CH692045A5 - Fungizide Mittel, eine Verbindung hierfür, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zu ihrer Verwendung. - Google Patents

Fungizide Mittel, eine Verbindung hierfür, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zu ihrer Verwendung. Download PDF

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CH692045A5
CH692045A5 CH00023/98A CH2398A CH692045A5 CH 692045 A5 CH692045 A5 CH 692045A5 CH 00023/98 A CH00023/98 A CH 00023/98A CH 2398 A CH2398 A CH 2398A CH 692045 A5 CH692045 A5 CH 692045A5
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CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
compound
dichlorophenyl
parts
cel
Prior art date
Application number
CH00023/98A
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English (en)
Inventor
Masanori Yoshida
Yoshimi Niwano
Kazuo Kanai
Original Assignee
Nihon Nohyaku Co Ltd
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Description


  


 Technisches Gebiet 
 



  Die Erfindung betrifft ein fungizides Mittel, ein Verfahren zur Prävention und Behandlung von Pilzkrankheiten unter Verwendung des fungiziden Mittels, ein neues optisch aktives Derivat und ein Salz hiervon, und ein Verfahren zur Herstellung dieses Derivates. 


 Stand der Technik 
 



  Verschiedene Azol-Verbindungen mit fungizider Wirkung sind bekannt. Beispielsweise offenbart JP-A-60-218 387 Imidazol-Verbindungen, die durch die folgende Formel (a) dargestellt werden (der Ausdruck "JP-A", wie er hier verwendet wird, bedeutet "nicht geprüfte, veröffentlichte JP-A-Patentanmeldung"): 
EMI1.1
 
 



  Zudem offenbart JP-A-62-93 227, dass diese Verbindungen als fungizides Mittel nützlich sind. Weiterhin offenbart JP-A-2-275 877, dass optisch aktive Verbindungen spezifischer Verbindungen von den obigen Imidazol-Verbindungen eine ungefähr 1,4fach höhere fungizide Wirkung gegen Trichophyton mentagrophytes als die racemischen Verbindungen hiervon aufweisen. 


 Offenbarung der Erfindung 
 



  Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung fungizider Mittel, umfassend optische aktive Verbindungen mit einer hervorragenderen fungiziden Wirkung als ihre racemischen Verbindungen. 



  Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von optisch aktiven Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Verfahren zu ihrer Verwendung. 



  Diese und andere Ziele der Erfindung wurden durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Inhaltsstoff R-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril (hiernach als "Verbindung (B)" bezeichnet), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon; zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel erreicht. 



  Weiterhin wurden diese und andere Ziele der Erfindung durch die Verbindung (B) oder ein Salz hiervon erreicht. 



  Zudem sind diese und andere Ziele der Erfindung durch ein Verfahren zum Herstellen von Verbindung (B) erreicht worden, welches die Umsetzung eines optisch aktiven Glykol-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (II), oder eines Äquivalentes hiervon, mit einer durch die folgende Formel (III) dargestellte Verbindung umfasst: 
EMI2.1
 
 
 



  wobei X1 und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methansulfonyloxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom darstellen: 
EMI2.2
 
 



  wobei M ein Alkalimetallatom darstellt. 



  Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung dienen der Prävention und Behandlung von Pilzkrankheiten, indem eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung (B) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, wahlweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, einem Menschen oder einem Tier, die eine solche Prävention oder Behandlung benötigen, verabreicht werden. 



  Zudem sind diese und andere Ziele der Erfindung durch die Verwendung der Verbindung (B) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung erreicht worden. 



  Beste Ausführungsform der Erfindung 



  Die Verbindungen (B) ist unten gezeigt. 


 Verbindung (B): 
 
EMI3.1
 
 



  Die Erfinder haben gefunden, dass Verbindung (B), und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, nämlich die (R)-Enantiomere, eine mehrfach erhöhte fungizide Wirkung als die racemischen Mischungen hiervon gegen Dermatophyten, insbesondere hoch empfindliche Stämme, aufweisen, und dass Verbindung (B), die nicht in der Literatur beschrieben wurde und eine neue Verbindung ist, eine überlegene fungizide Wirkung hat, die nicht von den racemischen Mischungen hiervor erwartet werden konnte. So wurde die Erfindung geschaffen. 



  Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die im Anspruch 1 definierten Verbindungen, ihre Herstellung gemäss Anspruch 2, die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss Ansprüchen 3 und 5 und die Verwendung gemäss Anspruch 6. 



  Die Verbindung (B) ist sehr wirksam, insbesondere gegenüber Trichophyton rubrum. Ihre fungizide Wirkung ist 2- bis 4-mal höher als die ihrer racemischen Mischungen. 



  Die Verbindung (B) kann durch das unten aufgezeigte Verfahren hergestellt werden. 
EMI4.1
 
 



  In der Formel sind X1 und X2 gleich oder verschieden und stellen jeweils eine Methansulfonyloxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom dar; und M stellt ein Alkalimetallatom dar. Beispiele für das durch X1 oder X2 dargestellte Halogenatom schliessen ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom ein. Beispiele für das durch M dargestellte Alkalimetallatom schliessen Li, Na und K ein. 



  D.h., dass die Verbindung (B) in der gleichen Art und Weise wie in JP-A-2-275 877 beschriebenen Art und Weise durch Umsetzen eines optisch aktiven Glykol-Derivates mit (S)-Konfiguration, dargestellt durch Formel (II), mit einem durch Formel (III) dargestellten Dithiolatsalz hergestellt werden kann. 



  Das durch die Formel (III) dargestellte Dithiolatsalz kann durch Umsetzen des unten gezeigten 1-Cyanomethylimidazols mit Kohlendisulfid in Anwesenheit einer Base und eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden. 
EMI5.1
 
 



  In der Formel hat M die gleiche Bedeutung wie oben. 



  Jedes inerte Lösungsmittel kann in der obigen Reaktion verwendet werden, solange es nicht das Fortschreiben der Reaktion inhibiert. Beispiele hierfür schliessen Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), polare Lösungsmittel (z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid, Acetonitril), Wasser, und Mischlösungsmittel hiervon ein. 



  Beispiele für die Base schliessen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein. Sie können als solche in Form eines Feststoffes oder als Lösung in einem inerten Lösungsmittel verwendet werden. Die Menge (mol) der Base kann in dem Bereich von dem 2- bis 8fachen, vorzugsweise 4- bis 6fachen der Menge (mol) von 1-Cyanomethylimidazol liegen. 



  Die durch die Formel (II) dargestellte Verbindung kann in äquimolaren Mengen oder im Überschuss zu 1-Cyanomethylimidazol verwendet werden. 



  Die Reaktionstemperatur kann aus dem Bereich von 0 bis 100 DEG C ausgewählt werden und ist vorzugsweise ungefähr Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann aus dem Bereich von 0,5 bis 24 h ausgewählt werden. 



  Die resultierende Verbindung ist eine Mischung der geometrischen Isomere E und Z, und das erwünschte E-Isomer kann isoliert und z.B. durch Silicagel-Säulenchromatografie oder fraktionierte Kristallisation gereinigt werden. Beispiele für die Lösungsmittel für die Reinigung durch fraktionierte Kristallisation und Umkristallisation schliessen Ethanol, Ethylacetat, Ether, Hexan, Aceton und Mischlösungsmittel hiervon ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. 



  Die durch Formel (II) dargestellten optisch aktiven Ausgangsverbindungen können durch bekannte Verfahren 1 bis 3, wie unten gezeigt, hergestellt werden. 


 Verfahren 1: 
 
EMI6.1
 
 



  In der Formel haben X1 und X2 die gleiche Bedeutung wie oben. 



  D.h., sie können durch Umsetzen von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)ethan-1,2-diol, erhältlich aus 2,4-Dichlorstyrol durch ein bekanntes Verfahren [J. Org. Chem. Soc., 57: 2768 (1992)] mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, Phosphortribromid, Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin) oder einem Aktivierungsmittel (z.B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid) hergestellt werden. 


 Verfahren 2: 
 
EMI6.2
 
 



  In den Formeln stellt X eine Chloratom oder ein Bromatom dar, und X2 hat die gleiche Bedeutung wie oben. 



  Wie oben veranschaulicht, können die durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen, in denen X1 ein Chloratom oder ein Bromatom ist (mit anderen Worten die Verbindungen, die durch die Formel (IIa) dargestellt werden), durch Umsetzen von (R)-1-(2,4-Dichlorphenyl)styroloxid, erhältlich aus 2,4-Dichlorstyrol durch ein bekanntes Verfahren [J. Am. Chem. Soc., 113:7063 (1991)], mit einem Halogenwasserstoff, um einen durch die Formel (IV) dargestellten halogenierten Alkohol herzustellen, und anschliessendes Umsetzen des halogenierten Alkohols mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, Phosphortribromid, Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin) oder einem Aktivierungsmittel (z.B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid) hergestellt werden. 


 Verfahren 3 
 



  Die durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen, in denen X2 ein Chlor- oder ein Bromatom ist (mit anderen Worten die durch die Formel (Ilb) dargestellten Verbindungen), können durch das unten gezeigte Verfahren 3 hergestellt werden. 
EMI7.1
 
 



  In der Formel stellt X ein Chloratom oder ein Bromatom dar; und X1 hat die gleiche Bedeutung wie oben. 



  D.h., dass die erwünschten Verbindungen durch Umsetzen eines durch die Formel (V) dargestellten halogenierten Alkohols, welcher aus 2,4-Dichlorphenacylhalogenid durch ein bekanntes Verfahren [Modern Synthetic Methods, 5: 115 (1989)] synthetisiert werden kann, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, Phosphortribromid, Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin) oder einem Aktivierungsmittel (z.B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid) erhalten werden können. 



  Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind fungizide Mittel, die zum Heilen mykotischer Infektionen von Mensch und Tieren nützlich sind. 



  Beispielsweise können sie zum Heilen lokaler mykotischer Infektionen, mucosamykotischer Infektionen, allgemeiner mykotischer Infektionen, die beispielsweise durch Pilze der Art Trichophyton, Candida und Aspergillus bewirkt werden, verwendet werden. 



  Die Verbindung (B) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon werden jeweils alleine oder in Form einer Zusammensetzung, umfassend die Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, verwendet. Sie werden in für die orale und nicht-orale Verabreichung geeignete Präparate geformt, wie z.B. flüssige Formulierungen, Tabletten, Emulsionen, Salben, Cremen, Lotionen und Umschläge. 



  Die verabreichte Menge kann jedwede zweckmässige Menge gemäss dem Alter, dem Körpergewicht und der Verabreichungsform sein, beträgt jedoch normalerweise mindestens 0,05 mg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg, pro kg Körpergewicht und pro Tag der allgemeinen Behandlung von Erwachsenen, und das Mittel kann in einem Mal oder mehrere Male in Teilen an einem Tag verabreicht werden. 



  Im Falle einer lokalen Behandlung, z.B. in Form einer topischen Verabreichung, beträgt die Konzentration des aktiven Inhaltsstoffes vorzugsweise zumindest 0,001%, besonders bevorzugt 0,1 bis 2%. Die Menge bei Behandlung beträgt vorzugsweise 30 bis 100 mg/cm<2>. 



  Das erfindungsgemässe fungizide Mittel kann in Mischung mit anderen fungiziden Mitteln oder bacteriziden Mitteln, wie z.B. Amphotericin B, Trichomycin, Varitotin und Clotrimazol, verwendet werden. 


 Beispiel 
 



  Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele genauer veranschaulicht werden, aber dies sollte nicht derart verstanden werden, dass die Erfindung auf diese begrenzt ist. Wenn nicht anderweitig angegeben, sind alle Prozentsätze Gew.-%. 



  Zu 5 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurden 300 mg (S)-3,3-Diphenyl-1-methyltetrahydro-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol hinzugegeben, und anschliessend wurden hierzu 8 ml einer 1,0 M Boran-THF-Lösung bei -20 DEG C zugetropft. Bei der gleichen Temperatur wurde hierzu eine Lösung von 2,7 g 2,4-Dichlorphenacylbromid in 8 ml THF zugetropft. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erhitzt und anschliessend 3 h lang gerührt. Dann wurden 10 ml Methanol zur Zersetzung überschüssigen Borans hinzugefügt, und anschliessend wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

   Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan = 1/3) gereinigt, wobei 2,5 g der erwünschten Verbindung mit einer optischen Reinheit von 80%ee erhalten wurde. 


 1-(b) Herstellung von (S)-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethyl]-methansulfonat: 
 
EMI9.1
 
 



  In 30 ml Methylenchlorid wurden 1,6 g (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethanol gelöst, und anschliessend wurden 660 mg Triethylamin zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurden weiterhin 750 mg Methansulfonylchlorid hierzu unter Eiskühlung getropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,9 g eines Rohproduktes der erwünschten Verbindung erhalten wurde. Das resultierende Rohprodukt wurde für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet. 


 1-(c) Herstellung von (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril
 (Verbindung (B)): 
 
EMI9.2
 
 



  Zu 10 ml DMSO wurden 440 mg Kaliumhydroxid hinzugefügt, und hierzu wurde unter Kühlung in einem Wasserbad eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 300 mg 1-Cyanomethylimidazol und 210 mg Kohlendisulfid in 5 ml DMSO, hinzugetropft, anschliessend 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Dithiolat-Lösung hergestellt wurde. Dann wurde die resultierende Dithiolat-Lösung zu einer durch Lösen von 950 mg des Rohproduktes von (S)-1-[2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethyl]methansulfonat in 10 ml DMSO hergestellten Lösung unter Kühlen in einem Wasserbad zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Ethylacetat (AcOEt)/n-Hexan = 2/1). Der resultierende Kristall wurde aus einem Mischlösungsmittel von Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 350 mg des erwünschten Produktes in einer optischen Reinheit von 95%ee erhalten wurde. 


 Beispiel 2 
 


 Herstellung von Verbindung (B) durch Verfahren 1: 
 


 2-(a) Herstellung von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-ethan-1,2-bis-methansulfonat: 
 
EMI10.1
 
 



  (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-1,2-ethandiol (1,5 g; optische Reinheit 98%ee), synthetisiert durch ein bekanntes Verfahren [J. Org. Chem., 57: 2768 (1992)] und 3,1 g Triethylamin wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und 3,3 g Methansulfonylchlorid wurden zu der Lösung unter Eiskühlung zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,6 g eines Rohproduktes der erwünschten Verbindung erhalten wurde. Das resultierende Rohprodukt wurde für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet. 


 2-(b) Herstellung von (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril
 (Verbindung (B)): 
 
EMI11.1
 
 



  Zu 20 ml DMSO wurden 1,09 g Kaliumhydroxid hinzugefügt, und hierzu wurde unter Kühlung in einem Wasserbad eine durch Lösen von 750 mg 1-Cyanomethylimidazol und 520 mg Kohlendisulfid in 10 ml DMSO hergestellte Lösung hinzugetropft, gefolgt von einstündigem Rühren bei Raumtemperatur, wobei eine Dithiolat-Lösung hergestellt wurde. Dann wurde die resultierende Dithiolat-Lösung unter Kühlen in einem Wasserbad zu einer durch Lösen von 2,61 g des Rohproduktes von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)ethan-1,2-bismethansulfonat in 20 ml DMSO hergestellten Lösung zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (AcOEt/n-Hexan = 2/1). Der resultierende Kristall wurde aus einem Mischlösungsmittel von Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,2 g des erwünschten Produktes in einer optischen Reinheit von 99%ee erhalten wurden. In den obigen Beispielen wurde die optische Reinheit aus dem Flächenprozentsatz in dem HPLC unter Verwendung einer optisch aktiven HPLC-Säule berechnet (Chiracel OD (Warenzeichen, Daicel Chemical Industry Ltd.)). 


 Referenzbeispiel 1 
 


 Herstellung von (+/-)-(E)-[4-(2-Chlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril 
 



  Die Synthese wurde durch ein in Beispiel 1 von JP-A-62-93 227 beschriebenes Verfahren durchgeführt, wobei eine racemische Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 143,4 DEG C und einer Reinheit von 99,4% erhalten wurde. 


 Formulierungsbeispiel 1 
 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Verbindung (B)<SEP>10 Teile
<tb><SEP>Magnesiumstearat<SEP>10 Teile
<tb><SEP>Lactose<CEL AL=L>80 Teile 
<tb></TABLE> 



  Die obigen Inhaltsstoffe wurden gleichförmig vermischt, und die Mischung wurde zu einem Pulver oder feinen Partikeln gemacht, wobei ein Pulverpräparat erhalten wurde. 


 Formulierungsbeispiel 2 
 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Verbindung (B)<SEP>50 Teile
<tb><SEP>Stärke<SEP>10 Teile
<tb><SEP>Lactose<SEP>15 Teile
<tb><SEP>Ethylcellulose<SEP>20 Teile
<tb><SEP>Polyvinylalkohol<SEP>5 Teile
<tb><SEP>Wasser<CEL AL=L>30 Teile 
<tb></TABLE> 



  Die obigen Inhaltsstoffe wurden gleichförmig vermischt und geknetet, und anschliessend wurde die Mischung gemahlen. Die resultierenden Partikel wurden gesiebt, wobei ein körniges Präparat erhalten wurde. 


 Formulierungsbeispiel 3 
 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Verbindung (B)<SEP>0,5 Teile
<tb><SEP>nicht-ionisches Tensid<SEP>2,5 Teile
<tb><CEL AL=L>physiologische Kochsalzlösung<SEP>97 Teile 
<tb></TABLE> 



  Die obigen Inhaltsstoffe wurden erhitzt und gemischt und anschliessend sterilisiert, wobei eine Injektion erhalten wurde. 


 Formulierungsbeispiel 4 
 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Verbindung (B)<SEP>0,01 Teile
<tb><SEP>0,5% Carboxymethylcellulose<SEP>99,99 Teile 
<tb></TABLE> 



  Das Erstere wurde in dem zweiten suspendiert, wobei eine Suspension erhalten wurde. 


 Formulierungsbeispiel 5 
 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Verbindung (B)<SEP>1 Teil
<tb><SEP>Polyethylenglykol 400<SEP>99 Teile 
<tb></TABLE> 



  Die obigen Inhaltsstoffe wurden gemischt, um die Verbindung (A) oder (B) aufzulösen, wobei ein flüssiges Präparat zum Auftragen erhalten wurde. 


 Formulierungsbeispiel 6 
 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Verbindung (B)<SEP>2 Teile
<tb><SEP>Polyethylenglykol 400<SEP>49 Teile
<tb><CEL AL=L>Polyethylenglykol 4000<SEP>49 Teile 
<tb></TABLE> 



  Die obigen Inhaltsstoffe wurden durch Erhitzen gemischt, um die Verbindung (A) oder (B) zu lösen, und die erhaltene Mischung wurde gekühlt, wobei eine Salbe erhalten wurde. 


 Formulierungsbeispiel 7 
 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Verbindung (B)<SEP>3 Teile
<tb><SEP>1,2-Propandiol<SEP>5 Teile
<tb><SEP>Glycerolstearat<CEL AL=L>5 Teile
<tb><SEP>Walrat<SEP>5 Teile
<tb><SEP>Isopropylmyristat<SEP>10 Teile
<tb><SEP>Polysorbat<CEL AL=L>4 Teile 
<tb></TABLE> 



  Eine Mischung der obigen Inhaltsstoffe wurde erhitzt und gekühlt, und 68 Teile Wasser wurden hierzu unter Rühren hinzugefügt, wobei eine Creme erhalten wurde. 


 Formulierungsbeispiel 8 
 



  Ein Teil der Verbindung (B), 5 Teile Benzylalkohol, 30 Teile Ethanol und 47 Teile Propylenglykol wurden gemischt, um die Verbindung (B) zu lösen. Dann wurde eine wässrige Lösung, umfassend 1 Gew.-Teil Hiviswako 104 (Warenzeichen, Wako Junyaku Co., Ltd.) und 15 Gew.-Teile gereinigtes Wasser, um eine gleichförmige Lösung zu erhalten, zu dieser Lösung hinzugefügt. Anschliessend wurde 1 Teil Diisopropanolamin hierzu unter Rühren hinzugefügt, wobei ein Gel-Präparat erhalten wurde. 


 Formulierungsbeispiel 9 
 



  Ein Teil der Verbindung (B) wurde in 5 Teilen Benzylalkohol und 5 Teilen Diethylsebacat gelöst, und hierzu wurden 5 Teile Cetylalkohol, 6 Teile Stearylalkohol, 1 Teil Sorbitanmonostearat und 8 Teile Polyoxyethylenmonostearat hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen auf 70 DEG C, um sie zu lösen. Zu der resultierenden gleichförmigen Lösung, die auf 70 DEG C gehalten wurden, wurde gereinigtes, auf 70 DEG C erhitztes Wasser hinzugefügt und anschliessend unter Rühren gekühlt, wobei eine cremige Zusammensetzung erhalten wurde. 


 Testbeispiel 1 
 


 In-vitro-Aktivität gegen Trichophyton spp. 
 



  Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MICs) wurden durch die zweifache Makro-Nährlösung-Verdünnungsmethode mit Sabouraudscher Glukose-Nährlösung, die 1% Bactopepton und 4% Glucose enthielt, bestimmt. Zu jedem Röhrchen, enthaltend 9,8 ml der Nährlösung, wurden 0,1 ml jeder Testverbindung, gelöst in DMSO, und 0,1 ml einer Konidien-Suspension (1 x 10<6> Konidien/ml) hinzugefügt. Das Pilzwachstum wurde nach Inkubierung über 7 Tage bei 27 DEG C beobachtet. Die MIC wurde als die geringste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die ein sichtbares Pilzwachstum zu verhindern vermochte.

   Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. 
<tb><TABLE> Columns=4 Tabelle 1 
<tb>Head Col 1: Stamm 
<tb>Head Col 2 to 4 AL=L: MIC ( mu g/ml) 
<tb>Head Col 2 AL=L: Verbindung (B) 
<tb>Head Col 2: racemische Verbindung (B) 
<tb>Head Col 3: TBF
<tb><SEP>A
<tb><SEP>IFO 5466<SEP>0,02<SEP>0,04<CEL AL=L>0,02
<tb><SEP>IFO 5809<SEP>0,005<SEP>0,02<SEP>0,01
<tb><SEP>IFO 5810<SEP>0,005<CEL AL=L>0,01<CEL AL=L>0,005
<tb><SEP>IFO 5811<SEP>0,01<SEP>0,04<SEP>0,01
<tb><SEP>IFO 5929<SEP>0,01<SEP>0,02<CEL AL=L>0,01
<tb><SEP>TIMM 1189<SEP>0,01<SEP>0,02<SEP>0,01
<tb><SEP>TIMM 1814<SEP>0,02<CEL AL=L>0,04<CEL AL=L>0,01
<tb><SEP>TIMM 1815<SEP>0,02<SEP>0,04<SEP>0,02
<tb><SEP>TIMM 1817<SEP>0,01<CEL AL=L>0,02<CEL AL=L>0,01
<tb><SEP>TIMM 2789<SEP>0,0025<SEP>0,01<SEP>0,0025
<tb><SEP>B
<tb><SEP>IFO 5467<CEL AL=L>0,0025<SEP>0,005<SEP>0,005
<tb><SEP>IFO 5807<SEP>0,0025<SEP>0,01<SEP>0,005
<tb><SEP>IFO 5808<SEP>0,

  0025<SEP>0,01<SEP>0,005
<tb><SEP>IFO 6203<SEP>0,0013<SEP>0,005<SEP>0,0025
<tb><CEL AL=L>IFO 6204<SEP>0,0025<SEP>0,01<SEP>0,005
<tb><SEP>IFO 9185<SEP>0,0013<SEP>0,0025<CEL AL=L>0,0025
<tb><SEP>TIMM 1822<SEP>0,00063<SEP>0,0025<SEP>0,0025
<tb><SEP>TIMM 1823<SEP>0,0013<CEL AL=L>0,05<SEP>0,0025
<tb><SEP>TIMM 1824<SEP>0,0013<SEP>0,005<SEP>0,0013
<tb><SEP>TIMM 1830<CEL AL=L>0,00063<SEP>0,0013<SEP>0,00063
<tb>
 Anmerkungen:
 A: Trichophyton mentagrophytes;
 B: Trichophyton rubrum;
 TBF: (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-1-naphthalin-methanaminhydrochlorid (allgemeiner Name: Terbinafin);
 Racemische Verbindung (B) ist die racemische Mischung der Verbindung (B). 
 
<tb> 
<tb></TABLE> 


 Testbeispiel 2 
 


 In-vitro-fungizide Wirkung gegen Candida albicans 
 



  MICs wurden durch das 2fach-Mikro-Nährlösungs-Verdünnungsverfahren mit RPMI 1640, gepuffert mit Morpholinopropansulfonsäure auf eine Endmolarität von 0,165 M (pH 7,0), bestimmt. 100 mu l einer Hefezellensuspension (1 bis 5 x 10<3> Zellen/ml) und 100  mu l von dem die Verbindung enthaltenden Medium wurden in jedes Well von Mikrotiterplatten mit flachen Boden einpipettiert. Nach Inkubation über 48 h bei 35 DEG C wurde die Trübung jeden Wells bei 630 nm gemessen. Der MIC wurde als die geringste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die 80% Inhibierung eines Kontrollpilzwachstums (wie durch Trübungszunahme gemessen) zeigte.

   Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. 
<tb><TABLE> Columns=5 Tabelle 2 
<tb>Head Col 1: Stamm 
<tb>Head Col 2 to 5 AL=L: MIC ( mu g/ml) 
<tb>Head Col 2 AL=L: Verbindung
 (B) 
<tb>Head Col 2: racemische
 Verbindung (B) 
<tb>Head Col 3: TBF 
<tb>Head Col 4: FCZ
<tb><SEP>IFO 0197<SEP>0,0625<SEP>0,125 (SEP)<>32,0<SEP>0,25
<tb><SEP>IFO 0579<CEL AL=L>0,0313<SEP>0,0625 (SEP)<>32,0<SEP>0,125
<tb><SEP>IFO 1269<SEP>0,0625<SEP>0,0625<CEL AL=L>4,0<CEL AL=L>0,25
<tb><SEP>IFO 1270<SEP>0,25<SEP>0,25 (SEP)<>32,0<SEP>0,25
<tb><SEP>IFO 1385<CEL AL=L>0,0625<SEP>0,125 (SEP)<>32,0<SEP>0,25
<tb><SEP>IFO 1386<SEP>0,125<SEP>0,25<CEL AL=L>>32,0<CEL AL=L>0,5
<tb><SEP>TIMM 3163<SEP>16,0 (SEP)<>32,0 (SEP)<>32,0<SEP>16,0
<tb><SEP>TIMM 3164<CEL AL=L>0,5<SEP>0,5 (SEP)<>32,0<SEP>2,0
<tb><SEP>TIMM 3165<SEP>2,0<SEP>4,0 (SEP)<>32,0<CEL AL=L>>32,0
<tb><SEP>TIMM 3166<SEP>1,0<SEP>4,0 (SEP)<>32,0<SEP>8,

   0 
<tb>
 Anmerkung:
 FCZ: 2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol (allgemeiner Name: Fluconazol)
  
<tb></TABLE> 


 Testbeispiel 3 
 


 In-vitro-fungizide Wirkung der Verbindung (B) gegen Aspergillus fumigatus 
 



  MICs wurden durch das Zweifach-Agar-Verdünnungsverfahren mit Casiton-Agar bestimmt, welches 0,9% Bacto-Casiton, 1% Bacto-Hefeextrakt, 2% Glucose, 0,1% KH2PO4, 0,1% Na2HPO4, 1% Na3C6H5O7 und 1,6% Agar enthielt. Ein Platinöse von jeder Impfung (1 x 10<6> Konidien/ml) wurde in die Agarplatte, enthaltend eine Verbindung, gestreift, und Pilzwachstum wurde nach Inkubation über 48 h bei 35 DEG C beobachtet. Die MIC wurde als die geringste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die ein sichtbares Pilzwachstum verhinderte.

   Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. 
<tb><TABLE> Columns=5 Tabelle 3 
<tb>Head Col 1: Stamm 
<tb>Head Col 2 to 5 AL=L: MIC ( mu g/ml) 
<tb>Head Col 2 AL=L: Verbindung
 (B) 
<tb>Head Col 2: racemische
 Verbindung (B) 
<tb>Head Col 3: TBF 
<tb>Head Col 4: ITZ
<tb><SEP>TIMM 0063<SEP>0,00063<SEP>0,0013<SEP>1,28<SEP>0,04
<tb><SEP>TIMM 0078<CEL AL=L>0,00063<SEP>0,0013<SEP>1,28<SEP>0,04
<tb><SEP>TIMM 1728<SEP></=10,00031<SEP>0,00063<CEL AL=L>1,28<SEP>0,08
<tb><SEP>TIMM 1767<SEP>0,00063<SEP>0,0013<SEP>1,28<SEP>0,08
<tb>
 Anmerkung:
 ITZ: (+/-)-1-sek-Butyl-4-[p-[4-[p-[[2R*,4S*]-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxylphenyl)- 1-pi pe razinyl]phenyl- DELTA <2>-1,2,4-triazolin-5-on (allgemeiner Name: Itraconazol)
  
<tb></TABLE>

Claims (6)

1. R-(-)-(E)-(4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril oder ein Salz davon.
2. Verfahren zur Herstellung von R-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril, dargestellt durch die folgende Formel (B): EMI18.1 welches das Umsetzen eines optisch aktiven Glycolderivates, dargestellt durch die folgende Formel (II): EMI18.2 worin X1 und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methansulfonyloxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, eine Toluolsulfonyloxy-Gruppe, oder ein Halogenatom darstellen mit einem Dithiolatsalz, dargestellt durch die folgende Formel (III): EMI19.1 worin M ein Alkalimetallatom darstellt, umfasst.
3.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Inhaltsstoff R-(-)-(E)-(4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
4. R-(-)-(E)-(4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, als Mittel für die Prävention oder Behandlung von Mykose bei Menschen und Tieren.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 4.
6. Verwendung von R-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden-1-imidazolylacetonitril oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015162271A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal imidazole derivatives

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6127397A (en) * 1996-12-10 2000-10-03 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Optically active (R)-(E)-(4-substituted-phenyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-1-imidazolylaceto nitrile derivative, antifungal composition comprising the same, and method for producing the same
EP1537868B1 (de) * 2002-06-18 2011-08-24 Pola Pharma Inc. Antimykotische medizinische zusammensetzungen
JPWO2003105903A1 (ja) * 2002-06-18 2005-10-13 ポーラ化成工業株式会社 抗真菌医薬組成物
BRPI0621446C1 (pt) 2006-03-08 2021-05-25 Nihon Nohyaku Co Ltd composição farmacêutica para uso externo
JP5184342B2 (ja) * 2006-03-08 2013-04-17 日本農薬株式会社 外用の医薬組成物
KR101373955B1 (ko) 2006-03-08 2014-03-12 니혼노야쿠가부시키가이샤 외용의 의약 조성물
HUE029707T2 (en) * 2007-08-27 2017-03-28 Nihon Nohyaku Co Ltd Anti-fungal dermatitis
CN101808639B (zh) 2007-09-05 2012-12-05 宝丽制药股份有限公司 抗真菌医药组合物
CN101808637B (zh) * 2007-09-05 2013-07-24 宝丽制药股份有限公司 医药组合物
EP2191827B1 (de) 2007-09-05 2013-10-30 Pola Pharma Inc. Antimykotische zusammensetzung
EP2745692A1 (de) * 2009-02-13 2014-06-25 Topica Pharmaceuticals, Inc Luliconazole-enthaltende antimykotische Formulierung
KR101409792B1 (ko) 2009-04-09 2014-06-19 니혼노야쿠가부시키가이샤 항진균성 약제학적 조성물
US10130610B2 (en) 2009-04-09 2018-11-20 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
WO2011024620A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-03 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
EP2579847A1 (de) 2010-06-11 2013-04-17 Pola Pharma Inc. Antimykotische pharmazeutische zusammensetzung
CN103012385B (zh) * 2012-02-17 2015-07-08 山东威智医药工业有限公司 卢立康唑的晶型及其制备方法
JP5460797B1 (ja) 2012-09-14 2014-04-02 株式会社ポーラファルマ アミド誘導体及び安定性指標としてのその使用
US9068958B1 (en) 2012-09-14 2015-06-30 Pola Pharma Inc. Use of surface free energy for differential evaluation of crystal, crystal evaluated on basis of surface free energy as index, and pharmaceutical composition prepared by containing the crystal
WO2014042231A1 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Pola Pharma Inc. Crystal and pharmaceutical preparation containing the same crystal
WO2014041708A1 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Pola Pharma Inc. Crystal having crystal habits and pharmaceutical composition obtained by processing the crystal
EP2948146A1 (de) * 2013-01-28 2015-12-02 Pola Pharma Inc. Pharmazeutische zusammensetzung gegen durch pathogene mikroorganismen wie candida hervorgerufene erkrankungen
CN104955455A (zh) * 2013-01-28 2015-09-30 宝丽制药股份有限公司 针对由病原微生物诸如曲霉引起的疾病的药物组合物
JP5589110B1 (ja) 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP5680161B1 (ja) * 2013-09-06 2015-03-04 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP5587488B1 (ja) 2013-12-12 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質
EP3230280A4 (de) 2014-12-12 2018-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Verfahren zur herstellung von luliconazol
WO2017108972A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Compounds of r-(-)-(e)-[4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-1 -imidazolylacetonitrile-ha (luliconazole-ha) as antifungals
CN106008166B (zh) * 2016-05-17 2018-09-25 上海福乐医药科技有限公司 一种手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工业化生产方法
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
TR201714882A2 (tr) 2017-10-03 2019-04-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Luli̇konazolün topi̇kal farmasöti̇k kompozi̇syonlari
US10898470B1 (en) 2019-08-13 2021-01-26 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing antifungal agent as active ingredient
WO2023131969A1 (en) * 2022-01-09 2023-07-13 Kimia Biosciences Limited Improved process for the preparation of luliconazole

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE87920T1 (de) * 1985-10-09 1993-04-15 Nihon Nohyaku Co Ltd Keten-s,s,-acetalderivate, verfahren zu ihrer herstellung und methode zur heilung von mykose unter verwendung dieser derivate.
EP0218736B1 (de) * 1985-10-10 1993-04-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Keten-S,S,-acetalderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Methode zur Heilung von Mykose unter Verwendung dieser Derivate
JP3030780B2 (ja) * 1988-12-29 2000-04-10 日本農薬株式会社 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
JPH0386337A (ja) * 1989-08-28 1991-04-11 Maeda Seisakusho:Kk エクスパンディングチャックを用いた多重巻締め機および多重巻締め方法
CN1038247C (zh) * 1990-05-16 1998-05-06 云南省建筑材料科学研究设计院 一种新型磷石膏胶结料
JP3038519B2 (ja) * 1992-01-28 2000-05-08 日本農薬株式会社 創傷治癒促進剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015162271A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB9726766D0 (en) 1998-02-18
CN1091596C (zh) 2002-10-02
ZA965745B (en) 1997-01-27
WO1997002821A2 (en) 1997-01-30
DK176599B1 (da) 2008-10-27
AU6319296A (en) 1997-02-10
TW450969B (en) 2001-08-21
ES2137888B1 (es) 2001-01-01
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GB2317615A (en) 1998-04-01
DK1398A (da) 1998-01-07
LU90190B1 (de) 1998-03-02
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EP0839035A2 (de) 1998-05-06
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IL122618A (en) 2002-07-25
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