CH693877A5 - Ein Verfahren zur Herstellung von Camptothecinderivaten. - Google Patents

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CH693877A5
CH693877A5 CH00031/00A CH312000A CH693877A5 CH 693877 A5 CH693877 A5 CH 693877A5 CH 00031/00 A CH00031/00 A CH 00031/00A CH 312000 A CH312000 A CH 312000A CH 693877 A5 CH693877 A5 CH 693877A5
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description


  



   Hintergrund  



   Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Camptothecinderivates,  welches durch die folgende allgemeine Formel 1 dargestellt ist, oder  eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze. 



   
EMI1.1
 



   worin Y und Z gleich oder verschieden sind und jedes für ein Wasserstoffatom,  eine C 1  C 6  Alkylgruppe, eine C 1 -C 3  Hydroxyalkylgruppe oder  eine allgemeine Aminschutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, Benzyl etc.  steht; R 1  ist ein Wasserstoffatom, eine C 1  C 6  Alkylgruppe oder  eine Hydroxygruppe; R 2  und R 3  sind gleich oder verschieden und  jedes steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder  sie können miteinander verbunden sein und eine cyklische Komponente,  welche eine Methylendioxy- oder eine Ethylendioxygruppe ist, bilden;  R 4  ist ein Wasserstoffatom oder eine C 1  C 6  Alkylgruppe; und  R 5  ist Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Amin.  Stand der Technik  



   Seit der ersten Isolation von Camptothecin aus dem Holz und der Rinde  von Campthoteca acuminata durch Wall und Mitarbeiter [M.E. Wall et  al., J. Am.    Chem. Soc, 88, 3888 (1966], hat es viele Verfahren  zur Synthese von Camptothecin gegeben. Die Entwicklung von Camptothecin  als wirksames antineoplastisches Mittel war jedoch wegen seiner hohen  Toxizität in dem klinischen Versuch von 1970 nicht erfolgreich. Danach  berichteten Liu et al. 1985, dass Camptothecin einen spezifischen  Wirkmechanismus zur Hemmung der Topoisomerase I hatte. Daher hat  sich ein beträchtliches Interesse auf diese Verbindung konzentriert.                                                           



   Kürzlich wurden verschiedene Studien zur Entwicklung von Camptothecinderivaten  vorgeschlagen, um die Toxizität von Camptothecin zu reduzieren und  seine antineoplastische Aktivitäten zu verstärken. Unter diesen verwandten  Studien zeigte der klinische Versuch von CPT-11 (Irinotecan), welches  durch Yakurt-Honsha Co. aus Japan 1986 synthetisiert wurde, dass  es hervorragende antineoplastische Aktivitäten bei geringerer Toxizität  aufweist (japanische Patentveröffentlichung No. 64-61 482) und gefolgt  von anderen pharmazeutischen Unternehmen wie Smithkline Beecham (Topotecan)  und Glaxo (MDO-Camptothecin und 9-aminocamptothecin). Von diesen  sind CP-11 und Topotecan auf dem Markt. 



   Andererseits haben die vorliegenden Erfinder von 7-Aminoethylcamptothecinderivaten,  welche starke Antitumoraktivitäten, schwache Toxizität und einen  breiten Sicherheitsbereich haben und einem Herstellverfahren davon  durch Totalsynthese in der koreanischen Patentanmeldung No. 95-269  und 96-248 berichtet. 



   Die obige Erfindung produziert Camptothecinderivate, die eine starke  Antitumoraktivitat haben. Das Herstellverfahren ist jedoch sehr komplex,  da eine Totalsynthese vorgenommen wurde und da die verwendete Zwischenverbindung  neu ist. Infolgedessen gab es eine grosse Nachfrage nach der Entwicklung  eines einfachen und geeigneten Herstellverfahrens von Camptothecinderivaten  für die Grossproduktion. 



     Entsprechend haben die Erfinder et. al. ein geeignetes Verfahren,  durch welches Camptothecinderivate mit ausgezeichneten Aktivitäten  aus einer Verbindung mit der allgemeinen Formel 2 wie (S)-7-methylcamptothecin  [S. Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 39 (1991) 2574-2580] hergestellt  werden können, studiert. Daher wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.  Darstellung der Erfindung  



   Ein Verfahren zur Herstellung eines Camptothecinderivates oder eines  pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon ist hier im Folgenden in  grösseren Details gemäss der Ausführung dieser Erfindung beschrieben.                                                          



   Das Verfahren zur Herstellung eines Camptothecinderivates oder eines  pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäss der vorliegenden Erfindung  ist die Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Mannich Reaktion  herzustellen, das heisst, eine Verbindung der allgemeinen Formel  2 wird mit einem Amin oder einem seiner Salze und mit einer Formalaldehydquelle  in Anwesenheit einer Säure zur Reaktion gebracht (Schema 1). 



   
EMI3.1
 



   worin 



   Y und Z gleich oder verschieden sind und jedes für ein Wasserstoffatom,  eine C 1  C 6  Alkylgruppe, eine C 1  C 3  Hydroxyalkylgruppe oder  eine allgemeine Aminschutzgruppe    wie Benzyloxycarbonyl, Benzyl  etc. steht; R 1  ist ein Wasserstoffatom, eine C 1  C 6  Alkylgruppe  oder eine Hydroxygruppe; R 2  und R 3  sind gleich oder verschieden  und jedes steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder  sie können miteinander verbunden sein und eine cyklische Komponente,  welche eine Methylendioxy- oder eine Ethylendioxygruppe ist, bilden;  R 4  ist ein Wasserstoffatom oder eine C 1  C 6  Alkylgruppe; und  R 5  ist Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Amin.  Bevorzugt stehen R   1  R 2 , R 3 , R 4 , R 5  und Y für Wasserstoffatome  und Z ist Isopropyl. 



   Beispiele dieser Formaldehydquelle umfassen Formalinlösungen, Paraformaldehyd,  Trioxan, Dimethylsulfoxid etc. 



   Beispiele dieses Amins umfassen primäre und sekundäre Amine wie Methylamin,  Ethylamin, Propyl-amin, Isopropylamin, Butylamin, Pentylamin, Hexylamin,  Benzylamin, Isopropylbenzylamin, Dimethyl-amin, Diethylamin, Benzyloxycarbonylamin,  Hydroxymethylamin, Hydroxyethylamin, Hydroxypropylamin und Ähnliche.                                                           



   In dieser Reaktion umfassen Beispiele eines Reaktionssolvens Wasser,  Methanol, Ethanol, Dioxan, Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid  und Ähnliche. Beispiele dieser Säure umfassen Salzsäure, Schwefelsäure,  Essigsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure,  Trifluormethansulfonsäure, Bortrifluorid, Zinnchlorid und Ähnliche.  Und die Reaktionstemperatur ist 20-150 DEG . 



   Gemäss der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable  Salze einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel 1 dargestellt  wird, anorganische Säuresalze wie Hydrochlorid, Sulfate, Phosphate  etc. oder organische Säuresalze wie p-Toluolsulfonat, Acetat, Methansulfonat,  Trifluormethansulfonat etc.   Bester Weg zur Ausführung der Erfindung  



     Die Erfindung ist in grösseren Einzelheiten durch die folgenden  Beispiele erklärt, aber die Ansprüche sind nicht auf diese Beispiele  beschränkt.  Beispiel 1: (S)-7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl] camptothecinhydrochlorid  



   (S)-7-Methylcamptothecin (8 g, 0.0221 mol), Isoproyplamin (3.91 g,  0.0662 mol) und c-HCl (6.93 g, 0.0684 mol) wurden zu Dimethylsulfoxid  (80 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 140 DEG C für eine  Stunde gerührt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Das Reaktionslösungsmittel  wurde durch Destillation unter Unterdruck entfernt und der so erhaltene  Rückstand wurde durch Blitz-Säulenchromatographie mit (Methylenchlorid:Methanol=10:1)  gereinigt, um das gewünschte Produkt (6.75 g, 65%) zu ergeben. <1>H  NMR (DMSO-d 6 , 400MHZ)  delta : 9.29 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.3  Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.83 (t, 1H, J=7.1Hz), 7.72 (t, 1H, J=7.1Hz),  7.29 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.64 3.60  (m, 2H), 3.45 3.34 (m, 1H), 3.20 3.14 (m, 2H), 1.92 1.82 (m, 2H),  1.27 (d, 6H, J=6.4Hz), 0.87 (t, 3H, J=8.0Hz)  Beispiel 2:

   (S)-7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl  camptothecinhydrochlorid  



   (S)-7-Methylcamptothecin (8 g, 0.221 mol) und Isopropylamin (3.91  g, 0.0662 mol) wurden in dieser Reihenfolge zu einer Mischungslösung  von Formalin (37%, 9.73 ml, 0.12 mol) und c-HCl (6.93 ml, 0.0684  mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 12  Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Das Reaktionslösungsmittel  wurde durch Unterdruckdestillation entfernt und der Rückstand, der  so erhalten wurde, wurde durch eine Blitz-Säulenchromatographie mit  (Methylenchloride: Methanol=10:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt  als blassgelben Feststoff zu ergeben    (6.23 g, 60%). Die Analysedaten  des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 1.  Beispiel 3:  (S)-7-[2-(N-Isopropylamin)ethyl camptothecinhydrochlorid  



   (S)-7-Methylcamptothecin (8 g, 0.0221 mol), Isopropylamin (3.91 g,  0.062 mol) und Paraformaldehyd (5 g) wurden in dieser Reihenfolge  zu einer Mischungslösung von Ethanol (30 ml), Wasser (30 ml) und  c-HCl (6.93 ml, 0.0684 mol) gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung  unter Rückfluss für 20 Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur  gekühlt. Das Reaktionslösungsmittel wurde durch Unterdruckdestillation  entfernt und der Rückstand, der so erhalten wurde, wurde durch eine  Blitz-Säulenchromatographie mit (Methylenchloride: Methanol=10:1)  gereinigt, um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff zu  ergeben (6.35 g, 61.1%). Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen  wie in Beispiel 1.  Beispiel 4: (S)-7-[2-(N-Propylamino)ethyl  camptothecinhydrochlorid  



   Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für Propylamin  (496 mg, 0.0084 mol) und (S)-7-Methylcamptothecin (1.005 g, 0.0028  mol), um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff zu ergeben  (677 mg, 52%). 



   <1>H NMR (DMSO-d 6 )  delta : 9.26 (brs, 1H), 8.43 7.7 (m, 4H), 7.3  (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.64 3.37 (m,  2H), 3.2. 3.11 (m, 4H), 1.92 1.82 (m, 2H), 1.27 1.11 (m, 8H), 0.88  (t, 3H, J=7.2Hz), 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz)  Beispiel 5: (S)-7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-10,11-methylendioxycamptothecinhydr ochlorid  



   Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-methylendioxycamptothecin  (1 g, 0.0248 mol) und Isopropylamin (440 mg,    0.00744 mol), um  das gewünschte Produkt (540 g, 48%) als blassgelber Feststoff zu  ergeben. <1>H NMR (DMS0-d 6 )  delta : 9.21 (brs, 1H), 7.6 (s, 1H),  7.4 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), 5.32 (s, 2H),  3.64 3.60 (m, 2H), 3.45 3.34 (m, 1H), 3.19 3.10 (m, 2H), 1.92 1.81  (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J=7.1Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz)  Beispiel  6: (S)-7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-10,11-methylendioxycamptothecinhydrochlorid  



   Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-methylendioxy-camptothecin  (1 g, 0.0248 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das  gewünschte Produkt (600 mg, 53%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.  Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 5.  Beispiel 7: (S)-7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-10,11-methylendioxycamptothecinhydrochlorid  



   Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-methylendioxy-camptothecin  (1 g, 0.0248 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das  gewünschte Produkt (565 mg, 51%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.  Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 5.  Beispiel 8: (S)-7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-10,11-ethylendioxycamptothecinhydrochlorid  



   Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-ethylendiqxycamptothecin  (1 g, 0.0239 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das  gewünschte Produkt (703 mg, 56%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.                                                         



   1H NMR (DMSO-d 6 )  delta : 9.20 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.4 (s,  1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (m, 2H), 5.8 (m, 2H), 5.4 (s, 2H), 5.32 (s,  2H), 3.61 3.3 (m, 2H), 3.17 3.11 (m, 3H), 1.96 1.84 (m, 2H), 1.27  (d, 6H, J=7.5Hz), 0.92 (t, 3H,    J=6.8Hz).  Beispiel 9: (S)-7-[2-(N-Isopropyl-amino)ethyl]-10,11-ethylendioxycamptothecin hydrochlorid  



   Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-ethylendioxycamptothecin  (1 g, 0.0239 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das  gewünschte Produkt (579 mg, 46%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.  Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 8.  Beispiel 10: (S)-7-[2-(N-Isopropyl-amino)ethyl]-10,11-ethylendioxycamptothecinhydrochlorid  



   Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-ethylendioxycamptothecin  (1 g, 0.0229 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das  gewünschte Produkt (668 g, 53%) als blassgelber Feststoff zu ergeben.  Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 8.  Beispiel 11: (S)-7-[2-(N-Propylamino)ethyl]-10,11-methylendioxycamptothecinhydrochlorid  



   Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-methylendioxycamptothecin  (1 g, 0.0248 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das  gewünschte Produkt (466 mg, 42%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.                                                         



   <1>H NMR (DMSO-d 6 ) 5: 7.6 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (s, 1H),  6.26 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.56 3.31 (m, 2H), 3.18  3.03 (m, 4H), 1.91 1.81 (m, 2H), 1.29 1.04 (m, 8H), 0.87 (t, 3H,  J=6.8Hz), 0.74 (t, 3H, J=7.1Hz).  Beispiel 12: (S)-7-[2-(N-Propylamino)ethyl]-10,11-ethylendioxycamptothecinhydrochlorid  



   Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-ethylendioxycamptothecin  (1 g, 0.0229 mol) und Isopropylamin (440 mg,    0.00744mol), um das  gewünschte Produkt (575 mg, 46%) als blassgelben Feststoff zu ergeben. <1>H  NMR (DMSO-d 5 ) 8: 7.6 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.26  (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.52 3.41 (m,  2H), 3.16 3.01 (m, 4H), 1.93 1.79 (m, 2H), 1.28 1.02 (m, 8H), 0.88  (t, 3H, J=7.1Hz), 0.78 (t, 3H, J=7.1Hz).  Beispiel 13: (S)-7-[2-(N-Isopropylbenzylamino)ethyl]camptothecinhydrochlorid  



   (S)-7-Methylcamptothecin (8 g, 0.221 mol), Isopropylbenzylamin (9.88  g, 0.0662 mol) und c-HCl (6.93 ml, 0.0684 mol) wurden zu Dimethylsulfoxid  (80 ml) gegeben. Dann wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel  1 verwendet, um das gewünschte Produkt (9.27 g, 75%) als blassgelben  Feststoff zu ergeben. 



   <1>H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHZ) 5: 8.38 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.13 (d,  1H, J=8.5Hz), 7.86 (dd, 1H, J=8.5, 8.0Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.5, 8.0Hz),  7.52 7.31 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.35  (s, 2H), 3.66 3.59 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 3.34 (m, 1H), 3.21  3.16 (m, 2H), 1.92 1.82 (m, 2H), 1.26 (d, 6H, J=6.4Hz), 0.88 (t,  3H, J=8.0Hz)  Beispiel 14: (S)-7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]camptothecinhydrochlorid  



   Pd-C (10%, 500 mg), 4.4% Ameisensäure (10 ml) und Methanol (100 ml)  wurden zu (S)-7-[2-(N-isopropylbenzylamino)ethyl]camptothecinhydrochlorid  (5 g, 0.0089 mol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde für 18  Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung  filtriert und das Filtrat, das so erhalten wurde, wurde bei Unterdruck  destilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Blitz-Säulenchromatographie  (Methylenchlorid:Methanol =10:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt  (3.6 g, 86%) als    blassgelben Feststoff zu ergeben. Die Analysedaten  des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 1. 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von Camptothecinderivaten oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.  Speziell, 7-substituierte Camptothecinderivate, welche eine hervorragende  antineoplastische Akitvität haben, können mit diesem Verfahren einfach  und ökonomisch hergestellt werden.

Claims (5)

1. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung, die durch die allgemeine Formel 1 dargestellt ist oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, wobei dieses Verfahren den Schritt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 mit einem Amin oder einem seiner Salze und mit einer Formaldehydquelle bei Anwesenheit einer Säure zur Reaktion gebracht wird, umfasst: EMI11.1 worin Y und Z gleich oder verschieden sind und jedes für ein Wasserstoffatom, eine C 1 C 6 Alkylgruppe, eine C1 C3 Hydroxyalkylgruppe oder eine allgemeine Aminschutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, Benzyl etc. steht; R 1 ist ein Wasserstoffatom, eine C 1 C 6 Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe;
R 2 und R 3 sind gleich oder verschieden und jedes steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder sie können miteinander verbunden sein und eine cyklische Komponente, welche eine Methylendioxy- oder eine Ethylendioxygruppe ist, bilden; R 4 ist ein Wasserstoffatom oder eine C 1 C 6 Alkylgruppe; und R 5 ist Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Amin.
2. Ein Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 und Y gleich sind und jeder für ein Wasserstoffatom steht; und Z ist Isopropyl.
3. Ein Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Formaldehydquelle Formalinlösung, Paraformaldehyd, Trioxan oder Dimethylsulfoxid ist.
4.
Ein Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin das Amin Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, Pentylamin, Hexylamin, Benzylamin, Isopropylbenzylamin, Dimethylamin, Di-ethylamin, Benzyloxycarbonylamin, Hydroxymethylamin, Hydroxyethylamin oder Hydroxypropylamin ist.
5. Ein Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin ein Reaktionslösungsmittel Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan, Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ist; die Säure Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Bortrifluorid oder Zinnchlorid ist; und die Reaktionstemperatur 20 150 DEG C ist.
CH00031/00A 1997-07-09 1998-07-08 Ein Verfahren zur Herstellung von Camptothecinderivaten. CH693877A8 (de)

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