CH695415A5 - Geschmacksmaskierte, schnell zerfallende feste orale Arzneiformen. - Google Patents

Geschmacksmaskierte, schnell zerfallende feste orale Arzneiformen. Download PDF

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CH695415A5
CH695415A5 CH9822004A CH9822004A CH695415A5 CH 695415 A5 CH695415 A5 CH 695415A5 CH 9822004 A CH9822004 A CH 9822004A CH 9822004 A CH9822004 A CH 9822004A CH 695415 A5 CH695415 A5 CH 695415A5
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CH9822004A
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M Schoenenberger-Schwarzenbach
Timo Schmidt
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Mepha Ag
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
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Description

CH 695 415 A5
Beschreibung
[0001] Die Erfindung betrifft eine schnell zerfallende, leicht schluckbare, Arzneiform mit rascher Wirkstofffreisetzung, insbesondere eine geschmacksmaskierte Arzneiform mit rascher Wirkstofffreisetzung, welche sich zur oralen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere mit unangenehmem Geschmack eignet.
[0002] Arzneimittel für orale Verabreichung liegen häufig in Form von Tabletten vor. Die Tabletten werden als Ganzes geschluckt, in Wasser gelöst oder aber im Munde zerkaut und durch Speicheleinwirkung in der Mundhöhle aufgelöst. Es ist für die Patienten besonders angenehm, wenn die Tablette schnell zerfällt, d.h. dispersibel ist, ohne jedoch dabei mit dem in der Regel unangenehmen Geschmack des Wirkstoffs konfrontiert zu werden. Dispersible Arzneiformen werden bevorzugt bei Kindern und älteren Patienten eingesetzt, wo das Schlucken grösserer Tabletten oft mit Beschwerden verbunden ist.
[0003] Dispersible Tabletten sind bekannt. So beschreibt zum Beispiel EP 0 693 281 B1 dispergierbare Tabletten von Fluoxetin. Der Wirkstoff wird zusammen mit einem Sprengmittel, einem Fliessmittel und einem Antihaftmittel sowie ggf. weiteren Hilfsstoffen durch Direktverpressung zu Tabletten verarbeitet.
[0004] Eine weitere Darreichungsform von Arzneien ist die Kautablette, welche ein müheloses Einnehmen von festen oralen Arzneiformen ermöglicht. Der Kauvorgang bewirkt, dass die Tablette im Mund aufbricht und nicht als Ganzes geschluckt zu werden braucht.
[0005] Wirkstoffe haben jedoch häufig einen bitteren, brennenden oder anderweitig unangenehmen Geschmack. Um mit solchen Wirkstoffen neutral oder angenehm schmeckende Tabletten oder Kautabletten herzustellen, werden die Wirkstoffpartikel beispielsweise mit Überzügen versehen.
[0006] WO 97/39 747 beschreibt geschmacksmaskierte Paracetamol-Tabletten, wobei das Paracetamol enthaltende Kernmaterial mit weniger als 23 Gew.-% Ethylcellulose, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, überzogen ist. Der Überzug ist gleichmässig «continuous coat» und porenfrei. Die Tabletten enthalten keine Sprengmittel.
[0007] Aus EP 523 847 B1 sind kaubare Tabletten mit Geschmacksmaskierung bekannt. Die Geschmacksmaskierung wird dadurch erreicht, dass die Wirkstoffzusammensetzung mit einer Polymermischung aus zwei Komponenten überzogen wird. Die eine Komponente besteht aus Methylaminoethylmethacrylat und neutralem Methacrylsäureester, die andere ist ein Celluloseester oder ein Gemisch aus Celluloseestern.
[0008] US 4 767 789 beschreibt neutral schmeckendes Acetaminophen (Paracetamol) in Pulverform, welches durch ein Sprühtrockenverfahren gewonnen wird. Das Acetaminophen wird in einer Lösung von Ethylcellulose suspendiert und anschliessend sprühgetrocknet. Das Pulver kann zu schnell löslichen Darreichungsformen, Kautabletten etc. verarbeitet werden.
[0009] Es besteht jedoch weiterhin der Bedarf, feste orale Arzneiformen anzubieten, welche schnell zerfallen und dadurch leicht zu schlucken sind. Gleichzeitig besteht ein grosser Bedarf an Arzneiformen, worin der unangenehme Geschmack des Wirkstoffs maskiert ist und der Wirkstoff doch rasch freigesetzt wird.
[0010] Es wurde nun gefunden, dass die genannten Vorteile mit beschichteten Wirkstoffgranulaten erreicht werden können und dass man eine schnell zerfallende feste, einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende, orale Dosisform erhält, wenn man den Wirkstoff zusammen mit einem Sprengmittel sowie gegebenenfalls mit weiteren Zusatzstoffen in Form von filmüberzogenen Granulaten herstellt und diese Granulate dann in Gegenwart zusammen mit einem Sprengmittel sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen zu Tabletten verpresst. Solche Tabletten zerfallen schnell im Munde bzw. in wässeriger Umgebung, setzen aber den Wirkstoff rasch, aber erst im Magen oder im Darm frei.
[0011] Die vorliegende Erfindung betrifft eine schnell zerfallende feste, einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende, orale Dosisform bzw. Arzneiform, insbesondere eine geschmacksmaskierte Arzneiform mit rascher Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einem Granulat, welches zu einer festen Arzneiform verpresst ist, dadurch gekennzeichnet, dass (i) das Granulat aus dem Wirkstoff und mindestens einem ersten Sprengmittel, sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen besteht und mit einem in neutraler wässeriger Umgebung im Wesentlichen unlöslichen Film überzogen ist, und (ii) dieses Granulat im Gemisch mit mindestens einem zweiten Sprengmittel sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen verpresst als feste Arzneiform, vorzugsweise in Form einer Tablette, vorliegt.
[0012] In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung schnell zerfallende feste orale Dosisformen, die einen pharmazeutischen Wirkstoff mit unangenehmen Geschmack enthalten, wobei der Wirkstoff zusammen mit einem Sprengmittel sowie gegebenenfalls mit Hilfsmitteln in Form von filmüberzogenen Granulaten vorliegt, welche dann in Gegenwart von einem Sprengmittel sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen zu Tabletten verpresst werden.
[0013] Als Wirkstoff kommen beispielsweise folgende Wirkstoffe in Frage: Citalopram, Escitalopram, Diclofenac-Natri-um, Amodiaquin, Quetiapin, Fluoxetin, Mefloquin, Artesunat, Levofloxacin, Ciprofloxacin oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze. Bevorzugt sind Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Mefloquin, Artesunat, Levofloxacin, Ciprofloxacin oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze. Besonders bevorzugt sind Citalopram, Escitalopram, Mefloquin, Artesunat oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze. Ganz besonders bevorzugt sind Citalopram und Escitalopram, oder deren Hydrobromidsalze. Diese Wirkstoffe werden in Regel als Wirkstoffe mit unangenehmem Geschmack empfunden.
[0014] Der Wirkstoff wird in pharmazeutisch wirksamen Mengen eingesetzt, bevorzugt in den Mengen 1-40 Gew.-%, bevorzugt 2-20 Gew.-% und besonders bevorzugt in 4-11 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
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[0015] Das in der erfindungsgemässen Dosisform vorliegende Sprengmittel kann irgendeine pharmazeutisch akzeptable Substanz sein, welche bei Kontakt mit Wasser aufquillt. Verwendet werden können beispielsweise Maisstärke, pre-gelatinisierte Stärke, Natriumcarboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon sowie quervernetzte Carboxyme-thylcellulose und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, wie Natriumcarboxymethylcellulose. Bevorzugt wird Maisstärke, pregelatinisierte Stärke, Natriumcarboxymethylstärke oder quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose eingesetzt.
[0016] Das Sprengmittel ist im Granulat enthalten (sog. «innere Phase») und wird auch zum Verpressen der Tablette (sog. «äussere Phase») verwendet. Die Menge der Sprengmittel im Granulat ist so bemessen, dass sie ausreicht, den wasserunlöslichen Granulatüberzug zu zerreissen, und variiert in Abhängigkeit von der gewünschten Quellwirkung. Für die innere Phase kann das Sprengmittel in den Mengen 0.1-10 Gew.-%, bevorzugt 0.5-3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, verwendet werden. Für die äussere Phase wird das Sprengmittel vorteilhafterweise in den Mengen 1-30 Gew.-%, bevorzugt 4-8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, verwendet werden.
[0017] Die erfindungsgemässen Granulate können ein oder mehrere Antioxidantien enthalten. Als Antioxidantien kommen natürliche primäre Antioxidantien, synthetische primäre Antioxidantien und synergistische Antioxidantien in Frage. Als Beispiele seien genannt Tocopherol, Vitamin E, Gallate, wie Ethylgallat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, As-corbinsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Lecithin, Ethylendiamintetraessigsäure etc., oder Kombinationen davon. Bevorzugt wird Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure oder Zitronensäure verwendet. Die Antioxidantien werden üblicherweise in den Mengen 0.05-25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, eingesetzt.
[0018] Die erfindungsgemässen Granulate können gegebenenfalls weitere Hilfsmittel enthalten, wie zum Beispiel Füllmittel und Bindemittel. Als Bindemittel kommen beispielsweise Cellulosederivate in Frage, wie z.B. Hydroxypropylme-thylcellulose, Hydroxypropylcellulose sowie nicht quervernetztes Polyvinylpyrolidon zum Einsatz.
[0019] Die Bindemittel werden üblicherweise in den Mengen 0.1-5 Gew.-%, vorzugsweise 0.5-2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, eingesetzt.
[0020] Als Füllmittel können beispielsweise Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose oder Zitronensäure verwendet werden. Diese werden üblicherweise in den Mengen 1-50 Gew.-% eingesetzt, wobei 10-30 Gew.-% bevorzugt sind.
[0021] Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, dass das Granulat mit einem im Wesentlichen wasserunlöslichen Film überzogen sind. Der Speichel oder das Wasser kann zum Wirkstoff enthaltenden Kern vordringen, wenn der Filmüberzug eine ausreichende Wasserdurchlässigkeit aufweist. Der Überzug kann gegebenenfalls auch einen enterischen Überzug darstellen, der sich erst im Darm auflöst. Ebenso kann der Überzug aus einer Verbindung oder Zusammensetzung bestehen, welche sich erst in der sauren Umgebung des Magens auflöst.
[0022] Als polymere Filmüberzüge können kolloidal-wässrige Suspensionen von Cellulosen wie Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, oder wasserunlösliche Acrylpolymere verwendet werden, Als Beispiele seien genannt, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polymethacrylate (Eudragit E) oder Polyvinylethanolmethacrylat. Bevorzugt wird Ethylcellulose verwendet (z.B. Surelease der Fa. Colorcon).
[0023] Die Filmüberzüge werden vorzugsweise in einer für die Geschmacksmaskierung wirksamen Menge auf die Granulate aufgetragen, bevorzugt 5-30 Gew.-%, besonders bevorzugt 8-20 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 11-15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
[0024] Der Filmüberzug kann zusätzlich Hilfsstoffe bzw. Zusatzstoffe, wie zum Beispiel Titandioxid, Siliciumdioxid, Talk oder Silikate enthalten, um unerwünschte Aggregation oder Adhäsion des beschichteten Granulats zu verhindern. Ebenfalls können Farbstoffe und Weichmacher, wie z.B. Dibutylsebacat, Triethylcitrat oder Polyethylenglykol, beigemengt werden.
[0025] Bei oraler Einnahme der erfindungsgemässen Dosisformen (Tablette oder Kautablette) zerfällt die Dosisform sehr schnell (in weniger als eine Minute) in die geschmacksmaskierten Granulate. Der Zerfall kann bereits in wenig Wasser erfolgen, daher ist sie auch besonders geeignet als Kautablette.
[0026] Während sich das Präparat im Mund befindet, macht sich der Geschmack des Wirkstoffs nicht bemerkbar. Der Wirkstoff wird erst nach dem Schluckvorgang im Ösophagus oder Magen freigesetzt. Die Maskierungszeit beträgt etwa 1-3 Minuten. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt rasch. Nach 15 Minuten sind mindestens 80% des Wirkstoffs freigesetzt. Dies ist überraschend, da der Filmüberzug einerseits wasserunlöslich ist und andererseits während der Tablettierung nicht beschädigt wird.
[0027] Die Herstellung der erfindungsgemässen Dosisformen beginnt mit der Fertigung des Granulats durch bekannte Technologien. Beispielsweise werden alle Granulatkomponenten in einen Mixer-Granulator gegeben, unter Rühren mit Wasser vermischt und geknetet. Die homogenisierte Mischung wird granuliert und getrocknet. Falls eine bestimmte Korngrösse erwünscht ist, kann die Granulatmischung zusätzlich gesiebt werden. Die Granulate enthalten den pharmazeutischen Wirkstoff, das Sprengmittel sowie die optionalen Zusatzstoffe in einer homogenen Mischung. Die Form der Granulatkörner kann kugel- oder nahezu kugelförmig oder aber auch unregelmässig sein. Ihre Grösse ist nicht notwendigerweise limitiert.
[0028] Anschliessend werden die Granulate auf bekannte Weise mit einem wasserunlöslichen Überzug versehen. Dazu wird das Granulat mit einer wässrig-kolloidalen Suspension der schon genannten Polymere behandelt. Die Suspension enthält vorzugsweise einen Weichmacher.
[0029] Das Überziehen erfolgt beispielsweise durch Spraybeschichtung, wie mit einem Beschichtungsgerät des Typs
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STREA-1 (der Fa. Aeromatic, Bubendorf, Schweiz), bei gleichzeitiger und/oder nachträglicher Verdampfung des Lösungsmittels. Das fertig beschichtete geschmacksmaskierte Granulat wird zu Tabletten bzw. Kautabletten weiter verarbeitet.
[0030] Die Tabletten und Kautabletten können durch Kompaktieren einer Mischung hergestellt werden, welche das beschichtete Granulat enthält. Die Härte der Tabletten beträgt vorzugsweise 10-150 Newton pro Quadratzentimeter (N/cm2). Bei der Herstellung der Kautabletten werden die Parameter für die Tablettierung so gewählt, dass relativ weiche, kaubare Tabletten entstehen.
[0031] Die Tablettiermischung kann neben dem bereits erwähnten Sprengmittel weitere Zusätze enthalten, so zum Beispiel an sich bekannte Füllmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Aromastoffe, Geschmacksverstärker, Duftstoffe, Farbstoffe und Süssstoffe. Füllstoffe sind beispielsweise mineralische Calciumsalze, bevorzugt die unlöslichen, wie z.B. Dicalcium-phosphat, wasserlösliche und komprimierbare Carbohydrate, wie z.B. Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Maltitol, Xylitol und Lactose, sowie Mischungen davon; Süssstoffe, wie z.B. Aspartam, Acesulfam Kalium, Cyclamat, Sucram und Saccharin. Schmiermittel sind beispielsweise Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Zucker-Fett-säureester, Talcum und Wachs.
[0032] In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen schnell zerfallenden festen, einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende, orale Arzneiform, insbesondere einer geschmacksmaskierte Arzneiform mit rascher Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einem Granulat, welches zu einer festen Arzneiform verpresst ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (i) zuerst das Granulat aus dem Wirkstoff und mindesten seinem Sprengmittel, sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen herstellt und dieses mit einem ein neutraler wässeriger Umgebung im Wesentlichen unlöslichen Film überzieht, und anschliessend (ii) dieses Granulat im Gemisch mit mindestens einem Sprengmittel sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen zu einer festen Arzneiform, vorzugsweise zu einer Tablette, verpresst.
[0033] Die nachfolgenden Beispiele erläutern weiter die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1
[0034] Herstellung von schnell zerfallenden geschmacksmaskierten Tabletten mit Citalopram-Hydrobromid als Wirkstoff. Es wurden aus den folgenden Komponenten Granulate hergestellt:
Substanz
Menge (mg)
Menge (%)
Citalopram-Hydrobromid (Wirkstoff)
24.99
21.5
Lactose (200 mesh, Füllmittel)
30.00
25.9
Mikrokristalline Cellulose (Avicel Ph 101, Füllmittel)
50.00
43.1
Stärke (1500, Sprengmittel)
6.01
5.2
Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat 603, Bindemittel)
5.00
4.3
Total
116.00
100
Die Granulate wurden mit einer Suspension durch Besprühen überzogen.
Substanz
Menge (mg)
Menge(%)
Granulat
116.00
78.80
Ethylcellulose (Surelease; Feststoffanteil)
29.50
20
Farbpulver gelb
1.00
0.7
Farbpulver indigotinblau
0.70
0.5
Wasser demineralisiert
167.2
Total Sprühsuspension
220.50
Total Feststoffe
147.20
100
Anschliessend wurden die überzogenen Granulate in Gegenwart von Zusatzstoffen zu Tabletten verpresst.
Substanz
Menge (mg)
Menge(%)
Überzogenes Granulat
147.20
58.2
Mikrokristalline Cellulose (Prosolv SMCC 90)
72.00
28.5
Natriumcarboxymethylcellulose
6.50
2.6
Natriumcarboxymethylcellulose quervernetzt (Ac-Di-Sol)
12.60
5.0
Sacharin-Natrium pulverisiert
3.00
1.2
Natrium-Cyclamat
5.50
2.2
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Substanz
Menge (mg)
Menge(%)
NaCI, mikronisiert
0.80
0.3
Anisaroma
0.80
0.3
Pfefferminzaroma
3.50
1.4
Na-Stearylfumarat
1.10
0.4
Total
253.00
100.0
Beispiel 2
[0035] Dieses Beispiel beschreibt die Feuchtgranulation, gefolgt von Besprühung mit Surelease. Komponenten zur Granulatherstellung:
Substanz
Menge (mg)
Menge(%)
Citalopram-Hydrobromid
24.99
12.1
Lactose (200 mesh)
70.00
34
Mikrokristalline Cellulose
70.00
34
Stärke (Unipure WG)
41.01
19.9
Total
206.00
100
Sprühsuspension für geschmacksmaskierenden Überzug der Granulate
Substanz
Menge (mg)
Menge (%)
Granulat
206.00
91
Ethylcellulose (Surelease; Feststoffanteil)
19.40
8.6
Farbpulver gelb
1.00
0.4
Wasser demineralisiert
109.80
Total Sprühsuspension
130.20
Total Feststoffe
226.40
100
Die durchschnittliche Granuiatgrösse beträgt 620 Mikron. Der Geschmack wurde vollständig kaschiert. Anschliessend wurden die überzogenen Granulate, wie in Beispiel 1 beschrieben, zu Tabletten verpresst.
Beispiel 3
[0036] Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Tabletten, worin die Granulate Antioxidantien enthalten.
Granulat
Menge (mg)
Menge (%)
Citalopram-Hydrobromid (Wirkstoff)
24.99
9.76
Ascorbinsäure
20.00
7.81
Butylhydroxyanisol
0.05
0.02
Polyvinylpyrrolidon
1.90
0.74
Mikrokristalline Cellulose
29.11
11.37
Überzug
Ethylcellulose (Feststoffanteil)
35.00
13.67
Triethylcitrat (Weichmacher)
6.70
2.62
Tablettiermischung
Natriumcarboxymethylcellulose
7.50
2.93
Mikrokristalline Cellulose
100.00
39.06
Natriumcarboxymethylstärke
15.70
6.13
Saccharin-Natrium pulverisiert
4.10
1.60
Natriumcyclamat
6.50
2.54
Aromastoff
3.19
1.25
5
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Granulat
Natriumstearylfumarat
Menge (mg) 1.30
Menge (%) 0.51
Total
256.04
100.00
Beispiel 4
[0037] Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Tabletten, worin die Granulate Escitalopram-Hydrobromid als Wirkstoff und ein Antioxidans enthalten.
Granulat
Menge (mg)
Menge (%)
Escitalopram-Hydrobromid (Wirkstoff)
24.99
10.58
Mikrokristalline Cellulose
29.11
12.32
Butylhydroxyanisol
0.05
0.02
Zitronensäure (wasserfrei)
0.25
0.11
Polyvinylpyrrolidon
1.90
0.80
Überzug
Ethylcellulose (Feststoffanteil)
35.00
14.81
Triethylcitrat (Weichmacher)
6.70
2.84
Tablettiermischung
Natriumcarboxymethylcellulose
7.50
3.17
Mikrokristalline Cellulose
100.00
42.32
Natriumcarboxymethylstärke
15.70
6.64
Saccharin-Natrium pulverisiert
4.10
1.74
Natriumcyclamat
6.50
2.75
Aromastoff
3.19
1.35
Natriumstearylfumarat
1.30
0.55
Total
256.04
100.00
Beispiel 5
[0038] Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Tabletten, worin die Granulate Fluoxetin-Hydrochlorid als Wirkstoff enthalten.
Granulat
Menge (mg
Menge (%)
Fluoxetin-HCI
22.36
8.94
Mikrokristalline Cellulose
26.08
10.43
Mannitol
20.00
8.00
Polyvinylpyrrolidon
1.50
0.60
Uberzug
Ethyl cellulose(Feststoffanteil)
35.01
14.00
Triethylcitrat (Weichmacher)
6.70
2.68
Tablettiermischung
Menge (mg)
Menge (%)
Natriumcarboxymethylcellulose
7.50
3.00
Mikrokristalline Cellulose
100.00
40.00
Natriumcarboxymethylstärke
15.70
6.28
Saccharin-Natrium pulverisiert
4.10
1.64
Natriumcyclamat
6.50
2.60
Aromastoff
3.25
1.30
6
CH 695 415 A5
Tablettiermischung
Menge (mg)
Menge (%)
Natriumstearylfumarat
1.30
0.52
Total
250.00
100.00
Beispiel 6
[0039] Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Kautabletten mit Citalopram-Hydrobromid als Wirkstoff.
Granulat
Menge (mg)
Menge(%)
Citalopram-HBr
24.99
4.64
Mikrokristalline Cellulose
26.08
4.84
Mannitol
20.00
3.71
Polyvinylpyrrolidon
1.50
0.28
Überzug
Ethylcellulose (Feststoffanteil)
35.01
6.50
Triethylcitrat (Weichmacher)
6.70
1.24
Tablettiermischung
Mannitol
325.00
60.30
Mikrokristalline Cellulose
60.00
11.13
Natriumcarboxymethylcellulose
7.50
1.39
Natriumcarboxymethylstärke
15.70
2.91
Saccharin-Natrium pulverisiert
1.37
0.25
Natriumcyclamat
6.50
1.21
Aromastoff
3.25
0.60
Magnesiumstearat
5.40
1.00
Total
539.00
100.00
Beispiel 7
[0040] Dieses Beispiel dient der Darstellung der schnellen Freisetzung. Es wurden geschmacksmaskierten Tabletten mit Citalopram-HBr als Wirkstoff aus dem Beispiel 1 gemessen. Es werden insgesamt 6 Prüflösungen hergestellt, indem je 1 Tablette in 900 ml 0.1 N HCI-Lösung gegeben werden und mit einem «Paddel»-Rührer (50 Umdrehungen pro Minute) während 30 Minuten gerührt. In regelmässigen Zeitabständen werden Proben entnommen und in einem UV-Spektrometer ihr Wirkstoffgehalt bestimmt.
Freisetzung 0.1 N HCl, Paddle 50 rpm
Zeit in Minuten
Aus der Kurve ist ersichtlich, dass nach 15 Minuten bereits die gesamte Wirkstoffmenge in Lösung gegangen ist.
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Claims (15)

Patentansprüche
1. Schnell zerfallende feste, einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende, orale Arzneiform mit rascher Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einem Granulat, welches zu einer festen Arzneiform verpresst ist, dadurch gekennzeichnet, dass (i) das Granulat aus dem Wirkstoff und mindestens einem ersten Sprengmittel, sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen besteht und mit einem in neutraler wässeriger Umgebung im Wesentlichen unlöslichen Film überzogen ist, und (ii) dieses Granulat im Gemisch mit mindestens einem zweiten Sprengmittel sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen verpresst, als feste Arzneiform, vorzugsweise in Form einer Tablette, vorliegt.
2. Geschmacksmaskierte Arzneiform mit rascher Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff zusammen mit einem ersten Sprengmittel sowie gegebenenfalls mit Zusatzstoffen in Form eines filmüberzogenen Granulats vorliegt, welches in Gegenwart von einem zweiten Sprengmittel sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen zu Tabletten verpresst ist.
3. Arzneiform nach Anspruch 1 oder 2, worin das Granulat als Wirkstoff Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Mefloquin, Artesunat, Levofloxacin, Ciprofloxacin oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze enthält.
4. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Granulat als Wirkstoff Citalopram, Escitalopram, Mefloquin, Artesunat oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze enthält, bevorzugt Citalopram und Escitalopram, besonders bevorzugt Citalopram-HBr.
5. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Sprengmittel Maisstärke, pregelatinisierte Stärke, Natriumcarboxymethylstärke oder quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose sind.
6. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Granulat als Zusatzstoffe ein oder mehrere Antioxidantien enthält, bevorzugt Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure oder Zitronensäure.
7. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Granulat als Zusatzstoffe Füllmittel und Bindemittel enthält.
8. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Granulat mit einem im Wesentlichen wasserunlöslichen Film oder mit einem enterischen Überzug, der sich erst im Darm auflöst oder mit einem Überzug, der sich erst in der sauren Umgebung des Magens auflöst, überzogen ist.
9. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin der Filmüberzug des Granulats Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulosephthaiat, Celluloseacetatphthaiat, Polymethacrylat oder Polyvinylethanolmethacrylat ist, bevorzugt Ethylcellulose.
10. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Filmüberzug des Granulats in einer für die Geschmacksmaskierung wirksamen Menge vorliegt, bevorzugt 5-30 Gew.-%, besonders bevorzugt 8-20 Gew.-%, und ganz besonders bevorzugt 11-15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
11. Arzneiform nach Anspruch 7, worin das Füllmittel Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose oder Zitronensäure ist.
12. Arzneiform nach Anspruch 7, worin das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose ist.
13. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Tabletten weitere Zusatzstoffe ausgewählt aus Füllmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Aromastoffe, Geschmacksverstärker, Duftstoffe, Farbstoffe und Süssstoffe enthalten.
14. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Tabletten oder Kautabletten sind.
15. Verfahren zur Herstellung der Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man (i) zuerst das Granulat aus dem Wirkstoff und mindesten seinem Sprengmittel, sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen herstellt und dieses mit einem ein neutraler wässeriger Umgebung im Wesentlichen unlöslichen Film überzieht, und anschliessend (ii) dieses Granulat im Gemisch mit mindestens einem Sprengmittel sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen zu einer festen Arzneiform, vorzugsweise zu einer Tablette, verpresst.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP2560610A1 (de) * 2008-10-23 2013-02-27 Genepharm A.E. Geschmacksmaskierte dosierform von pharmazeutisch annehmbaren salzen von escitalopram

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