CH717226B1 - Idrogel per applicazione topica efficace nel limitare la degenerazione di tendini e muscoli. - Google Patents
Idrogel per applicazione topica efficace nel limitare la degenerazione di tendini e muscoli. Download PDFInfo
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Abstract
L'invenzione riguarda una composizione in forma di idrogel per applicazione topica, efficace nel lenire il dolore e nel limitare e/o prevenire la degenerazione di tendini e muscoli, favorendo la mobilità articolare. La composizione è caratterizzata da una combinazione di oligopeptidi biomimetici, nonché facoltativamente dalla presenza di acido ialuronico ad alto peso molecolare, pantenolo ed uno o più ulteriori ingredienti opzionali scelti dal gruppo che consiste di agenti addensanti, agenti umettanti, agenti solubilizzanti, agenti chelanti, agenti regolatori di pH, agenti conservanti e qualsiasi loro combinazione.
Description
[0001] La presente invenzione riguarda in generale il campo della prevenzione e del trattamento degli stati caratterizzati da una ridotta mobilità articolare. Più precisamente, l'invenzione si riferisce ad una composizione in forma di idrogel per applicazione topica, avente un'azione lenitiva del dolore ed efficace nel limitare e/o prevenire la degenerazione di tendini e muscoli, sia essa causata dall'invecchiamento fisiologico dei tessuti oppure da traumi specifici.
[0002] Una classe di molecole attive ancora poco utilizzate in questo settore sono gli oligopeptidi. In termini generali, gli oligopeptidi hanno usualmente peso molecolare inferiore ai 5.000 dalton e sono costituiti da catene di amminoacidi che „mimano“ le parti attive di proteine normalmente presenti nell'organismo umano. Gli oligopeptidi dotati di queste caratteristiche vengono chiamati peptidi „biomimetici“, dal momento che essi sono in grado di legarsi a specifici recettori cellulari e, conseguentemente, di regolare alcuni processi biologici. Uno dei vantaggi derivanti dall'uso degli oligopeptidi in composizioni per applicazione topica, oltre alla loro comprovata funzionalità, è la totale sicurezza d'impiego, in quanto essi riproducono fedelmente parti di biomolecole normalmente presenti nell'organismo umano. Le possibilità di sviluppare oligopeptidi biomimetici sono innumerevoli, così come innumerevoli sono le possibilità di creare dei mix di oligopeptidi ad azione specifica e comunque complementare.
[0003] La presente invenzione mette a disposizione una composizione in forma di idrogel per applicazione topica come definita nell'annessa rivendicazione 1, che presenta una combinazione di due particolari oligopeptidi biomimetici, detta composizione essendosi rivelata altamente funzionale per il benessere di tendini e muscoli.
[0004] Le rivendicazioni dipendenti definiscono ulteriori caratteristiche e vantaggi della composizione secondo l'invenzione.
[0005] Le rivendicazioni formano parte integrante della descrizione.
[0006] Come sarà illustrato in dettaglio nella parte sperimentale che segue, grazie alla sua particolare combinazione di ingredienti attivi, nonché alle sue caratteristiche di pH e assorbimento, la composizione dell'invenzione si è dimostrata in grado di ripristinare la corretta funzionalità delle articolazioni e di lenire il dolore favorendo la mobilità articolare, in un quadro di degenerazione di tendini e muscoli causata da trauma.
[0007] La composizione dell'invenzione comprende la combinazione dei seguenti componenti principali:
una componente peptidica, consistente nella combinazione di un primo oligopeptide comprendente la sequenza aminoacidica di SEQ ID NO:1 e un secondo oligopeptide comprendente la sequenza aminoacidica di SEQ ID NO:2;
un agente gelificante; e
acqua (preferibilmente demineralizzata).
[0008] Il primo oligopeptide (chiamato „SH-Polypeptide 29“) è un oligopeptide umano ricombinante a catena singola, avente una lunghezza massima di 152 amminoacidi e comprendente la sequenza amminoacidica SEQ ID NO:1. Esso viene prodotto tramite una tecnologia ricombinante di per sé nota, includente ad esempio la fermentazione da un sistema di espressione procariotico, quale E. coli, mediante l'impiego di un gene di partenza che è la copia sintetizzata del gene umano codificante per l'interleuchina 3 („Interleukyn 3“), utilizzato come tale o adattato al sistema di espressione impiegato come ospite.
[0009] Il secondo oligopeptide (chiamato „SH-Tripeptide 1“) è un oligopeptide umano ricombinante a catena singola, avente una lunghezza massima di 140 amminoacidi e comprendente la sequenza amminoacidica SEQ ID NO:2. Esso viene prodotto tramite una tecnologia ricombinante di per sé nota, includente ad esempio la fermentazione da un sistema di espressione procariotico, quale E. coli, mediante l'impiego di un gene di partenza che è la copia sintetizzata del gene umano codificante per una porzione del fattore di crescita dei fibroblasti acido 1 („Acidic Fibroblast Growth Factor 1“), utilizzato come tale o adattato al sistema di espressione impiegato come ospite.
[0010] I suddetti oligopeptidi possono opzionalmente comprendere ponti disolfuro e/o glicosilazione.
SEQ ID NO:1: MAPMTQTTPL KTSWVNCSNM IDEIITHLKQ PPLPLLDFNN LNGEDQDILM ENNLRRPNLE AFNRAVKSLQ NASAIE-SILK NLLPCLPLAT AAPTRHPIHI KDGDWNEFRR KLTFYLKTLE NAQAQQTTLS LAIF
SEQ ID NO:2: FNLPPGNYKK PKLLYCSNGG HFLRILPDGT VDGTRDRSDQ HIQLQLSAES VGEVYIKSTE TGQYLAMDTD GLLYGSQTPN EECLFLERLE ENHYNTYISK KHAEKNWFVG LKKNGSCKRG PRTHYGQKAI LFLPLPVSSD
[0011] Secondo una forma di realizzazione preferita, l'SH-Polypeptide 29 e l'SH-Tripeptide 1 consistono rispettivamente nelle sequenze aminoacidiche di SEQ ID Nos.: 1 e 2 sopra illustrate.
[0012] L'agente gelificante impiegato nella composizione della presente invenzione è un modificatore reologico capace di far passare una miscela dalla fase liquida a quella di gel. Agenti gelificanti particolarmente adatti all'impiego nella composizione dell'invenzione, che è a base acquosa, sono i polimeri acrilici e derivati, come ad esempio i „Carbopol“, termine che identifica una famiglia di polimeri reticolati ad alto peso molecolare dell'acido poliacrilico. Un agente gelificante particolarmente preferito nell'ambito della presente invenzione è il Carbopol® Ultrez 30.
[0013] In una forma di realizzazione preferita, la composizione dell'invenzione contiene altresì acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW). Il peso molecolare dell'acido ialuronico HMW è preferibilmente compreso fra 1000 e 3000 kDalton. Questa sostanza ha notevoli caratteristiche igroscopiche e concorre a migliorare la funzione barriera della pelle e conseguentemente lo stato di idratazione della pelle stessa, una caratteristica utile in composizioni per applicazione topica.
[0014] In un'altra forma di realizzazione preferita, la composizione dell'invenzione contiene altresì pantenolo (provitamina B5), ossia un precursore della vitamina B5 che concorre ad un'azione filmante, lenitiva e calmante sulla pelle; essa può quindi essere considerata un valido supporto all'attività rigenerante esplicata dalla combinazione di oligopeptidi definita in precedenza.
[0015] Secondo ulteriori forme di realizzazione preferite, la composizione della presente invenzione contiene altresì uno o più dei seguenti componenti aggiuntivi: agenti addensanti, agenti umettanti, agenti solubilizzanti, agenti chelanti, agenti regolatori di pH e agenti conservanti.
[0016] Un esempio di agente addensante idoneo all'impiego nell'invenzione è la gomma xantana (per esempio commercializzata come Rheocare® XGN), che è un polisaccaride ad elevato peso molecolare con funzione addensante e stabilizzante della forma gel.
[0017] Esempi di agenti umettanti idonei all'impiego nell'invenzione sono glicerina e propilenglicole; quest'ultimo è un cosiddetto „skin enhancer“ o „skin carrier“, in quanto potenzia l'assorbimento del prodotto a livello cutaneo e quindi anche dei suoi principali ingredienti funzionali. Tale ingrediente può essere sostituito nella formulazione di cui trattasi dal propanediol, avente origine vegetale e quindi ritenuto maggiormente skin friendly.
[0018] Un esempio di agente solubilizzante idoneo all'impiego nell'invenzione è il PEG-40 olio di ricino idrogenato. Tale ingrediente può essere utilizzato o meno, qualora il grado di stabilità chimicofisica degli ingredienti della composizione e il rischio di separazione degli stessi lo richiedano.
[0019] Esempi di conservanti idonei all'impiego nell'invenzione sono acido deidroacetico, acido benzoico, etilesilglicerina e fenossietanolo; particolarmente se impiegati in miscela (ad esempio commercializzata come Euxyl® K701), essi sono in grado di prevenire qualsiasi tipologia di contaminazione batterica e/o fungina della composizione. Un esempio di agente chelante idoneo all'impiego nell'invenzione è l'acido etilendiaminotetracetico (EDTA) sale disodico, atto a coadiuvare il sistema preservante agendo come chelante di metalli pesanti.
[0020] Un esempio di agente regolatore di pH idoneo all'impiego nella composizione dell'invenzione è l'idrossido di sodio, che viene introdotto in quantità tali da portare il pH della composizione nell'intervallo identificato come preferito (pH fra 5,00 e 5,70).
[0021] Le forme di realizzazione preferite sopra descritte possono essere combinante l'una con l'altra a seconda delle necessità, e la realizzazione di tali combinazioni rientra nelle capacità del tecnico medio del settore.
[0022] La Tabella 1 che segue illustra, a titolo esemplificativo e non limitativo, idonee percentuali (% p/p) degli ingredienti di una composizione rientrante nell'ambito della presente invenzione.
Tabella 1. Esempio di composizione
[0023] Acqua demineralizzata >75 Glicerina ® 99,8% PF 1-5 Acido ialuronico HMW 0,1-1 Rheocare XGN 0,1-1 EDTA Bisodico 0,1-1 Carbopol Ultrez 30 1-5 Sodio idrossido soluzione 30% <0,1 PEG 40 olio di ricino idrogenato 0,1-1 Euxyl K701 0,1-1 Glicole monopropilenico 0,1-1 Pantenolo D USP 0,1-1 SH-Polypeptide 29 0,0000001-0,1 SH-Tripeptide 1 0,0000001-0,1
[0024] La composizione della Tabella 1 è stata confezionata sotto forma di monodosi.
[0025] La composizione della presente invenzione favorisce i movimenti articolari limitando la degenerazione fisiologica delle articolazioni e dei tessuti, ed aiuta a ripristinare la corretta funzionalità articolare rigenerando il fluido articolare e migliorandone la viscosità tramite l'azione dell'acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) e della combinazione di oligopeptidi in essa contenuti, che „mimano“ l'interleuchina 3 (IL-3) e una porzione del Fibroblast Growth Factor 1 (FGF1).
[0026] I condrociti sia murini sia umani mostrano una forte espressione del ricettore di IL-3 (IL-3R) a livello dei geni e delle proteine. IL-3 aumenta l'espressione dei geni specifici dei condrociti, Sox9 e collagene di tipo Ila in un modello murino
[0027] [1]. IL-3 riduce I livelli espressi di IL-1β e l'espressione di metalloproteinasi di matrice in condrociti indotta da tumour necrosis factor alpha (TNF-a) di topo e umani. L' IL-3 riduce la degenerazione della cartilagine articolare e la microarchitettura ossea subcondrale in un modello murino di OA umano [1], e previene indirettamente la perdita ossea e di cartilagine nelle articolazioni attraverso l'inibizione dell'infiammazione [2]. Questa citochina regola anche la migrazione dei Mesenchimal Stem Cells (MSC) attraverso l'espressione di CXCR4. IL-3 aumenta significativamente la motilità e le capacità di guarigione delle ferite di huMSC in vitro [3].
Parte sperimentale
[0028] Una composizione preparata con gli ingredienti descritti nella Tabella 1 e in quantità rientranti negli intervalli quantitativi ivi descritti, è stata sottoposta ad un „case study“ di efficacia volto a valutare l'efficacia nel contrastare la degenerazione fisiologica delle articolazioni e dei tessuti e nel contribuire a ripristinare la corretta funzionalità dell'articolazione di una donna di 50 anni con dolore alla schiena grave derivante da traumi causati da più incidenti in sella. La donna aveva precedentemente assunto analgesici a base di oppiacei per un periodo prolungato, ottenendo una riduzione di circa il 30% dei livelli di dolore (auto-segnalazione).
[0029] Per valutare l'efficacia della composizione della presente invenzione, sono state effettuate diverse misurazioni del dolore e della mobilità prima e dopo il trattamento con la composizione dell'invenzione.
Oswestry Disability Index (ODI)
[0030] L'ODI valuta dieci aspetti delle funzioni quotidiane: intensità del dolore, cura personale, alzare pesi, camminare, stare seduto, stare in piedi, dormire, vita sociale, viaggiare, funzione sessuale [4]. Un ODI dello 0-20% indica una disabilità minima: i pazienti possono affrontare la maggior parte delle attività giornaliere e di solito non è indicato alcun trattamento, se non alcuni consigli sull'alzare pesi, sulla postura e l'esercizio fisico. Un ODI del 21-40% indica una disabilità moderata. Un ODI del 41-60% indica una grave disabilità: il dolore rimane in problema importante in questo gruppo di pazienti e le attività della vita quotidiana sono fortemente limitate. I pazienti con un ODI del 61-80% sono gravemente bloccati per il dolore alla schiena, che influisce su tutti gli aspetti della vita del paziente. Infine, un ODI dell'81-100% indica che i pazienti sono costretti a letto [4], [5].
Nel „case study“ di cui trattasi, il questionario ODI è stato compilato prima dell'applicazione della composizione, dopo 7 giorni e dopo 4 settimane di trattamento per quantificare lo stato di disabilità e movimento della paziente.
Immagini infrarosso (IR).
[0031] Per valutare l'irritazione cronica da distorsione toraco-lombare è stata usata la termografia, una tecnica che si è dimostrata utile per rilevare l'aumento del calore in linea con l'irritazione cronica da distorsione toraco-lombare e la diminuzione del calore coerente con l'ernia del disco [6], [7]. Le misure sono state effettuate usando una macchina fotografica ad infrarosso (ICI DIGITAL THERMAL versione TEi P V6. 8) in un ambiente in cui la temperatura era di 20°C e l'umidità era del 50% a una distanza di 1 metro dal soggetto e con una emissività di 0,96. È stato utilizzato il software ICI IR flash pro-reporter, opzione grigio 75%, Medical. È stata registrata l'immagine della schiena prima dell'applicazione della composizione, dopo 7 giorni (5 giorni di trattamento, più 2 giorni di riposo), e dopo 4 settimane di trattamento.
Misurazione della minima differenza clinicamente importante (MCID).
[0032] La MCID è un parametro utilizzato per determinare se un intervento medico migliori gli effetti percepiti nei pazienti [6]. Esso valuta la differenza nel cambiamento della funzionalità del paziente. Viene calcolato dividendo la differenza tra i punteggi dell'ODI iniziale e post-trattamento per la radice quadrata del SEM. La MCID è il più piccolo cambiamento negli effetti del trattamento che un singolo paziente potrebbe identificare come importante. Un cambiamento superiore a 4 punti è considerato evidenza clinica valida ed efficace.
[0033] I risultati dei test condotti indicano che la composizione dell'invenzione ha determinato una diminuzione del dolore e dello stato di disabilità nella zona di interesse già 7 giorni dopo l'applicazione del prodotto, con ulteriori riduzioni del dolore dopo 4 settimane.
[0034] La paziente non ha seguito altri protocolli, trattamenti, prescrizioni o fisioterapia durante il periodo di test di 4 settimane.
[0035] Prima del trattamento, la paziente presentava un livello significativo di disabilità, evidenziato da un punteggio ODI di 68%, che è coerente con una grave riduzione dei movimenti e una disabilità che pregiudica tutti gli aspetti della vita quotidiana. Le misurazioni IR della paziente mostravano un aumento del calore in linea con l'irritazione cronica da distorsione toraco-lombare e ipertermia alla linea mediana della colonna lombare circa L1-L2. Invece, le misure ipotermiche dell'area toraco-lombare erano coerenti con la compressione del processo dello spazio epidurale a L5 a causa dell'ernia del disco. La presenza dell'ipotermia indica una mancanza di circolazione dei muscoli, che induce dolore e perdita di flessibilità [7]. Questa mancanza di circolazione può causare radicolite (L5) coerente con il dolore all'anca della paziente. L'instabilità e il dolore correlati a queste regioni e il coinvolgimento del disco lombare provengono da una lesione del disco cervicale (C7).
[0036] Dopo cinque applicazioni nei primi 7 giorni, sono state scattate ulteriori immagini IR in cui è visibile una diminuzione della temperatura nell'a-rea della colonna lombare circa L1-L2. Il punteggio ODI è risultato drasticamente inferiore, indicando una riduzione del dolore e della disabilità, e il valore MCID risultava superiore a 10, confermando quindi l'efficacia clinica (Tabella 2).
[0037] Alla fine del trattamento, sono stati notati marcati miglioramenti nella posizione del disco e nella temperatura, rispetto alla temperatura di riferimento di questa paziente. Questi cambiamenti sono coerenti con i cambiamenti nel livello di dolore e di mobilità della paziente, come indicato nell'ulteriore riduzione del punteggio ODI e il valore MCID di 25,77 (Tabella 2).
[0038] In particolare, sono stati osservati: • Una riduzione dello stato di disabilità, evidenziato dalla riduzione nei punteggi ODI da un valore di 68 prima dell'applicazione del prodotto, a un valore di 38 dopo 7 giorni. Un'ulteriore riduzione del punteggio ODI a 18 è stata notata dopo 4 settimane (Tabella 2). • Valori MCID significativi dopo soli 5 giorni dall'applicazione. I valori MCID superiori a 4 sono stati considerati un risultato clinico valido comprovante l'efficacia; dopo 7 giorni il MCID è stato calcolato pari a 10 e dopo 4 settimane pari a 25 (Tabella 2). • Un miglioramento della temperatura della schiena e della posizione del disco, evidenziato dall'immagine IR.
Tabella 2. Risultati del questionario ODI e valori MCDI
[0039] Pretrattamento 68 - Dopo 7 giorni 38 10,31 Fine del trattamento 18 25,77
Bibliografia
[0040] [1] S. Kour et al., ‚IL-3 Decreases Cartilage Degeneration by Downregulating Matrix Metalloproteinases and Reduces Joint Destruction in Osteoarthritic Mice‘, J. Immunol., vol. 196, no. 12, pp. 5024-5035, 15 2016, doi: 10.4049/jimmunol.1500907. [2] S. D. Yogesha et al., ‚IL-3 Inhibits TNF-α-Induced Bone Resorption and Prevents Inflammatory Arthritis', The Journal of Immunology, vol. 182, no. 1, pp. 361-370, Jan. 2009, doi: 10.4049/jimmunol.182.1.361. [3] A. Barhanpurkar-Naik, S. T. Mhaske, S. T. Pote, K. Singh, and M. R. Wani, ‚Interleukin-3 enhances the migration of human mesenchymal stem cells by regulating expression of CXCR4', Stem Cell Res Ther, vol. 8, no. 1, p. 168, 14 2017, doi: 10.1186/s13287-017-0618-y. [4] J. Yeh, '4 - Vertebroplasty and kyphoplasty', in Orthopaedic Bone Cements, S. Deb, Ed. Woodhead Publishing, 2008, pp. 74-91. [5] J. C. Fairbank and P. B. Pynsent, ‚The Oswestry Disability Index', Spine, vol. 25, no. 22, pp. 2940-2952; discussion 2952, Nov. 2000, doi: 10.1097/00007632-200011150-00017. [6] S. K. Rai, J. Yazdany, P. R. Fortin, and J. A. Aviña-Zubieta, ‚Approaches for estimating minimal clinically important differences in systemic lupus erythematosus', Arthritis Research & Therapy, vol. 17, no. 1, p. 143, Jun. 2015, doi: 10.1186/s13075-015-0658-6. [7] D. Y. Lee, H. S. Kim, and S. H. Lee, ‚Multiaccess for the Diagnosis of Missed Upper Lumbar Disc Herniation.', Journal of Korean Neurosurgical Society, vol. 38, no. 2, pp. 144-146.
Claims (14)
1. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica comprendente:
– una componente peptidica, consistente nella combinazione di un primo oligopeptide comprendente la sequenza aminoacidica di SEQ ID NO:1 e un secondo oligopeptide comprendente la sequenza aminoacidica di SEQ ID NO:2;
– un agente gelificante; e
– acqua.
2. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo la rivendicazione 1, in cui l'agente gelificante è un polimero reticolato ad alto peso molecolare dell'acido poliacrilico.
3. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo la rivendicazione 1 o 2, comprendente altresì acido ialuronico ad alto peso molecolare.
4. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una delle rivendicazioni 1 a 3, comprendente altresì pantenolo.
5. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una delle rivendicazioni 1 a 4, comprendente altresì ulteriori ingredienti scelti dal gruppo che consiste di agenti addensanti, agenti umettanti, agenti solubilizzanti, agenti chelanti, agenti regolatori di pH, agenti conservanti e qualsiasi loro combinazione.
6. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo la rivendicazione 5, comprendente gomma xantana come agente addensante.
7. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo la rivendicazione 5 o 6, comprendente glicerina e glicole propilenico o propanediol come agente/i umettante/i.
8. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una delle rivendicazioni 5 a 7, comprendente glicole polietilenico PEG-40 olio di ricino idrogenato come agente solubilizzante.
9. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una delle rivendicazioni 5 a 8, comprendente acido deidroacetico, acido benzoico, etilesilglicerina e fenossietanolo come agenti conservanti.
10. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una delle rivendicazioni 5 a 9, comprendente acido etilendiamminotetraacetico, EDTA sale disodico come agente chelante.
11. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una delle rivendicazioni 5 a 10, comprendente idrossido di sodio come agente regolatore di pH.
12. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una delle rivendicazioni 1 a 11, avente pH compreso fra 5,00 e 5,70.
13. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica come definita in una delle rivendicazioni 1 a 12, confezionata sotto forma di una o più monodosi.
14. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica come definita in una delle rivendicazioni 1 a 13, per l'uso nel lenire il dolore e nel limitare e/o prevenire la degenerazione di tendini e muscoli, favorendo la mobilità articolare.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH00865/20A CH717226B1 (it) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | Idrogel per applicazione topica efficace nel limitare la degenerazione di tendini e muscoli. |
| EP21185303.1A EP3939567A1 (en) | 2020-07-14 | 2021-07-13 | Hydrogel for topical application effective in limiting degeneration of tendons and muscles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH00865/20A CH717226B1 (it) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | Idrogel per applicazione topica efficace nel limitare la degenerazione di tendini e muscoli. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH717226B1 true CH717226B1 (it) | 2021-09-30 |
Family
ID=77465773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH00865/20A CH717226B1 (it) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | Idrogel per applicazione topica efficace nel limitare la degenerazione di tendini e muscoli. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3939567A1 (it) |
| CH (1) | CH717226B1 (it) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP0672145B1 (en) * | 1992-11-24 | 2003-04-23 | G.D. Searle & Co. | Interleukin-3 (il-3) multiple mutation polypeptides |
| WO2006081190A2 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cardiac conditions |
| CH715084B1 (it) * | 2019-05-16 | 2019-12-13 | Contrad Swiss Sa | Composizione cosmetica in gel anti-età e rivitalizzante della pelle. |
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2020
- 2020-07-14 CH CH00865/20A patent/CH717226B1/it unknown
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2021
- 2021-07-13 EP EP21185303.1A patent/EP3939567A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3939567A1 (en) | 2022-01-19 |
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