CH691180A5

CH691180A5 - Verfahren zur Synthese von Alkoxyalkyl(trifluormethylphenyl)-Methanonen.

Info

Publication number: CH691180A5
Application number: CH02195/00A
Authority: CH
Inventors: Rajamannar Thennati; Keshav Deo; Ajay Midha
Original assignee: Sun Pharmaceutical Ind Ltd
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 2001-05-15
Also published as: WO1999058485A1; IN182588B; US6380436B1; AU3626499A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (Alkoxyalkyl) (4-trifluormethylphenyl)-Methanonen der allgemeinen Formel l:
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in welcher R als ein niedriges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n ein ganzzahliger Wert von 3 bis 6 ist.

Hintergrund der vorliegenden Erfindung

Im U.S. Patent Nr. 4 085 225 wurden Oxim-Äther-Verbindungen beansprucht, einschliesslich Fluvoxamin, und ein Verfahren zu deren Herstellung wurde angegeben. Das Verfahren bediente sich eines Zwischenproduktes gemäss der allgemeinen Formel I in welchem n = 4 und R ein -CH3 ist. Ein Verfahren zur Herstellung dieses Zwischenproduktes wurde jedoch nicht offengelegt.

In den U.S. Patenten Nr. 4 536 518 und 4 556 676 und im EP 28 901 wurden Tetrahydronaphthalenamin-Verbindungen beansprucht und ein Verfahren zu deren Herstellung angegeben, bei welchem substituierte Benzophenone als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Die Herstellung von 4-Trifluormethylbenzophenon aus 4- Trifluromethylbenzonitril und Phenylmagnesium-Bromid wurde mit Beispielen erklärt. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich jedoch inhaltlich von den vorgenannten Verfahren dadurch, dass nicht ein Verfahren zur Herstellung von 4-Trifluormethylbenzophenonen beansprucht wird, sondern ein Verfahren zur Herstellung von (Alkoxyalkyl) (4-trifluormethylphenyl)-Methanonen der Formel l.

Darüber hinaus erwähnenswert ist, dass das vorab erwähnte Verfahren langsam ist und ein Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur während einer Dauer von 3 Tagen erfordert, wobei eine Ausbeute von 62% 4-Trifluromethylbenzophenon erzielt wird.

Im U.S. Patent Nr. 3 962 257 werden Phenacyl-Piperidine beansprucht. Das Beispiel 14 der Patentschrift legt die Herstellung von 1-Methyl-3-[3-(trifluormethyl)-phenacyl]-Piperidin aus 3-Trifluormethylbenzonitril und 1-Methyl-3-piperidylmethylmagnesium-Chlorid dar. Die prozentuale Ausbeute wurde nicht erwähnt, und der im Beispiel angegebene Reinigungsschritt war relativ kompliziert und zeitraubend. Bemerkenswert ist jedoch, dass die Herstellung der Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel l nicht offenbart wurde.

Im Europäischen Patent Nr. 7843 wurden Propiophenon-Derivate beansprucht. Das Beispiel 1 der Patentschrift zeigt die Herstellung von 3-Trifluormethylpropiophenon aus 3-Trifluormethylbenzonitril und Äthylmagnesium-Halid. Die Herstellung von Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel l wurde jedoch nicht dargelegt.

Im Europäischen Patent Nr. 4733 wurden Diaryl-substituierte Pyrazolin-Karboxanilide beansprucht, Zwischenprodukte, welche ausgehend von Deoxybenzoin-Verbindungen hergestellt wurden. In Beispiel 1 wurde die Herstellung einer
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solchen Deoxybenzoin-Verbindung (wie in der Reaktionsgleichung Eq. 1 angegeben) erläutert. Das Beispiel bzw. die Beispiele in der erwähnten Patentschrift zeigen jedoch ein Verfahren bei dem 3-Trifluormethylbenzonitril verwendet wurde. Die Reaktionsbedingungen, die Ausbeute und die Reaktionsdauer/Geschwindigkeit für ein Verfahren, bei dem 4-Trifluormethylbenzonitril verwendet wird, sind nicht dargelegt. Der bisherige Stand der Technik gibt daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel l nicht wieder.

Die Herstellung von (Benzyl) (3-trifluormethylphenyl) Methanon aus 3-Trifluormethylbenzonitril und Benzylmagnesiumchlorid wurde von I. Larezari und M. Hatefi in einem Beitrag in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 14, S. 1138 (1971) offenbart. In diesem Beitrag wurde kein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel l angegeben.

Die Herstellung von Methoxy-trifluormethylacetophenon aus 4-Trifluormethyl-Bromobenzen und Methoxyacetonitril in Gegenwart von Mg wurde von J. Capillon und J.P. Guette in einem Beitrag in Tetrahedron, Vol. 35, S. 1807 (1979) veröffentlicht. Das Produkt dieser Reaktion ist eine Verbindung der allgemeinen Formel l, wobei n = 1 ist und R -CH3. ist. In diesem Beitrag wurden jedoch keine Angaben oder Andeutungen darüber gemacht, dass eine vergleichbare Reaktion erfolgreich dazu verwendet werden könnte, eine hohe Ausbeute einer Verbindung der allgemeinen Formel l zu erzielen, bei der n = 3 bis 6 ist. Es wurde sogar vermutet dass, bei Anwendung einer solchen Reaktion zur Herstellung von Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, das 4-Trifluormethylphenyl Grignard schwierig herzustellen sei.

Es wurde beispielsweise berichtet, dass 4-Trifluormethylphenylmagnesiumchlorid selbst bei Angabe zahlreicher Reaktionsbedingungen nur sehr schwer herstellbar sei (R. Filler, H. Novar; Journal of Organic Chemistry, Vol. 25, S. 733, (1960). Ferner ist es möglich, dass bei der Reaktion von Alkoxyalkylnitril mit 4-Trifluormethylphenyl Grignard, eine Deprotonierung der alpha -Methylen-Gruppe von Alkoxyalkylnitril stattfindet und die anschliessende Bildung eines Nitril-Anions zu Kondensationsprodukten führt.

Dem Fachmann auf dem Gebiet ist ebenfalls gut bekannt, dass Resultate von Untersuchungen einer bestimmten Grignard-Reaktion sich nicht extrapolieren lassen, da das Lösungsmittel, das Substrat, die Konzentration der Reaktionspartner sowie die Temperaturen entscheidend die Reaktion der Organomagnesiumsspezies beeinflussen. Die Komplexität selbst einer einfachen Additionsreaktion ist derart gross, dass kleine Änderungen der Reaktionsbedingungen eine grosse Auswirkung auf das Ergebnis haben können. Beispielsweise reagiert 3,5-Dimethoxybenzonitril mit Isobutylmagnesium-Bromid unter Bildung des entsprechenden Ketons auf Hydrolyse (H.L. Haller, P. S. Schaffer; Journal of American Chemical Society, Volume 61, S. 2175, (1939), während 2,3-Dimethoxybenzonitril mit aliphatischen Grignard-Reagenzpartnern in Wechselwirkung trat, um 2-Alkyl-3-Methoxybenzonitril zu bilden (H. Richtzenhain, P.

Nippus; Berichte, Vol. 77B, S. 566, (1944). Ferner ergaben Untersuchungen (The Chemistry of the Cyano Group, Ed. Z. Rappoport, Interscience Publishers, 1970, p. 277) zur Reaktivität verschiedener Substrate gegenüber Phenylmagnesium-Bromid, dass Nitrile relativ schwach reagieren (C. G. Swain; Journal of American Chemical Society, Volume 69, S. 2306, (1947). P-Dimethylaminobenzonitril und p-Methoxybenzonitril reagieren beispielsweise nicht mit Äthyl und Phenylmagnesium-Bromid (H. Gilman, R. H. Kirby; Journal of American Chemical Society, 1265 (1933).

Mit Rücksicht auf die geführte Diskussion, die den Stand der Technik wiedergibt, gibt es keine bekannte bzw. auch nur annähernd wirksame und kostengünstige Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel l unter Verwendung von Grignard-Reaktionspartnern. Insbesondere finden sich in den bisherigen Veröffentlichungen weder Angaben zu einem Alkoxy-alkyl-Grignard-Reagens noch Angaben zu dessen Reaktion mit einem Trifluormethylbenzonitril.

Überblick über die vorliegende Erfindung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher, ein schnelles und kostengünstiges Verfahren hoher Ausbeute zur Herstellung von (Alkoxyalkyl) (4-trifluormethylphenyl)-Methanonen der allgemeinen Formel l zu entwickeln.
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Überraschenderweise wurde festgestellt, dass das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung, bei welchem ein Alkoxyalkyl Grignard vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit 4-Trifluormethylbenzonitril umgesetzt wird, ein schnelles und kostengünstiges Verfahren ist, das hohe Ausbeuten von Verbindungen der allgemeinen Formel l liefert. Die Reaktion kann innerhalb 1 bis 3 Stunden vollständig ablaufen und kann Ausbeuten von etwa 70% liefern. Eine derartige Verbindung (bei welcher n = 4 und R = CH3 ist) ist ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung von Fluvoxamin.

Beschreibung der vorliegenden Erfindung

Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren vor zur Herstellung von (Alkoxyalkyl) (4-trifluormethylphenyl)-Methanonen der allgemeinen Formel l vor:
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wobei R als ein niedriges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist. (4-Methoxybutyl) (4-trifluormethylphenyl)-Methanon der Formel II ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung des Antidepressivums Fluvoxamin.
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Nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung werden (Alkoxyalkyl) (4-Trifluormethylphenyl)-Methanone der Formel l durch Behandlung von 4-Trifluormethylbenzonitril (Formel III) mit einem Alkoxyalkyl Grignard (Formel IV) hergestellt,
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wobei "R" ein niedriges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, "n" eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist, "M" Magnesium bedeutet und "X" ein Halogenatom darstellt, welches Cl, Br oder l sein kann.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist "X" Br.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel I (4-Methoxybutyl) (4-trifluormethylphenyl)-Methanon gemäss der Formel II.

Die Alkoxyalkyl Grignard-Verbindungen RO(CH2)nM(X), die im Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, lassen sich dadurch herstellen, dass Magnesium mit dem entsprechenden Halid, RO(CH2)nX zur Reaktion gebracht wird, wobei "R" ein niedriges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, "n" eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist, und "X" ein Halogenatom darstellt, welches Cl, Br oder I sein kann. Vorzugsweise ist das entsprechende Halid ein Bromid. Die Reaktion wird typischerweise unter trockener Stickstoffatmosphäre durchgeführt, wobei Magnesium in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit dem entsprechenden Halid zur Reaktion gebracht wird und RO(CH2)nX in dem Masse zugegeben wird, dass die Reaktion bis zum Ende der Addition einen spontanen leichten Rückfluss aufrechterhält.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung läuft vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel ab. Beispiele polarer aprotischer Lösungsmittel, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Tetrahydrofuran, Diisopropyl-Äther, Diethyl-Äther, t-Butylmethyl-Äther, 1,2-Dimethoxy-Äthan und Mischungen dieser Substanzen. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Diisopropyl-Äther, Diethyl-Äther oder t-Butylmethyl-Äther sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das polare aprotische Lösungsmittel Tetrahydrofuran. Die Verbindungen können entweder durch Zugabe eines Trifluormethylbenzonitrils zu einem Alkoxyalkyl Grignard oder durch Zugabe eines Trifluormethylbenzonitrils zu einem Alkoxyalkyl Grignard-Reagens zur Reaktion gebracht werden.

Die Addition kann in einem Temperaturbereich von ca. -40 DEG C bis zur etwaigen Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur bzw. Temperaturen im Bereich von ca. 10 DEG C bis ca. 20 DEG C.

Die Addition eines Trifluormethylbenzonitrils zu einem Alkoxyalkyl Grignard-Reagens kann während einer Zeitdauer von ca. 30 Minuten bis zu ca. 10 Stunden durchgeführt werden. In den besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Addition innert einer Zeitspanne von ca. 30 Minuten bis zu ca. 2 Stunden abgeschlossen werden.

Nach der Addition kann die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während ca. 30 Minuten bis zu ca. 10 Stunden fortgesetzt werden.

In bevorzugten Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung kann die Reaktion innert einer Zeitspanne von ca. einer Stunde bis ca. 4 Stunden abgeschlossen werden. In den besonders bevorzugten Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung kann die Reaktion innert eines Zeitraumes von ca. einer Stunde bis ca. 3 Stunden abgeschlossen werden.

Das Reaktionsgemisch wird entweder durch Quenchen in Ammoniumchlorid oder durch Zugabe von Salzsäurelösung aufgearbeitet. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan weiter extrahiert, und der vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zum Trocknen eingedampft, um das gewünschte Produkt zu erhalten, welches durch Kristallisation, Destillation oder Säulenchromatographie gereinigt werden kann.

Die vorliegende Erfindung ist im folgenden Beispiel erläutert, jedoch dadurch in keiner Weise eingeschränkt.

Beispiel

(4-Methoxybutyl) (4-trifluormethylphenyl)-Methanon (Formel II):

Ein trockener Dreihals-Glaskolben wird unter trockener Stickstoffatmosphäre mit 150 g (6.17 Mol) Magnesium und 2 l wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) beschickt. Zur Erleichterung des Starts der Grignard-Reaktion werden eine kleine Menge Jodkristalle oder 1,2-Dibromäthan hinzugefügt. Der Inhalt des Gefässes wird auf 75 DEG C erwärmt und 975 g (5.84 Mol) 1-Brom-4-Methoxybutan werden langsam in der Art beigemengt, dass die Reaktion bis zum Schluss der Addition einen sanften Rückfluss aufrechterhält. Das so erhaltene Grignard-Reagens wird auf 10 bis 20 DEG C abgekühlt und eine Lösung von 500 g (2.92 Mol) 4-Trifluormethylbenzonitril in 2 l Tetrahydrofuran während eines Zeitraumes von 1 bis 2 Stunden hinzugefügt, wobei die Reaktionstemperatur falls erforderlich durch extremes Kühlen auf 16 +/- 2 DEG C gehalten wird.

Sodann wird die Temperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde sukzessive auf 60 bis 70 DEG C erhöht und auf dieser Temperatur gehalten bis die Reaktion ihren Abschluss erreicht hat. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, sodann in eiskalter Salzsäure gequencht, und die THF-Schicht abgetrennt und aufkonzentriert. Die wässerige Schicht wird durch Beigabe von Dichlormethan weiter extrahiert und zum Konzentrat der THF-Schicht beigefügt. Die resultierende Dichlormethanlösung wird mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Unterdruck abgedampft, sodass ein Rohprodukt gewonnen wird, welches durch Hochdruckvakuumdestillation weiter gereinigt wird. Die Verbindung (4-Methoxybutyl) (4-trifluormethylphenyl)-Methanon (Formel II) wird mit einer Ausbeute von 71.84% (546 g) erhalten.

Analytische Daten: m.p 40-42 DEG C (durch Destillation gereinigt).

<1>H NMR: (CDC13, 200 MHz); ( delta ) 1.66-1.87 (m, -(CH2)2 -,4H); 3.04 (t, J = 7.26 Hz,- (CH2)-, 2H); 3.33 (s, -OCH3, 3H); 3.43 (t, J = 7.26 Hz, -(CH2)-, 2H); 7.72 (d, J = 8.30 Hz, 2H); 8.06 (d, J = 8.30 Hz, 2H).

<1><3>C NMR: (CDC13, 50 MHz); PPM 20.74 (t), 28.94 (t), 38.36 (t), 58.27 (q), 72.26 (t), 123.53 (q, J = 272.47 Hz (C-F Koppelung), -CF3), 125.44 (d, q; J = 3.51 Hz (C-F Koppelung), aromatischer Kohlenstoff ortho zu -CF3), 128.20 (d), 133.99 (q; J = 32.71 Hz (C-F Koppelung), Aromatischer quarternärer Kohlenstoff an die -CF3 Gruppe gebunden), 139.60 (s), 198.79 (s).

Die beobachteten Koppelungen infolge von Fluorin (<1><9>F) im <1><3>C NMR Spektrum (Kernspin-Magnetresonanz-Spektrum) stimmen mit den in der Literatur angegebenen Werten überein. (Spectral Data for Structural Determination of Organic Compounds, K. Biemann, Springer-Verlag, 1989, Seite C245).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von (Alkoxyalkyl) (4-trifluormethyl) Methanonen der allgemeinen Formel l: EMI12.1 wobei R ein niedriges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist, welches die Behandlung eines 4-Trifluormethylbenzonitrils (Formel Ill), mit einem Alkoxyalkyl Grignard-Reagens (Formel IV) umfasst, EMI12.2 wobei "R" ein niedriges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, "n" eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist, "M" Magnesium ist und "X" ein Halogenatom darstellt, das entweder Cl, Br oder 1 sein kann und X vorzugsweise Br ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei "X" in RO(CH2)nM(X) Br ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel I (4-Methoxybutyl) (4-trifluormethylphenyl)-Methanon ist.

4.

Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem 4-Trifluormethylbenzonitril und die Alkoxyalkyl Grignard-Reagenzien in einem polaren aprotischen Lösungsmittel miteinander zur Reaktion gebracht werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, in welchem das Lösungsmittel aus der Gruppe von Lösungsmitteln ausgewählt wird, die aus Tetrahydrofuran, Diisopropyläther, Diethyläther oder aus deren Mischungen besteht.

6. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem 4-Trifluormethylbenzonitril und die Alkoxyalkyl Grignard-Reagenzien bei einer Temperatur bzw. bei Temperaturen im Bereich von -40 DEG C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels miteinander zur Reaktion gebracht werden.

7.

Verfahren nach Anspruch 6, bei welchem 4-Trifluormethylbenzonitril und die Alkoxyalkyl Grignard-Reagenzien bei einer Temperatur bzw. bei Temperaturen im Bereich von -40 DEG C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels miteinander während eines Zeitraumes von 1 bis 3 Stunden zur Reaktion gebracht werden.

8. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem 4-Trifluormethylbenzonitril und die Alkoxyalkyl Grignard-Reagenzien bei einer Temperatur bzw. bei Temperaturen im Bereich von -40 DEG C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels miteinander zur Reaktion gebracht werden und die Reaktion danach bei der Rückflusstemperatur fortgesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Rohprodukt kristallisiert oder vakuumdestilliert wird, sodass die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 in reiner Form gewonnen wird.

10.

Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf ein Alkoxyalkyl Grignard-Reagenz RO(CH2)nM(X), das durch Umsetzung des entsprechenden Alkoxyalkylhalogens RO(CH2)nX hergestellt wird, wobei "R" ein niedriges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, "n" eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist, "M" Magnesium ist und "X" ein Halogenatom darstellt, welches Cl, Br oder l sein kann.

11. Anwendung nach Anspruch 10, bei welchem "X" in RO(CH2)nX Br ist.

12. Alkoxyalkyl (trifluoromethylphenyl)-Methanon hergestellt gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder gemäss der Anwendung nach Anspruch 10 oder 11.