de Cu, de Zn et de Mg, de sélénite de Na et de K2PO4.

8. Composition selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme prête à l'emploi comprenant un mélange de poudre sèche des composants.

9.

Composition selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme prête à l'emploi comprenant une solution des composants dans du NaCl 0,9%.