CH696419A5

CH696419A5 - Pharmazeutische Pellets mit Tamsulosin und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: CH696419A5
Application number: CH02222/02A
Authority: CH
Inventors: Johannes Jan Platteeuw
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 2002-11-14
Filing date: 2002-12-30
Publication date: 2007-06-15
Also published as: CA2415840A1; AT6542U1; GB2395125A; BE1015435A4; AU2003288083A1; PL206083B1; JP2006508960A; AU2002351451A1; JP5405710B2; CZ13341U1; ZA200503696B; NO20052860L; PL357856A1; FR2847166A1; DE20219293U1; DK200300005U3; AU2003200059A1; NL1022151C2; US7018658B2; AU2003200059B2

Description


  [0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf dragierte Tamsulosinpellets und Einzeldosierungsformen derselben.

[0002] Tamsulosin ist der übliche Name für 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-Methoxybenzen-Sulfonamid der Formel (1).
 <EMI ID=1.0> 

[0003] Die Veröffentlichung erfolgte in EP 34 432 und US 4 731 478 als pharmazeutischer Wirkstoff mit Alpharezeptorenblocker-Tätigkeit, der zur Behandlung von Herzinsuffizienz und gutartiger Prostatahyperplasie nützlich ist.
(R)-Tamsulosinhydrochlorid wird unter verschiedenen Marken wie FLOMAX<(R)> (Boehringer Ingelheim) in den USA, HARNAL<(R)> (Yamanouchi) in Japan und OMNIC<(R)> in Europa zur Behandlung der Symptome von gutartiger Prostatahyperplasie (auch BPH genannt), wie Probleme mit dem Urinvolumen und der Häufigkeit des Harnlassens, eingesetzt.

   Die zugelassenen Arzneimittelprodukte sind Dosierungen in Kapselform zur oralen Verabreichung, die 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid enthalten. Diese Kapseln bewirken die kontrollierte Freisetzung von Tamsulosin und werden einmal täglich eingenommen, obgleich auch zwei Kapseln bei Bedarf eingenommen werden können, also eine maximale tägliche Dosis von 0,8 mg. US 4 722 475 ist in der Approved Drug Production with Therapeutic Equivalence Evaluation (dem "Orange Book") der U.S. Food and Drug Adminsitration als ein Mittel aufgeführt, das FLOMAX<(R)> entspricht.

[0004] US 4 772 475 (EP 194 838, EP 333 297) beschreibt die kontrollierte Freisetzung von pharmazeutischen Dosierungsformen, die aus mehreren Granulateinheiten bestehen, die Tamsulosin, mykrokristalline Cellulose und ein Kontrollmittel für die Freisetzung enthalten.

   Das Granulat setzt das Tamsulosin langsam aus der Granulatmatrix frei. Das Patent US 4 772 475 besagt, dass keine Schutzhülle erforderlich ist.

[0005] Das beschriebene Verfahren zur Herstellung der Granuliereinheiten besteht aus der Granulierung einer Mischung aus Tamsulosin, einem Einheiten bildenden neutralen Stoff wie mikrokristalline Cellulose und einem Kontrollmittel für die Freisetzung, bestehend aus Wasser bzw. einer wässrigen Emulsion, Suspension oder einem Gel, einem wasserunlöslichen makromolekularen Stoff oder einer Lösung des besagten makromolekularen Stoffes in einem wässrigen organischen Lösungsmittel. Der makromolekulare Stoff wird vorzugsweise aus einer Reihe Akrylpolymere gewählt, die auf dem Markt unter der Bezeichnung Eudragit<(R) >vertrieben werden. Das Kontrollmittel für die Freisetzung dient im Wesentlichen auch als Bindemittel im Granulationsprozess.

   Das sich ergebende Granulat kann zur Herstellung der endgültigen Dosierungsformen für Kapseln und auch Tabletten eingesetzt werden.

[0006] Beispiel 1 von US 4 772 475 beschreibt das Verfahren. Nach ausreichendem Mischen von 5 g Tamsulosin-HCL und 470 g mikrokristalliner Cellulose wurde eine Mischung aus 83,3 g (25 g als Feststoffkomponente) Eudragit L30 D-55 zugegeben und 500 g Wasser und die sich ergebende Mischung wurde mit einem schnellen Mixer granuliert. Das sich ergebende Granulat bestand aus Kugeln mit einer Partikelgrösse von 0,1 bis 1,5 mm, hauptsächlich 0,2 bis 1,0 mm.

[0007] US 4 772 475 beschreibt auch, dass Pellets verschiedener Zusammensetzungen zubereitet und auf ihre Freisetzungsmerkmale nach dem Standardverfahren laut Pharmakopeia (Paddel, 150 U/min) überprüft wurden.

   Die gemeldeten Ergebnisse zeigen, dass nach einer Stunde in simuliertem Magensaft die Freisetzung 16,2-60,4% des Wirkstoffes erreichte. Tabletten, die aus einigen der produzierten Pellets hergestellt wurden, zeigten eine Freisetzung von 50,3 bzw. 57,6%. Diese wurden ebenfalls an menschlichen Freiwilligen im Vergleich zu konventionellen Tabletten erprobt und die Konzentration des Wirkstoffes im Blutplasma wurde gemessen. Die Plasmaspitzenwerte wurden 3 Stunden nach Einnahme erreicht (im Vergleich zu 2 Stunden für konventionelle Tabletten). Dabei betrug die Tamsulosingesamtmenge im Plasma etwa 75% der von konventionellen Tabletten.

[0008] Eine derartige Freisetzungsrate reicht jedoch allgemein nicht für die Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung aus.

   Es wäre wünschenswert, eine Alternative wie dragierte Tamsulosinpellets mit guten Freisetzungsmerkmalen zu finden.

Zusammenfassung der Erfindung

[0009] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Pellet, das Tamsulosin als Wirkstoff enthält und das eine vorteilhafte Dragierschicht besitzt, um ein längeres Freisetzungsprofil zu erhalten. Daher bezieht sich ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung auf eine pharmazeutische Dosierungsform, die mehrere Pellets enthält. Jedes Pellet besteht aus einem Pelletkern mit einem Durchmesser von 0,3-0,9 mm, einschliesslich Tamsulosinhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, einem pharmazeutisch akzeptablen Akrylpolymer und Wasser.

   Jeder Pelletkern wird von einer äusseren Dragierschicht umgeben, die ein pharmazeutisch akzeptables, säurebeständiges Akrylpolymer in einer Menge enthält, die anhand des trockenen Pelletkerns berechnet wird, d.h. die im Bereich von 2,5-15% liegt. Die meisten Pellets weisen ein Auflösungsfreisetzungsprofil in simuliertem Magensaft unter Verwendung der Ph.-Eur.-Korbmethode bei 100 U/min auf, das die Freisetzung von unter 10% Tamsulosin während der ersten zwei Stunden einschliesst.

   Der Pelletkern enthält vorzugsweise 2-10% Wasser, noch besser 2,5-5% Wasser, der anhand des trockenen Pelletkerns berechnet wird und das Gewicht der äusseren Dragierschicht liegt vorzugsweise im Bereich von 8-12%, anhand des trockenen Pelletkerns berechnet.

[0010] Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Verfahren für das Granulieren einer Mischung aus Tamsulosinhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Akrylpolymer, Wasser und nach Wahl nebensächlichen Zutaten, um nasse Pelletkerne zu bilden, Trocknen der nassen Pelletkerne auf einen Wasserrestwert von 2-10%, Sieben der getrockneten Pelletkerne, um eine Fraktion in einem Grössenbereich von 0,3-0,9 mm zu erhalten, Dragieren der gesiebten trockenen Pelletkerne mit einem Dragiermittel, das ein säurebeständiges, wasserlösliches Akrylpolymer enthält, und Trocknen der dragierten Pellets,

   wobei der Dragierschritt ausreicht, um die getrockneten Pellets mit 2,5-15 Gew.-% der Dragiermasse zu versehen, die anhand des getrockneten Pelletkerns berechnet wird.

[0011] Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, das aus dem Granulieren einer Mischung aus Tamsulosinhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Akrylpolymer, Wasser und nach Wahl nebensächlichen Zutaten besteht, um die nassen Pelletkerne zu bilden, Trocknen der nassen Pelletkerne auf einen Wasserrestwert von 2-10%, Sieben der getrockneten Pelletkerne, um eine Fraktion im Grössenbereich von 0,3-0,9 mm zu erreichen, Dragieren der gesiebten und getrockneten Pelletkerne mit einer Dragierschicht, die ein säurebeständiges, wasserlösliches Akrylpolymer enthält, Trocknen der dragierten Pellets,

   Entnahme einer Stichprobe von den getrockneten dragierten Pellets zur Prüfung der Auflösungsrate in simuliertem Magensaft und Wiederholen des Dragierverfahrens an den restlichen getrockneten und dragierten Pellets, bis der gewünschte Freisetzungswert während des Prüfschrittes erreicht wird.

   Auf diese Weise kann ohne weiteres eine bestimmte Menge der äusseren Dragierschicht für eine bestimmte Kernzusammensetzung, Pelletkerngrösse und die Zusammensetzung der äusseren Dragierschicht bestimmt werden.

Genaue Beschreibung der Erfindung

[0012] Es wurde festgestellt, dass eine wirksame Zusammensetzung dragierter Tamsulosinpellets mit modifizierter Freisetzung gebildet werden kann, die ein Freisetzungsprofil für die Auflösung zeigt, wenn an mehreren Pellets gemessen, bei der unter 10% Tamsulosin während der ersten zwei Stunden in simuliertem Magensaft im Korbverfahren bei 100 U/min freigesetzt werden, indem unter anderem die Dragierschichtmenge auf dem Pellet kontrolliert wird.

   Nachdem das dragierte Pellet der vorliegenden Erfindung daher einmal eingenommen wurde, wird Tamsulosin im Körper mit einer Geschwindigkeit freigesetzt, die sich dadurch kennzeichnet, dass die Freisetzung während der Verweilzeit des Pellets im Mageninhalt auf ein Mindestmass beschränkt wird. Vorteilhafter werden jedoch die Pelletkerngrösse und die Zusammensetzung sowie der Stoff und die Menge der Dragierschicht so gewählt, dass die sich ergebende dragierte Pelletsammlung mindestens eine der folgenden Freisetzungsraten in simuliertem Magensaft aufweist (manchmal hier auch Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,8 genannt), unter Verwendung des Ph.-Eur.-Korbverfahrens bei 100 U/min: 15-45% des Tamsulosins wurden innerhalb von 30 Minuten freigesetzt, 30-65% des Tamsulosins innerhalb von einer Stunde und über 80% des Tamsulosins innerhalb von fünf Stunden.

   Noch besser weisen die Pellets alle drei Freisetzungsraten auf.

[0013] Obgleich die Zusammensetzungen des simulierten Magensafts (SGF) und des simulierten Intestinalsafts (SIF) dem Fachmann als Standardlösungen allgemein bekannt sind, werden diese der Klarheit halber nachstehend beschrieben: 
Zusammensetzung von SGF (USP-simulierter Magensaft ohne Pepsin)
<tb>HCL<sep>qs<sep>pH-Wert 1,2


  <tb>NaCl<sep><sep>0,2%


  <tb>Wasser<sep>qs<sep>1000 mlZusammensetzung von SIF (USP-simulierter Intestinalsaft ohne Pankreatin):
<tb>KH1PO4<sep><sep> 6,8 g


  <tb>NaOH<sep>qs<sep>pH-Wert 6,8


  <tb>Wasser<sep>qs<sep>1000 ml

[0014] Die Pellets der vorliegenden Erfindung enthalten einen Pelletkern mit einem Durchmesser im Bereich von 0,3-0,9 mm, der Tamsulosinhydrochlorid, mikrokristalline Cellulose, pharmazeutisch akzeptables, wasserdurchlässiges Akrylpolymer und Wasser enthält. Im Sinne dieser Erfindung ist ein "Akrylpolymer" ein pharmazeutisch akzeptables Kopolymer von Methakrylsäure und ein Akryl- oder Methakrylsäureester, wie sie unter der Marke Eudragit im Handel erhältlich sind. Derartige Verbindungen werden z.B. im Handbook of Pharmaceutical Excipients, herausgegeben von A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press London, 3. Auflage (2000), beschrieben.

   Die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Beimischung solcher Akrylpolymere kann vom Umwelt-pH-Wert abhängig sein oder nicht.

[0015] In der Zusammensetzung des Pelletkerns dient mikrokristalline Cellulose als geeignete neutrale Trägersubstanz. Das Akrylpolymer im Kem dient als Bindemittel und Kontrollmittel für die Freisetzung. Vorzugsweise ist das Polymer ein säurebeständiger Akrylpolyester, der Tamsulosin abhängig vom pH-Wert freisetzt. Derartige Polymere schliessen Eudragit-L-Produkte, insbesondere Eudragit L30 D, ein.

   Eudragit L30 D-55 ist als 30%ige (m/V) wässrige Dispersion von Akrylatpolymer verfügbar, die auch Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulphat als Emulgiermittel enthält.

[0016] Alternativ können zwei verschiedene Kontrollmittel für die Freisetzung miteinander kombiniert werden, um die zeit- und pH-Wert-abhängige Kontrolle der Freisetzung von Tamsulosin zu induzieren. Der Einsatz von Mitteln, die den Wirkstoff unabhängig vom pH-Wert der Umwelt freisetzen, verhütet, dass eine Dosis ausgeschüttet wird, nachdem die Oberfläche des Pelletkerns mit der Körperflüssigkeit in Berührung kommt, während es Mittel, die den Wirkstoff abhängig vom pH-Wert freisetzen, gestatten, die Freisetzung des Hauptteils des Wirkstoffes auf den gewünschten Teil des Magen-Darm-Traktes zu konzentrieren.

   Ein Beispiel für ein Polymer, das Stoffe unabhängig vom pH-Wert freisetzt, ist Hydroxypropyl-Methylcellulose.

[0017] Der Pelletkern enthält typisch 0,05-5,0 Gew.-% Tamsulosinhydrochlorid, 50-95% Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 2,5-25%, vorzugsweise 2,5-10% oder noch besser 5 Gew.-% Akrylpolymer, 2-10%, vorzugsweise 2,5-5 Gew.-% Wasser und 0-25, vorzugsweise 0,5-25 Gew.-% andere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel, die anhand des Gesamtgewichts des getrockneten Kerns berechnet werden. Ferner wird in der Beschreibung der Ausdruck "getrockneter Kern" benutzt. Dieser bezieht sich auf einen Kern, der im Wesentlichen getrocknet ist und einen restlichen Lösungsmittelgehalt aus der Produktion desselben von 15% oder weniger aufweist, besser jedoch 10% oder weniger. Wasser ist das geeignetste Lösungsmittel im Pelletformverfahren, jedoch wird es nachher fast ganz entzogen.

   Es ist trotzdem wichtig, dass die getrocknete Zusammensetzung des Kerns Wasser enthält, da dies manchmal die Diffusionsrate bedeutend beeinträchtigt, nachdem die Dragierschicht in Intestinalsaft gelöst wurde. Es ist daher erforderlich, dass die vorgenannte Wassermenge im getrockneten Pelletkern verbleibt.

[0018] Das "andere" pharmazeutisch akzeptable Bindemittel, falls dies vorhanden ist, wird benutzt, um die richtigen Merkmale der Zusammensetzung während des Pelletisierverfahrens zu erzielen, und diese schliessen unter anderem Weichmacher (z.B.

   Triethylcitrat) oder ein Antihaftmittel (wie Talkum) ein.

[0019] Ferner bestehen die Pellets der vorliegenden Erfindung aus einer äusseren Dragierschicht, die den Pelletkern umgibt, die ein pharmazeutisch akzeptables, säurebeständiges Akrylpolymer enthält, wobei das Gewicht der besagten äusseren Dragierschicht, anhand des trockenen Pelletkerns berechnet, im Bereich von 2,5-15% liegt. Die Menge der magensaftresistenten Dragierschicht, beruhend auf säurebeständigen Akrylpolymeren, hängt von der Grösse des Pelletkerns ab, der zu dragieren ist. Je kleiner zum Beispiel die Grösse, umso kleiner ist die Pelletgrösse und um so schwieriger ist es, in einer Produktionscharge eine einheitliche Dragierschicht aufrechtzuerhalten.

   Pelletkerne der vorliegenden Erfindung im Grössenbereich von 0,3 bis 0,9 mm sind vorteilhaft im Hinblick auf das Erzielen des gewünschten Freisetzungsprofils, für die Gleichmässigkeit der Dragierschicht und zum homogenen Füllen in die endgültige Einzeldosis (Kapsel) mit dem gewünschten Inhalt. Für derartige Pelletkerngrössen wurde bestimmt, dass die Menge der äusseren Dragierschicht im vorstehend angegebenen Bereich liegen sollte. Vorzugsweise liegt die Menge der aufgetragenen Dragiermasse, auf trockener Basis berechnet, zwischen 8 und 12% (Gew./Gew.) des Gewichts des getrockneten Pelletkerns.

[0020] Das "säurebeständige Akrylpolymer" ist eine besondere Art des vorgenannten Akrylpolymers mit freien Karboxylgruppen. Derartige Polymere sind nicht in einem sauren wässrigen Stoff löslich, obgleich sie in einem neutralen oder basischen wässrigen Stoff löslich sind.

   Bevorzugte säurebeständige Akrylpolymere sind u.a. die Eudragit-L-Serie wie Eudragit L30 D-55. Dieses Akrylpolymer steht als wässrige Suspension zur Verfügung, die auch eine kleine Menge Emulgiermittel enthält oder direkt zum Beschichten in geeigneten Dragieranlagen benutzt werden kann. Ein spezifischer Aspekt der Erfindung ist die Tatsache, dass das "Akrylpolymer", das zur Herstellung des Pelletkerns benutzt wird, vorzugsweise dem "säurebeständigen Akrylpolymer" der Pelletdragierung entspricht. Die äussere Dragierschicht kann zusätzlich andere säurebeständige Polymere wie Cellulosecitratphthalat, Hydroxypropylethyl-Cellulosephthalat usw. enthalten sowie andere pharmazeutisch akzeptable Bindemittel.

   Zum Beispiel kann ein Antihaftmittel wie Talkum der Zusammensetzung der Dragierschicht zugefügt werden, um Haften des dragierten Granulats während der Verarbeitung zu vermeiden. In ähnlicher Weise können Weichmacher wie Triethylcitrat die Eigenschaften der letzten Dragierschicht verbessern. Die Menge des säurebeständigen Akrylpolymers liegt vorzugsweise im Bereich von 25-95 Gew.-%, besser bei 30-75% und typisch bei 50-75, berechnet anhand der Dragierschicht im trockenen Zustand. Allgemein gesagt, ist das Akrylpolymer das einzig säurebeständige Polymer in der äusseren Dragierschicht. Die restliche äussere Dragierschicht besteht aus pharmazeutisch akzeptablen Bindemitteln bzw. einem anderen säurebeständigen Polymer(en), wie vorstehend beschrieben.

[0021] Die Pelletkerne der vorliegenden Erfindung können durch verschiedene bekannte Verfahren hergestellt werden.

   Die Hauptverfahren sind z.B. Pelletisieren mit hoher Scherwirkung, Fliessbettpelletisieren, Heissschmelz- und Extrusionssphoronisieren. Geeignete Anlagen zur Herstellung von Pelletkernen für das Produkt der Erfindung sind Mixer/Granulatoren mit hoher Scherwirkung, wie eine von der Firma Bohle unter dem Namen Vagumalor (VMA) angebotene Anlage. Die VMA ist eine Einzelbehälteranlage, die Vermengen, Nassgranulation/Pelletisierung und die nachfolgende Trocknung der festen Produkte in einer einteiligen Anlage einschliesst. Vermengen und Mischen werden durch einen Mixer mit hoher Scherwirkung (Laufrad und Zerhacker) ermöglicht, während der Trockenvorgang auf Mikrowellen-, Stickstofftrocknung, Vakuumtrocknung und einer heizbaren ummantelten Wand des Verarbeitungsbehälters beruhen kann.

   Andere Pelletisierverfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, eignen sich jedoch ebenfalls. Ein Granulierverfahren zur Herstellung von Pellets besteht aus:
a. : Granulieren einer Mischung aus Tamsulosinhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Akrylpolymer, Wasser und nach Wahl nebensächlichen Zutaten, um die nassen Pelletkerne zu bilden;
b. : Trocknen der besagten nassen Pelletkerne auf eine Wasserrestmenge von 2-10%;
c. : Sieben der besagten trockenen Pelletkerne, um eine Fraktion im Grössenbereich von 0,3-0,9 mm zu erhalten;
d. : Dragieren der besagten getrockneten Pelletkerne mit einer Dragiermasse, die ein säurebeständiges, wasserlösliches Akrylpolymer enthält und
e. :

   Trocknen der besagten dragierten Pellets,wobei der besagte Dragierschritt (d) ausreicht, um das besagte getrocknete beschichtete Pellet mit der besagten Dragiermasse von 2,5-15 Gew.%, berechnet anhand des trockenen Pelletkerns, zu versehen. Die nebensächlichen Zutaten, bei denen es sich um pharmazeutisch akzeptable Bindemittel handelt, sind typisch ein Schmiermittel oder Weichmacher, sind aber nicht auf diese beschränkt.

[0022] Ein bevorzugtes Granulierverfahren schliesst das Mischen von Tamsulosinhydrochlorid mit mikrokristalliner Cellulose und einem Antihaftmittel ein, um eine Pulvermischung zu erhalten, die Zugabe einer Suspension aus Akrylpolymer und Weichmacher in Wasser zu der Pulvermischung, Granulieren der Mischung, trocknen des erhaltenen Granulats unter Kontrolle der Wassermenge oder des Restwassers und Sieben des Granulats auf die richtigen Grössenfraktionen.

   Das Trockenverfahren kann im Granulator oder ausserhalb desselben in einem geeigneten Trockner ausgeführt werden. Die Kontrolle des Wasserrestgehalts in den fertigen Pellets kann z.B. mit Pelletstichproben vorgenommen werden, die in einem Ofen auf 105 deg. C geglüht werden, und Messen des Gewichtsverlustes.

[0023] Das Dragierverfahren kann in jeder geeigneten Anlage wie direkt in einem Mixer/Granulator mit hoher Schwerwirkung, in einem Fliessbettdragierer oder vorzugsweise in einem Dragierkessel durchgeführt werden. Die Ergebnisse des Dragierverfahrens können routinemässig durch Entnahme von Stichproben von den Pellets und Bestimmen der Freisetzungsrate von Tamsulosin in simulierter Magensäure, wie vorstehend beschrieben, kontrolliert werden.

   Wenn jedoch der gewünschte Freisetzungswert nicht erreicht wird, kann das Dragierverfahren für die restlichen dragierten Pellets wiederholt werden, bis das gewünschte Ergebnis erzielt ist. Es ist auch möglich, verschiedene Teilpartien der dragierten Pellets mit verschiedenen Freisetzungsraten zu mischen, um die endgültige Partie zu erhalten, die die gewünschte Freisetzungsrate aufweist. Wenn eine Teilpartie nicht die gewünschte Verteilung der Pelletgrössen aufweist, können die negativen Auswirkungen durch andere Teilparteien ausgeglichen werden.

[0024] Sobald die dragierten Pellets produziert sind, können sie zur Verabreichung von Tamsulosin zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken wie in Kapseln oder Beuteln zu Einzeldosiereinheiten zusammengestellt werden.

   Die Einzeldosierungsformen, die Pellets enthalten, können daher 0,01 bis 10 mg Tamsulosinhydrochlorid pro Einheit enthalten, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg oder noch besser 0,2 bis 0,4 oder 0,8 mg Tamsulosinhydrochlorid pro Einheit. Eine derartige Einheitsdosis wird normalerweise 1 bis 3 mal täglich eingenommen, vorzugsweise einmal täglich. In der Praxis bestimmt der behandelnde Arzt die tatsächliche Dosierung und Verabreichung, die sich am besten für den einzelnen Patienten eignet.

[0025] Die geeignete Einzeldosierungsform kann pharmazeutisch akzeptable Kapseln einer geeigneten Grösse (z.B. Grösse 2) enthalten, die zum Beispiel aus Hartgelatine oder Hydroxypropyl-Methylcellulose bestehen.

   Diese dragierten Pellets sind sehr fliessfähig und gleichmässig im Inhalt.

[0026] Kapseln mit dragierten Pellets der vorliegenden Erfindung, die Einzeldosiermengen von Tamsulosin enthalten, können für den sofortigen Gebrauch in geeigneten Verpackungen geliefert werden, die vorzugsweise 5 bis 100 Kapseln enthalten. Eine derartige Packung kann eine Blasenpackung sein, die vorzugsweise 10, 14, 20, 28 oder 30 Kapseln enthält oder ein Kunststoff- oder Glasbehälter/eine Glasflasche, die die gleiche Anzahl Kapseln enthält.

   Jedes pharmazeutisch akzeptable Verpackungsmaterial kann zur Herstellung der Packungen benutzt werden.

[0027] Dragierte Pellets für die orale Verabreichung von Tamsulosin laut der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Kontrolle der funktionellen Behandlung von symptomatischer, gutartiger Prostatahypertrophie oder -hyperplasie (BPH) oder für andere Erkrankungen eingesetzt werden, die durch Tamsulosin behandelbar sind (die Erkrankungen). Die magensaftresistente Dragierschicht und die erweiterte Freisetzung von Tamsulosin aus dem Pelletkern stellt sicher, dass die therapeutische Konzentration von Tamsulosin im Blut ausreichend lange Zeit aufrechterhalten bleibt, ohne dass sie anfänglich im Magen gedämpft wird.

[0028] Die vorliegende Erfindung bietet daher auch ein Verfahren zur Behandlung bzw.

   Verhütung einer oder mehrerer Erkrankungen durch die Verabreichung einer wirksamen bzw. prophylaktischen Menge Tamsulosin oder seines pharmazeutisch akzeptablen Säurezusatzsalzes, insbesondere Tamsulosinhydrochlorid, die in einem dragierten Pellet formuliert wird, das die vorstehend beschriebene Zusammensetzung enthält und die dem Kranken, der diese benötigt, verabreicht wird. Vorzugsweise werden die Pellets der vorliegenden Erfindung einmal täglich verabreicht und noch besser nach dem Essen.

   Die Verabreichung nach dem Essen ist vorteilhaft, da die Pellets unter diesen Bedingungen besser dispergiert und Schäden an den Geweben des Magen- und Darm-Traktes auf ein Mindestmass beschränkt werden.

[0029] Die vorliegende Erfindung bietet auch den Einsatz von Tamsulosinpellets mit der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung und dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung für das Tamsulosinpellet als solches, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von einer oder mehreren der besagten Erkrankungen. Die dragierten Pellets können ferner in medizinischen Anwendungen in Verbindung mit anderen Mitteln angewandt werden. Die Kombination kann durch ein Kombinationspräparat mit anderen Mitteln realisiert werden oder durch die getrennte Verabreichung von Arzneimitteln, die die vorstehenden Mitteln enthalten.

   Die Erfindung wird genauer in den folgenden Beispielen dargestellt, jedoch ist sie nicht auf diese beschränkt.

[0030] Beispiel 1: Tamsulosinhydrochlorid 0,4 mg - dragierte Pellets

Eingesetzte Formeln:

[0031] 
<tb>Zutaten<sep>g pro Charge


  <tb>Pelletkern<sep>


  <tb>Tamsulosin-HCL<sep>2,9


  <tb>Eudragit L30 D-55<sep>401,2


  <tb>Triethylcitrat<sep>12,2


  <tb>Talkum<sep>120,2


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>2000,4


  <tb>Wasser (entmineralisiert)<sep>2000,0


  <tb>Pelletdragierung (1000 g Pellets)<sep>


  <tb>Eudragit L30 D-55 (30% Dispersion)<sep>166,48


  <tb>Triethylcitrat<sep>5,0


  <tb>Calciumstearat<sep>10,0


  <tb>Wasser (entmineralisiert)<sep>106,0

Herstellverfahren:

[0032] Ein Mixer mit hoher Scherwirkung/Granulator VMA10 wurde eingesetzt.
 Tamsulosinhydrochlorid wurde mit Talkum und mikrokristalliner Cellulose zu einem homogenen Pulver gemischt.
 Eine Suspension aus Eudragit, Methyleitrat und Wasser wurde in einem getrennten Behälter zubereitet.
 Die Suspension wurde der Pulvermischung zugesetzt und die Mischung wurde granuliert.
 Das entstandene Granulat wurde im Vakuum, durch Stickstoff oder per Mikrowelle getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Pellets 2,7% betrug.
 Das getrocknete Granulat wurde gesiebt und Fraktionen von 0,3 bis 0,85 wurden aufgefangen.

Pellet-Grössenverteilung:

[0033] 
<tb>Partikelgrösse (mm)<sep>g<sep>%


  <tb>x>1,0<sep>307,0<sep>14,3


  <tb>0,85<x<1,0<sep>44,0<sep>2,0


  <tb>0,6<x<0,85<sep>767,1<sep>35,7


  <tb>0,5<x<0,6<sep>857,4<sep>39,9


  <tb>0,425<x<0,5<sep>84,4<sep>3,9


  <tb>0,3<x<0,425<sep>67,5<sep>3,1


  <tb>x<0,3<sep>20,0<sep>0,9


  <tb>Gesamtcharge<sep>2147,5<sep>100,0

[0034] Pellet-Dragierverfahren: 1000 g Pellets der richtigen Grösse wurden in den VMA 10 zurückgegeben. Die Dragierung wurde mit +-8 ml/min vorgenommen. Die Dragierung wurde in 60 Minuten ausgeführt. Nach Trocken von 11/2 Stunden wurde die Charge entnommen und es wurden Stichproben für die Prüfung entnommen.

Dragierergebnisse:

[0035] Der Wasserrestgehalt der dragierten Pellets, gemessen mit einem Analysegerät für Feuchtigkeit, betrug 2,8%. Gewichtzunahme nach dem Dragieren: 6,5%.
Auflösungsprofil in simuliertem Magensaft: unter 5% in 2 Stunden.
Auflösungsprofil in Pufferlösung mit einem pH-Wert von 6,8 (SIF): 20% in 30 Minuten, 35% in einer Stunde, 90% in 5 Stunden.

Beispiel 2

Angewandte Formel:

[0036] 
<tb>Zutaten<sep>Ges.-Gewicht (g)<sep>Trockengew. (%)


  <tb>Pelletkern<sep><sep>


  <tb>Tamsulosin-HCL<sep>20,23<sep>20,23


  <tb>Eudragit L30 D-55<sep>2780,75<sep>834,33


  <tb>Triethylcitrat<sep>83,44<sep>83,44


  <tb>Talkum<sep>834,23<sep>14 000,00


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>14 000,00<sep>


  <tb>Wasser (entmineralisiert)<sep>14 000,00<sep>

[0037] 
<tb>Pelletdragierung (1000 g Pellets)<sep><sep>


  <tb>Eudragit L30 D-55 (30% Dispersion)<sep>4600<sep>1380


  <tb>Talkum<sep>552<sep>552


  <tb>Triethylcitrat<sep>138<sep>138


  <tb>Wasser<sep>5066<sep>

[0038] Der Feststoffgehalt dieser Dragiersuspension beträgt 20,2% (einschl. Methyleitrat handelt es sich hierbei um eine Flüssigkeit, die jedoch während des Dragierens nicht verdunstet).

Herstellverfahren:

[0039] Wie in Beispiel 1. Ein Mixer/Granulator mit hoher Scherwirkung VMA 70 wurde eingesetzt.

Ergebnisse;

[0040] Ausbeute Pellets der richtigen Grösse: 13 823 g = 84,7%.
Der Wasserrestgehalt der Pellets betrug 3,4%.

Pelletgrösse vor Dragieren

[0041] 
<tb>Partikelgrösse (mm)<sep>g<sep>%


  <tb>x>=0,85<sep>0,9<sep>1,1


  <tb>0,5<x<0,85<sep>18,7<sep>22,1


  <tb>0,425<x<0,5<sep>45,7<sep>54,0


  <tb>0,3<x<0,425<sep>16,8<sep>19,9


  <tb>x<0,3<sep>2,5<sep>3,0


  <tb><sep><sep>


  <tb>Gesamtcharge<sep>84,6<sep>100,0

Pelletdragierverfahren:

[0042] Das Pelletdragierverfahren wurde in einem massiven Dragierkessel von 25 l ausgeführt.
Stichproben wurden mit bei 8, 9, 10, 11 & 12% Dragierbeschichtung während der Produktion zur Bestimmung des Auflösungsprofils in SGF entnommen.

Ergebnisse:

Pellet-Grössenverteilung nach Dragieren

[0043] 
<tb>Partikelgrösse<sep>g<sep>%


  <tb>x>=0,85<sep>14,7<sep>3,0


  <tb>0,6<x<0,85<sep>254,3<sep>51,1


  <tb>0,5<x<0,6<sep>117,2<sep>23,6


  <tb>0,425<x<0,5<sep>100,0<sep>20,1


  <tb>0,3<x<0,425<sep>11,1<sep>2,2


  <tb>x<0,3<sep>0,1<sep>0,0


  <tb>Gesamtcharge<sep>497,4<sep>100,0

Auflösungsergebnisse:

[0044] Bei Auflösungsprofilen in SGF, Korbmethode, bei 100 U/min entstanden folgende Ergebnisse: Mindestens 10% der Dragierschicht sollten auf diese Pellets angewandt worden sein, entsprechend dem Auflösungsprofil in SGF.
Das Auflösungsprofil der fertig dragierten Pellets in Phosphatpufferlösung (Korbmethode) bei 100 U/min, pH-Wert = 6,8: 41% in 30 Minuten, 59% in 1 Stunde, 99% in 5 Stunden.

[0045] Alle vorstehend genannten Patente, Artikel und Unterlagen sind in ihrer Gesamtheit in diese Beschreibung eingeschlossen.

   Nach Beschreibung der Erfindung ist vom Fachmann ohne weiteres zu erkennen, dass weitere Veränderungen und Modifikationen in der tatsächlichen Implementation der darin beschriebenen Konzepte und Ausführungsbeispiele ohne weiteres vorgenommen oder erlernt werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen, wie in den folgenden Ansprüchen beschrieben.

Claims

1. Pharmazeutische Dosierungsform, bestehend aus mehreren Pellets, wobei jedes Pellet folgende Bestandteile aufweist: a. einen Pelletkern im Durchmesserbereich von 0,3-0,9 mm, der Tamsulosinhydrochlorid, mikrokristalline Cellulose, ein pharmazeutisch akzeptables, wasserdurchlässiges Akrylpolymer und Wasser enthält und b. eine äussere Dragierschicht, die den besagten Kern umgibt, der ein pharmazeutisch akzeptables, säurebeständiges Akrylpolymer enthält, wobei das Gewicht der äusseren Dragierschicht, berechnet anhand des trockenen Pelletkems, im Bereich von 2,5-15% liegt und wobei die mehreren Pellets ein Auflösungsfreisetzungsprofil in simuliertem Magensaft unter Verwendung eines Ph.-Eur.-Korbverfahrens bei 100 U/min zeigen, welches eine Freisetzung von unter 10% des Tamsulosins während der ersten zwei Stunden einschliesst.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der der besagte Pelletkern 0,05-5,0 Gew.-% Tamsulosinhydrochlorid enthält, 50-95 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 2,5-25 Gew.-% Akrylpolymer, 2-10 Gew.-% Wasser und 0,25 Gew.-% anderer pharmazeutisch akzeptabler Bindemittel, beruhend auf dem trockenen Pelletkern.

3. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 oder 2 bei der das besagte Pellet 2,5-5 Gew.-% Wasser enthält, anhand des trockenen Pelletkerns berechnet.

4. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das besagte wasserdurchlässige Akrylpolymer ein Eudragit-L-Polymer ist.

5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die Zusammensetzung der äusseren Dragierschicht 25-75 Gew.-% des besagten säurebeständigen Akrylpolymers enthält, berechnet anhand des Trockenzustandes.

6. Dosierungsform nach Anspruch 5, bei der das besagte säurebeständige Akrylpolymer ein Eudragit-L-Polymer ist.

7. Dosierungsform nach Anspruch 6, bei der das besagte Akrylpolymer, das im besagten Pelletkern enthalten ist, dem besagten säurebeständigen Akrylpolymer der besagten äusseren Dragierschicht entspricht.

8. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der das besagte Gewicht der äusseren Dragierschicht, berechnet anhand des trockenen Pelletkerns, im Bereich von 8-12 Gew.-% liegt.

9. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der das besagte dragierte pharmazeutische Pellet in Phospatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,8 unter Verwendung des Ph.-Eur.-Korbverfahrens bei 100 U/min ein Auflösungsfreisetzungsprofil aufweist, einschliesslich einer Freisetzung von 15-45% des Tamsulosins in 30 Minuten.

10. Dosierungsform nach Anspruch 9, bei der das Auflösungsprofil die Freisetzung von 30-65% Tamsulosin innerhalb von einer Stunde einschliesst.

11. Dosierungsform nach Anspruch 10, bei der das Auflösungsprofil die Freisetzung von über 80% Tamsulosin innerhalb von fünf Stunden einschliesst.

12. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der die Dosierungsform eine Kapsel oder ein Beutel ist.

13. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der die Gesamtmenge Tamsulosinhydrochlorid, die darin enthalten ist, im Bereich von 0,1 bis 1 mg liegt.

14. Dosierungsform nach Anspruch 13, bei der die Gesamtmenge Tamsulosinhydrochlorid 0,2, 0,4 oder 0,8 mg beträgt.

15. Verfahren, bestehend aus: a. Granulieren einer Mischung von Tamsulosinhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Akrylpolymer, Wasser und nach Wahl nebensächliche Zutaten, um nasse Pelletkerne zu bilden; b. Trocknen der besagten Pelletkerne auf eine Wasserrestmenge von 2-10%; c. Sieben der besagten getrockneten Pelletkerne, um eine Fraktion im Grössenbereich von 0,3-0,9 mm zu erhalten; d. Dragieren der besagten gesiebten Pelletkerne mit einer Dragiermasse, die ein säurebeständiges, wasserlösliches Akrylpolymer enthält und e. Trocknen der besagten dragierten Pellets, wobei der besagte Dragierschritt (d) ausreicht, um die getrockneten dragierten Pellets mit 2,5-15 Gew.-% der besagten Dragiermasse zu beschichten, berechnet anhand des trockenen Pelletkerns.

16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem der besagte Dragierschritt (d) in einem Mixer/Granulator mit hoher Scherwirkung ausgeführt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem das besagte Dragieren in einem Fliessbettdragierer durchgeführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das besagte Dragieren in einem Dragierkessel durchgeführt wird

19. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform nach Anspruch 1 einschliesslich: (a) Granulieren einer Mischung aus Tamsulosinhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Akrylpolymer, Wasser und nach Wahl nebensächliche Zutaten, um nasse Pelletkerne zu bilden, (b) Trocknen der besagten nassen Pelletkerne auf einen Wasserrestwert von 2-10%, Sieben der besagten Pelletkerne, um eine Fraktion im Grössenbereich von 0,3-0,9 mm zu erhalten, (c) Dragieren der besagten getrockneten Pelletkerne mit einer Dragiermasse, die ein säurebeständiges, wasserlösliches Akrylpolymer enthält, (d) Trocknen der besagten dragierten Pellets, (e) Entnahme einer Stichprobe von den besagten getrockneten dragierten Pellets zur Prüfung der Auflösungsgeschwindigkeit in simuliertem Magensaft und (f) Wiederholung des Dragierverfahrens an den restlichen getrockneten dragierten Pellets,

bis die gewünschte Freisetzungsrate im besagten Prüfschritt erzielt wurde.

20. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, bestehend aus einer pharmazeutischen Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Behandlung der Symptome gutartiger Prostatahyperplasie.