CH704740B1 - Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. - Google Patents
Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH704740B1 CH704740B1 CH01375/02A CH13752002A CH704740B1 CH 704740 B1 CH704740 B1 CH 704740B1 CH 01375/02 A CH01375/02 A CH 01375/02A CH 13752002 A CH13752002 A CH 13752002A CH 704740 B1 CH704740 B1 CH 704740B1
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- radical
- tert
- aza
- butyl
- compound
- Prior art date
Links
- -1 finasteride Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- LELRGBISXJPVKP-ZDISZSNASA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical class C1CC2NC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LELRGBISXJPVKP-ZDISZSNASA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title description 9
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 title description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 12
- YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enyl carbonate Chemical class COC(=O)OCC=C YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- BGSFCOHRQUBESL-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enyl carbonate Chemical class CCOC(=O)OCC=C BGSFCOHRQUBESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 2
- UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamoyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(N)=O UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- SPVUYOXSQFMCAO-RIMFYDMWSA-N (3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 SPVUYOXSQFMCAO-RIMFYDMWSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZOIUUCNFVDJSJK-WSBQPABSSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n-tert-butyl-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical class N([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 ZOIUUCNFVDJSJK-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Verfahren zur Herstellung von 17β-substituierten 4-Aza-androst-1-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I): oder einem pharmazeutisch zugelassenen Salz derselben, worin R Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C 1 –C 12 )-Alkyl oder (C 1 –C 12 )-Alkenyl; Phenyl oder Benzyl; einen Rest - OR 1 , oder ein Rest -NHR 1 , oder ein Rest -NR 1 R 2 ; R 1 gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C 1 –C 12 )-Alkyl oder (C 1 –C 12 )-Alkenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R 2 Methyl, Ethyl oder Propyl; oder -NR 1 R 2 einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, bedeuten, indem man (A) in die 3-Keto-4-aza-Gruppierung der entsprechenden 1,2-Dihydroverbindung Schutzgruppen einführt, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) entsteht: worin R 3 Trialkylsilyl, oder zusammen mit R 4 den Rest -C (O) -C(O)- und R 4 Alkyloxycarbonyl, oder Trialkylsilyl, oder zusammen mit R 3 den Rest -C(O)-C(O)-, bedeuten, (B) die erhaltene Verbindung in Gegenwart (i) eines Dehydrierungskatalysators, und in Gegenwart von (ii) gegebenenfalls substituiertem Benzochinon, Allylmethylcarbonat, Allylethylcarbonat und/oder Allylpropylcarbonat, umsetzt, und (C) die Schutzgruppen R 3 und R 4 entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz umwandelt.
Description
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroiden durch Dehydrierung von in 1,2-Stellung gesättigten 3-Oxo-4-azasteroiden, insbesondere durch Dehydrierung von 17β-substituierten 3-Oxo-4-azasteroiden, zur Herstellung der entsprechenden 17β-substituierten 3-Oxo-4-azasteroide, welche in der 1,2-Stellung eine Doppelbindung aufweisen.
[0002] Aus EP 0 155 096 ist es bekannt, 17β-substituierte 4-Aza-5- alfa-Androstane mit einer 1,2-Doppelbindung herzustellen, indem man die entsprechende 1,2-Dihydroverbindung mittels Benzol-Seleninsäureanhydrid oxydiert. Weitere Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 17β-substituierten 4-Aza-5-alfa-androstanen sind beispielsweise auch in EP 0 298 652, EP 0 428 366 und EP 0 473 225 beschrieben. 17β-substituierte 4-aza-5-alfa-Androstane mit einer 1,2-Doppelbindung sind vielseitig eingesetzte pharmazeutisch wirksame Verbindungen. Von besonderer Bedeutung ist 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-androst-1-en-3-on (Finasterid), welches beispielsweise als 5-alfa-Reduktase-Hemmer zur Behandlung von begniner Prostata-Hyperplasie bzw. von alopecia androgenetica verwendet wird. Die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen haben spezifische Nachteile, so dass ein Bedürfnis für verbesserte alternative Verfahren besteht. Die vorliegende Erfindung betrifft solch ein alternatives Herstellungsverfahren.
[0003] Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17β-substituierten 4-Aza-androst-1-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
R Hydroxyl, lineares oder verzweigtes (C1–C12)-Alkyl oder (C1–C12)-Alkenyl; Phenyl oder Benzyl; einen Rest -OR1, oder einen Rest –NHR1, oder einen Rest -NR1R2;
R1 lineares oder verzweigtes (C1–C12) -Alkyl oder (C1–C12)-Alkenyl, oder Phenyl;
R2Methyl, Ethyl oder Propyl; oder -NR1R2einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, und für R = Hydroxyl auch ein pharmazeutisch zugelassenes Salz davon,
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man
(A) in die 3-Keto-4-aza-Gruppierung (Lactamgruppierung) einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
Schutzgruppen einführt, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) entsteht:
worin
R3Trialkylsilyl, oder zusammen mit R4 den Rest -C(O)-C(O)-und
R4 Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl, vorzugsweise Boc (= tert.-Butyloxycarbonyl); oder Trialkylsilyl, oder zusammen mit R3den Rest -C(O)-C(O)-, bedeuten, und worin für den Fall, dass R Hydroxyl bedeutet, diese gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe reagiert hat;
(B) die [gemäss Schritt (A) ] erhaltene Verbindung in Gegenwart (i) eines Dehydrierungskatalysators und in Gegenwart von (ii) gegebenenfalls substituiertem Benzochinon, Allylmethylcarbonat, Allylethylcarbonat und/oder Allylpropylcarbonat umsetzt, wobei die Δ<1>-Doppelbindung in 1-/2-Stellung eingeführt wird, und
(C) die Schutzgruppen R3 und R4 entfernt und für R = Hydroxyl, die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
[0004] R bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (C1–C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl; oder einen Rest -OR1, oder einen Rest -NHR1, oder einen Rest -NR1R2. Bevorzugt ist der Rest -NHR1.
[0005] Bedeutet R Hydroxyl (bzw. der Rest -C(O)R bedeutet Carboxyl), so kann erfindungsgemäss auch ein pharmazeutisch zugelassenes Salz der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, vorzugsweise ein Alkalisalz, ein Erdalkalisalz oder ein Ammoniumsalz, vorzugsweise ein Salz von Natrium, Kalium oder Ammonium, vorzugsweise ein Salz von Natrium oder Kalium.
[0006] R1bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (C1–C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl.
[0007] Im Rest -NR1R2 bedeutet R2 vorzugsweise Methyl.
[0008] Der Substituent -NR1R2 als 5- oder 6-gliedriger hetero-cyclischer Ring bedeutet vorzugsweise einen Rest von Piperidin oder Pyrrolidin.
[0009] Bevorzugt ist der Substitutent -NHR1, worin R1tert.-Butyl bedeutet.
[0010] R3bedeutet vorzugsweise Trimethylsilyl, oder zusammen mit R4 den Rest -C(O)-C(O)-.
[0011] R4bedeutet vorzugsweise Boc, Trimethylsilyl, oder zusammen mit R3 den Rest -C(O)-C(O)-. Vorzugsweise bedeutet R4 Boc oder zusammen mit R3den Rest -C(O)-C(O)-.
[0012] R4als Alkyloxycarbonyl bedeutet vorzugsweise Isobutyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl, 1-Methylcylobutyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexyl, vorzugsweise tert.-Butyloxycarbonyl.
[0013] Zur Einführung der Schutzgruppe Trialkylsilyl, d.i. zur Silylierung der NH-Gruppe und/oder des Sauerstoffatoms bzw. der OH-Gruppe [gemäss Schritt (A)] verwendet man vorzugsweise ein (Alkyl) 3Si (Halogen), z.B. (CH3)3SiCl, oder Bistrimethylsilyltrihalogenacetamid, Bistrimethylsilylacetamid, Hexamethyldisilazan und/oder Bistrimethylharnstoff, vorzugsweise Bistrimethylsilyltrifluoroacetamid, oder ein Trialkylsilyl-trifluoromethansulfonat, vorzugsweise Trimethylsilyl-trifluoromethansulfonat. Die Reaktionsbedingungen für die Silylierung sind aus EP 0 473 226 bekannt.
[0014] Für die Einführung einer Schutzgruppe, worin R3 zusammen mit R4 den Rest -C(O)-C(O)- bedeuten, setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. die Laktamgruppierung [gemäss Schritt (A)] mit Oxalylchlorid (Oxalsäurechlorid) oder Malonylchlorid (Malonsäurechlorid) um, wobei Oxalylchlorid bevorzugt ist. Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung mit Oxalylchorid sind EP 0 428 366 bekannt und sind für die Umsetzung mit Malonylchlorid oder analog reagierender Verbindungen in analoger Weise anzuwenden.
[0015] Für die Einführung einer Schutzgruppe, worin R4 Alkyloxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) bedeutet, geht man in an sich bekannter Weise vor, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) z.B. mit Boc-Anhydrid (Boc-O-Boc) { [ (CH3)3C-O-C(O)]2-O} oder mit Boc-Carbamat [(CH3)3C-O-C(O)-N(C1–4-Alkyl) 2], umsetzt. Dabei steht hier Boc stellvertretend für die anderen gleich reagierenden Verbindungen, das heisst Verbindungen, worin der tert.-Butylrest ersetzt ist durch einen anderen gleich reagierenden Rest wie beispielsweise die genannten Reste tert.-Amyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Solche analogen Reaktionen sind zahlreich in der Fachliteratur beschrieben. Bedeutet R3 Trialklylsilyl und R4Boc, so führt man zuerst die Schutzgruppe Boc ein und silyliert anschliessend.
[0016] In Schritt (B) wird die gemäss Schritt (A) erhaltene Verbindung in Gegenwart (i) eines Dehydrierungskatalysators und in Gegenwart von (ii) gegebenenfalls substituiertem Benzochinon, Allylmethylcarbonat, Allylethylcarbonat und/oder Allylpropylcarbonat, umgesetzt, wobei die Δ<1>-Doppelbindung in 1-/2-Stellung eingeführt wird. Der Dehydrierungskatalysator ist vorzugsweise ausgewählt aus Verbindungen (Salze und Komplexe) der Gruppe der Übergangsmetalle des Periodensystems der Elemente, insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der Metalle der VIII. Gruppe des Periodensystems, insbesondere von Eisen (Fe), Ruthenium (Ru) und Osmium (Os); Cobalt (Co), Rhodium (Rh) und Iridium (Ir); Nickel (Ni), Palladium (Pd) und Platin (Pt) sowie der Gruppe IB, d.h. von Kupfer (Cu), Silber (Ag) und Gold (Au). Bevorzugt sind Verbindungen der Metalle der Gruppe VIII des Periodensystems. Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen bzw. Dehydrierungskatalysatoren auf der Basis von Rhodium (Rh), Palladium (Pd) und Platin (Pt). Bevorzugt sind Palladiumverbindungen. Beispiele für solche Palladiumverbindungen sind: Pd(0)-Verbindungen wie Tris(dibenzylidenaceton)diPalladium-ChloroformKomplex und Pd(II)-Verbindungen wie PdCl2, Pd(dppe)2, [dppe = bis-(1,2-biphenylphosphino)ethan], Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)2, Pd (dppe) (OAc)2, π-Allyl-Pd-Komplexe, vorzugsweise π-Allyl-Pd-chlorid Dimer. Bevorzugt sind Pd(0)-Verbindungen, insbesondere Tris(dibenzylidenaceton) diPalladium ChloroformKomplex. Diese Verbindungen bzw. Salze und Komplexe sind an sich bekannt und in der Literatur beschrieben worden.
[0017] Zur termischen Stabilisierung des Palladium-Komplexes kann ein zusätzlicher Komplexbildner wie 2,2 ́-Bipyridyl oder 1,10-Phenanthrolin eingesetzt werden, vorzugsweise 2,2 ́-Bipyridyl.
[0018] Erklärungshalber kann zum Mechanismus der Katalyse angeführt werden, dass eine Pd-Spezies am C-Atom in 2-Stellung unter Abspaltung der Sauerstoff-Schutzgruppe [z.B. der -Si(CH3)3-Gruppe] addiert. Eine anschliessende beta-Wasserstoff-Abspaltung am C-Atom in 1-Stellung führt zur gewünschten Δ<1>-Doppelbindung in 1-/2-Stellung und setzt eine weitere Palladium-Spezies frei, die in den katalytischen Zyklus zurückgeführt wird. Hinweise für diesen Reaktionsmechanismus finden sich in Tetrahydron Letters, Seite 4783, (1984). Die vorliegende Erfindung ist aber nicht an diese Erklärung gebunden.
[0019] Als Chinon kann man auch ein substituiertes Chinon verwenden, beispielsweise ein durch C1–4-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiertes Chinon. Solche Chinone sind an sich bekannt.
[0020] In Schritt (C) wird dann die erhaltene Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umgewandelt, indem man die eingeführten Schutzgruppen entfernt. Dies geschieht am einfachsten durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit Ameisensäure, Essigsäure und/oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise mit Ameisensäure. Anschliessend kann man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführen (für R = Hydroxyl).
[0021] Vorzugsweise kristallisiert man die erhaltene Verbindung um. Diese Umkristallisation kann in apolaren Lösungsmitteln wie Benzin, Heptan, Hexan und Toluol, vorzugsweise Toluol, durchgeführt werden. Bei der Verbindung der Formel (I) handelt es sich insbesondere um die eingangs erwähnte Verbindung 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-androst-1-en-3-on (Finasterid), welche in zwei polymorphen Formen, nämlich polymorphe Form I und polymorphe Form II, auftritt, wobei Form I bevorzugt ist. Form I entsteht beispielsweise bei der Umkristallisation von erfindungsgemäss erhaltenem rohem Finasterid aus einer gesättigten Lösung aus Toluol (etwa ein Teil rohes Finasterid in etwa sechs Teilen Toluol) beim Abkühlen auf etwa 25 °C. Die polymorphe Form II entsteht beispielsweise bei der Umkristallisation von erfindungsgemäss erhaltenem rohem Finasterid aus einer Lösung aus Toluol (etwa ein Teil rohes Finasterid in etwa sechs Teilen Toluol) beim Abkühlen auf etwa 0 °C.
[0022] Für das beschriebene Verfahren mit den Schritten (A)–(C) können als Lösungsmittel zahlreiche organische wasserfreie Verbindungen verwendet werden wie beispielsweise Toluol, Benzin, Hexan, Heptan, tert.-Butylalkohol, Diethylether, Aceton, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder Pyridin. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (Substitution von Dihydrofinasterid mit Boc am Stickstoffatom der 3-Keto-4-aza-Gruppierung)
[0023] 10 g (26,7 mMol) Dihydrofinasterid werden in Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt und auf –78 °C abgekühlt. Zur erhaltenen Suspension werden 15 ml (30 mMol) Lithium-diiso-propylamid-Lösung (LDA-Lösung) zudosiert und die klare Lösung ca. 30 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung aus 6,7 g (30 mMol) Boc-Anhydrid in THF zudosiert. Die Lösung lässt man nun auf Raumtemperatur (RT) erwärmen. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man ein feuchtes gelbes Pulver, welches über Nacht im Trockenschrank gelagert und direkt in Beispiel 2 eingesetzt wird.
Beispiel 2 (Silylierung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung)
[0024] 1 g (2,1 mMol) N-Boc-Dihydrofinasterid werden in THF gelöst. Zur klaren gelben Lösung gibt man unter Methanol-Eis-Kühlung 2,3 ml (4,6 mMol) LDA-Lösung. Die Suspension wird etwa 45 Minuten gerührt, worauf 0.46 g (4,2 mMol) Trimethylchlorsilan (TMSCl) bei 18–20 °C zugetropft wird. Die klare Lösung wird eingeengt und der Rückstand in Heptan aufgenommen. Nach der Filtration wird das Filtrat soweit möglich eingeengt und das erhaltene honigbraune Öl in der folgenden Stufe (Beispiel 3) eingesetzt.
Beispiel 3 (Einführung der Δ<1>-Doppelbindung)
[0025] 0.145 g (0.65 mMol) Palladiumacetat werden mit 0.07 g (0.65 mMol) Benzochinon in Acetonitril gelöst und vorgelegt. 0.8 g (1.5 mMol) der Silylverbindung, hergestellt gemäss Beispiel 3, werden in Acetonitril aufgenommen und bei einer Innentemperatur (IT) von 20–25 °C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden gerührt und über Silicagel gereinigt. Die schwach gefärbte klare Lösung wird bei AT 55–60 °C eingeengt. Die resultierende Festsubstanz wird in Beispiel 4 eingesetzt.
Beispiel 4 (Entfernen der Schutzgruppen und Kristallisation)
[0026] a) 0.5 g der Festsubstanz aus Beispiel 3 werden mit 20 g (0.175 Mol) Trifluoressigsäure versetzt und etwa 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dabei wird die Trifluoressigsäure als Reagens und als Lösungsmittel eingesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 300 g gesättigter Natriumbikarbonatlösung und 50 g Eis gegossen und mit 20 g Essigsäureethylester extrahiert.
[0027] b) Das im vorgehenden Abschnitt a) erhaltene braune Rohprodukt wird in Toluol bei 90 °C (Massenverhältnis Toluol: Rohware = 6:1) gelöst, auf 20–25 °C abgekühlt. Die ausgefallene, grauweisse Masse wird bei 20–25 °C abfiltriert und getrocknet. Man erhält Finasterid Polymorph I.
Beispiel 5 (Einführung der Δ<1>-Doppelbindung)
[0028] 2.0 g (3.7 mMol) Silylenolether aus Beispiel 2 werden mit 1.29 g (11.1 mMol) Allylmethylcarbonat in Acetonitril gemischt. Die Mischung wird zu einer 60–70 °C heissen Lösung aus 166 mg (0.74 mMol) Palladium-II-acetat in Acetonitril zugetropft. Nach 1–2 Stunden am Rückfluss wird wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 3 g Festsubstanz erhalten.
Beispiel 6 (Einführung der Δ<1>-Doppelbindung)
[0029] a) 60 g des Oxalylenolethers (R3 und R4des Enolethers mit -C(O)-C(O)- verbunden, 0.134 mol) werden mit 29 g Allylmethylcarbonat (0.250 mol) und 11.1 g des Tris(dibenzylidenaceton)-diPalladium Chloroform-Komplexes (8 mol%, 10.7 mmol) sowie 5 g 2,2 ́-Bipyridyl (32 mmol, 3eq bez. Katalysator) ca. 4–6 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eventuell ausgefallenes Pd wird durch Filtration entfernt und der Rückstand in Methanol aufgenommen. Eventuell ausgefällter Komplex wird abfiltriert und die klare, fast farblose Lösung soweit möglich eingeengt.
[0030] b) Das im vorgehenden Abschnitt a) erhaltene braune Rohprodukt wird in Toluol bei 90 °C (Massenverhältnis Toluol: Rohware = 6:1) gelöst und auf 20–25 °C abgekühlt. Die ausgefallene, grauweisse Masse bei 20–25 °C abfiltriert und getrocknet. Man erhält Finasterid Polymorph I.
Claims (19)
1. Verfahren zur Herstellung von 17β-substituierten 4-Aza-androst-1-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
R Hydroxyl, lineares oder verzweigtes (C1–C12)-Alkyl oder (C1–C12)-Alkenyl; Phenyl oder Benzyl; einen Rest -OR1, oder einen Rest -NHR1, oder einen Rest -NR1R2;
R1lineares oder verzweigtes (C1–C12)-Alkyl oder (C1–C12)-Alkenyl, oder Phenyl;
R2Methyl, Ethyl oder Propyl; oder
-NR1R2einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, und für R = Hydroxyl auch ein pharmazeutisch zugelassenes Salz davon,
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man
(A) in die 3-Keto-4-aza-Gruppierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
Schutzgruppen einführt, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) entsteht:
worin
R3Trialkylsilyl, oder zusammen mit R4 den Rest -C(O)-C(O)- und
R4 Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butyloxycarbonyl (Boc); oder Trialkylsilyl, oder zusammen mit R3 den Rest -C(O)-C(O)-, bedeuten,
und worin für den Fall, dass R Hydroxyl bedeutet, diese gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe reagiert hat;
(B) die erhaltene Verbindung in Gegenwart (i) eines Dehydrierungskatalysators und in Gegenwart von (ii) gegebenenfalls substituiertem Benzochinon, Allylmethylcarbonat, Allylethylcarbonat und/oder Allylpropylcarbonat, umsetzt, wobei die Δ<1>-Doppelbindung in 1-/2-Stellung eingeführt wird, und
(C) die Schutzgruppen R3 und R4 entfernt und für R = Hydroxyl die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R lineares oder verzweigtes (C1–C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl; oder einen Rest -OR1, oder einen Rest -NHR1, oder einen Rest -NR1R2, vorzugsweise einen Rest -NHR1, vorzugsweise -NH-tert.-Butyl, bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 lineares oder verzweigtes (C1–C6) -Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl, bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Rest -NR1R2 der Substituent R2Methyl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent -NR1R2 als 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring einen Rest von Piperidin oder Pyrrolidin bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Trimethylsilyl, oder zusammen mit R4 den Rest -C(O)-C(O)- bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise Isobutyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl, 1-Methylcylobutyloxy-carbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butyloxycarbonyl, bedeutet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Boc, Trimethylsilyl, oder zusammen mit R3 den Rest -C(O)-C(O)-, vorzugsweise Boc oder zusammen mit R3 den Rest -C(O)-C(O)-, bedeutet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Einführung der Schutzgruppe in die Verbindung der allgemeinen Formel (II) Boc-Anhydrid oder Boc-Carbamat oder eine analoge Verbindung verwendet, worin der tert.-Butylrest ersetzt ist durch tert.-Amyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Dehydrierungskatalysator ausgewählt ist aus Verbindungen der Metalle der VIII. Gruppe des Periodensystems der Elemente, vorzugsweise aus Verbindungen von Eisen, Ruthenium und Osmium; Cobalt, Rhodium und Iridium; Nickel, Palladium und Platin; vorzugsweise aus Verbindungen auf der Basis von Rhodium, Palladium und Platin.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Dehydrierungskatalysator ausgewählt ist aus Pd(0)-Verbindungen, und vorzugsweise den Tris(dibenzylidenaceton)diPalladium-ChloroformKomplex darstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Dehydrierungskatalysator ausgewählt ist aus Pd(II)-Verbindungen, vorzugsweise aus PdCl2, Pd (dppe)2, Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)2, Pd (dppe) (OAc)2und/oder aus π-Allyl-Pd-Komplexen, vorzugsweise π-Allyl-Pd-chlorid Dimer.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass zur termischen Stabilisierung des Dehydrierungskatalysators, vorzugsweise des Palladiumsalzes oder des Palladiumkomplexes ein zusätzlicher Komplexbildner, vorzugsweise 2,2 ́-Bipyridyl oder 1,10-Phenanthrolin, vorzugsweise 2,2 ́-Bipyridyl, anwesend ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Benzochinon ein substituiertes Benzochinon verwendet, vorzugsweise ein durch C1–4-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiertes Benzochinon.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die eingeführten Schutzgruppen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise durch Behandlung mit Ameisensäure, Essigsäure und/oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise mit Ameisensäure, entfernt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung, worin R Hydroxyl bedeutet, in ein Alkalisalz, ein Erdalkalisalz oder ein Ammoniumsalz, vorzugsweise in ein Salz von Natrium, Kalium oder Ammonium, vorzugsweise in ein Salz von Natrium oder Kalium, umwandelt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel (I) aus einem apolaren Lösungsmittel, vorzugsweise aus Benzin, Heptan, Hexan und/oder Toluol, vorzugsweise aus Toluol, kristallisiert.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel (I), welche 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-androst-1-en-3-on darstellt, aus einer gesättigten Lösung aus Toluol bei einer Temperatur von etwa 25 °C in der polymorphen Form I kristallisiert.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel (I), welche 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-androst-1-en-3-on darstellt, aus einer gesättigten Lösung aus Toluol bei einer Temperatur von etwa 0 °C in der polymorphen Form II kristallisiert.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH01375/02A CH704740B1 (de) | 2002-08-08 | 2002-08-08 | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. |
| RU2005104121/04A RU2321592C2 (ru) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Способ введения 1,2-двойной связи в 3-оксо-4-азастероидные соединения |
| PL374712A PL208727B1 (pl) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Sposób wprowadzania wiązania 1,2-podwójnego w związkach 3-okso-4-azasteroidowych |
| EP03729788A EP1523490B1 (de) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Verfahren zur einfuehrung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4 -azasteroidverbindungen |
| CA002497611A CA2497611A1 (en) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Method for introducing a 1,2 double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds |
| NZ537670A NZ537670A (en) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Process for introducing a 1,2-double bond in 3-oxo-4-azasteroid compounds |
| CNB038170582A CN1319985C (zh) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | 3－氧代－4－氮杂甾族化合物引入1,2－双键的方法 |
| US10/521,421 US7872135B2 (en) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Method for introducing a 1,2-double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds |
| PCT/CH2003/000435 WO2004007523A1 (de) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Verfahren zur einführung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4-azasteroidverbindungen |
| DE50312262T DE50312262D1 (de) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Verfahren zur einfuehrung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4 -azasteroidverbindungen |
| KR1020057000826A KR20050045988A (ko) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | 3-옥소-4-아자스테로이드 화합물에 1,2-이중 결합을도입하기 위한 방법 |
| BR0312672-2A BR0312672A (pt) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Processo para a preparação de compostos |
| AU2003240373A AU2003240373B2 (en) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Method for introducing a 1,2 double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds |
| AT03729788T ATE452902T1 (de) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Verfahren zur einfuehrung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4 -azasteroidverbindungen |
| TW092118260A TWI333957B (en) | 2002-07-16 | 2003-07-04 | Verfahren zur eifuhrung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4-azasteroidverbindungen |
| IL166304A IL166304A (en) | 2002-07-16 | 2005-01-13 | Process for the preparation of 4-azaandrost-1-ene-3-one 17beta-substituted derivatives |
| IS7651A IS7651A (is) | 2002-07-16 | 2005-01-14 | Aðferð til að setja 1,2 tvítengi í 3-oxó-4-aza-sterasambönd |
| NO20050769A NO329472B1 (no) | 2002-07-16 | 2005-02-11 | Fremgangsmate for fremstilling av 17β-substituert 4-aza-androst-1-en-3-on-forbindelser |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH01375/02A CH704740B1 (de) | 2002-08-08 | 2002-08-08 | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH704740B1 true CH704740B1 (de) | 2012-10-15 |
Family
ID=44621154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH01375/02A CH704740B1 (de) | 2002-07-16 | 2002-08-08 | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH704740B1 (de) |
-
2002
- 2002-08-08 CH CH01375/02A patent/CH704740B1/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1851226B1 (de) | Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen | |
| DE2122991A1 (de) | Cytidine | |
| EP0160842B1 (de) | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP3994117B1 (de) | Hydrierung von estern zu alkoholen in gegenwart eines ru-pnn-komplexes | |
| DE69720966T2 (de) | Benzo[c]chinolizin derivate,deren herstellung und verwendung als 5-alfa-reduktase inhibitoren | |
| DE2802023A1 (de) | Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| Gravier-Pelletier et al. | Synthesis and glycosidase inhibitory activity of enantiopure polyhydroxylated octahydroindoles and decahydroquinolines, analogs to castanospermine | |
| Nielsen | Bimolecular reduction of isoquinoline. Epimeric 1, 1', 2, 2', 3, 3', 4, 4'-octahydro-1, 1'-biisoquinolines and derivatives | |
| EP1523490B1 (de) | Verfahren zur einfuehrung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4 -azasteroidverbindungen | |
| CH704740B1 (de) | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. | |
| DE69803979T2 (de) | Verfahren zur herstellung von carboxamido-4-azasteroiden | |
| DE69414602T2 (de) | Sterin epoxid verbindungen zur krebsbehandlung | |
| CH696359A5 (de) | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. | |
| DE68920298T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxyazetidinonen. | |
| EP0088986B1 (de) | Bicyclische Phenolether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP1648858B1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha, beta-ungesattigten ami dverbindungen | |
| DE69921011T2 (de) | Neue (3,4,7,8,9,10) hexahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino /1, 2-a/ /1, 2/ Diazepin-1-Carbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe | |
| Yoshida et al. | A novel synthesis of selenium-containing heterocyclic compounds. Carbonylation of ortho-substituted anilines with carbon monoxide in the presence of selenium | |
| DE1468624C3 (de) | ||
| Mukai et al. | Synthesis of oxaspiro [mn] skeletons based on the Nicholas reaction | |
| US3018286A (en) | Methoxy-z-j | |
| DE2265094A1 (de) | 1-(4-phenyl-4-oxo-2-butenyl)piperidin-derivate | |
| DE2541426A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung | |
| EP0486806B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von racemischen Pilosinin-Derivaten | |
| ZA200500483B (en) | Method for introducing a 1,2 double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PCAR | Change of the address of the representative |
Free format text: NEW ADDRESS: HOLEESTRASSE 87, 4054 BASEL (CH) |
|
| PL | Patent ceased |