CH718339A2 - Formulations pour perfusions intraveineuses comprenant un complexe d'inclusion d'un stilbène en synergie avec des microquantités de mélatonine. - Google Patents

Formulations pour perfusions intraveineuses comprenant un complexe d'inclusion d'un stilbène en synergie avec des microquantités de mélatonine. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne des formulations pour perfusions intraveineuses sans conservateur comprenant des microquantités de mélatonine et un stilbène tel que le resvératrol ou le ptérostilbène, spécifiquement conçues et mises au point comme un outil thérapeutique synergique, capable de réduire de manière drastique le Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC) dans le cadre de le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) chez les patients affectés par le COVID-19.

Description

[0001] L'invention concerne des formulations pour perfusions intraveineuses sans conservateur comprenant des microquantités de mélatonine et un stilbène tel que le resvératrol ou le ptérostilbène, spécifiquement conçues et mises au point comme un outil thérapeutique synergique, capable de réduire de manière drastique le Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC) dans le cadre de le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) chez les patients affectés par le COVID-19.
[0002] L'invention comprend également une méthode permettant d'effectuer les perfusions intraveineuses de resvératrol en synergie avec des microquantités de mélatonine à des concentrations appropriées, afin d'atteindre et de maintenir de manière planifiée la concentration plasmatique à l'état d'équilibre des deux substances actives pendant plusieurs jours consécutifs.
[0003] L'action synergique du resvératrol et de microquantités de mélatonine dans le cadre de la présente invention consiste en une action progressive et consécutive qui commence au début, avec la perfusion intraveineuse de la mélatonine, tandis que le niveau plasmatique de resvératrol est atteint de manière ciblée par l'administration simultanée d'une seule dose orale de ce dernier.
[0004] L'invention revendique une action inhibitoire des formulations sur la production de cytokines inflammatoires, par un mécanisme biochimique synergique qui entraîne une réponse immunomodulatrice.
[0005] Grâce à l'action de protection endothéliale de la mélatonine et du resvératrol et à celle de réduction de la réactivité plaquettaire, les formulations exercent une protection cardio-vasculaire efficace chez les patients COVID-19, plus particulièrement chez ceux dont l'indice de masse corporelle (IMC) est élevé.
[0006] Dans la présente invention, il est également revendiqué que les formulations améliorent la thérapie plasmatique convalescente (TPC) chez les patients COVID-19.
[0007] Les formulations ci-dessous peuvent être utilisées, en toute sécurité, comme thérapie adjuvante dans d'autres conditions d'urgence causées par une infection virale, telles que le virus Ebola ou la fièvre hémorragique de la dengue (FHD).
[0008] L'inhibition des dommages et toxicités oxydatifs soit du venin de serpent soit de l'anti-venin administré, permettant une efficacité accrue de la thérapie courante contre les morsures de serpent est une autre condition d'urgence dans laquelle les formulations peuvent être administrées efficacement et en toute sécurité[70][71][72].
[0009] L'administration parentérale continue des formulations est appropriée pour inhiber la toxicité de l'interaction médicamenteuse qui déclenche la réaction anaphylactique suite à la cascade de cytokines chez les patients dans les unités de soins intensifs (ICUs) ainsi que chez les patients hospitalisés.
[0010] Autres utilisations médicales d'urgence englobent, sans s'y limiter, l'hypoxémie ou l'anoxie grave, la fibrose pulmonaire, la septicémie grave et le choc septique d'origine virale et bactérienne, les infections herpétiques, la thrombose microvasculaire, les lésions cérébrales hypoxiques-ischémiques, l'état aiguë durant un infarctus, l'encéphalopathie hypoxique du nouveau-né, les brûlures graves, le choc anaphylactique et les lésions de la moelle épinière.
[0011] La présente invention concerne des formulations pour perfusions intraveineuses sans conservateur comprenant un complexe d'inclusion d'un stilbène tel que le resvératrol ou le ptérostilbène en synergie avec des microquantités de mélatonine. Ces formulations parentales ont été spécifiquement conçues et mis au point comme un outil thérapeutique synergique capable de réduire considérablement le Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC) dans des conditions mettant la vie en danger, comme le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou les lésions pulmonaires aiguës (ALI) chez les patients atteints de COVID-19.
[0012] Les formulations ont une action inhibitoire sur la production de cytokines inflammatoires par un mécanisme biochimique synergique qui entraîne une réponse immunomodulatrice.
[0013] L'invention comprend également une méthode permettant d'atteindre et de maintenir de manière planifiée, par perfusion intraveineuse, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre en régime permanent de la mélatonine et du stilbène, aussi longtemps que nécessaire, voire plusieurs jours consécutifs.
[0014] L'action synergique des microquantités de mélatonine et de stilbène dans le cadre de la présente invention a été spécifiquement conçue et consiste en une action progressive et consécutive qui commence, dans la phase de perfusion intraveineuse initiale pour la mélatonine, tandis que le plateau plasmatique du stilbène est atteint consécutivement et anticipé, grâce à l'administration orale d'une seule dose de ce dernier au début de la perfusion.
[0015] Dans le but de s'attaquer au Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC) qui survient suite à la réplique rapide du virus SARS-CoV-2 chez les patients atteints par le COVID-19, les caractéristiques physico-chimiques de diverses substances actives pharmaceutiques connues ont été explorées.
[0016] En mettant en oeuvre et en déployant les technologies les plus innovantes, deux substances actives ont finalement été identifiées : un composé biologique appartenant à la famille chimique des indolamines, appelé mélatonine, et des stilbènes monomères tels que le trans-resvératrol ou le ptérostilbène.
[0017] Étant donné que le trans-resvératrol est le composé le plus connu et le plus étudié de la famille des stilbènes, le trans-resvératrol est ci-après désigné comme son représentant le plus important qui, dans la présente invention, est associé de manière synergique à la mélatonine, dont l'abréviation respective sera ci-après „STI“ et „MLT“.
[0018] On sait déjà que ces substances actives peuvent inverser ou contrôler une variété de maladies humaines. Il a également été largement prouvé que leur profil de sécurité est favorable.
[0019] Cependant, des formulations pour perfusions intraveineuses adéquates pour une administration sûre et prolongée avec l'une de ces substances ou les deux ensembles n'ont jamais été conçues et développées comme un outil thérapeutique auparavant.
[0020] En outre, il est évident que la combinaison synergique de substances actives, à savoir la combinaison de STI et de microquantités de MLT, capables d'atteindre et de maintenir de manière planifiée la concentration plasmatique à l'état d'équilibre des deux substances actives, n'a pas non plus été abordée.
[0021] Enfin, il n'a pas encore été identifiée une perfusion intraveineuse effectuée pendant plusieurs jours avec une concentration plasmatique à l'état d'équilibre de MLT et de STI, afin d'apporter un bénéfice thérapeutique maximal aux patients atteints de pathologies mettant leur vie en danger.
[0022] La MLT ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine est une molécule hautement conservée au cours de l'évolution, appartenant à la famille des indolamines, que l'on trouve dans tous les microorganismes[53], les plantes et les animaux[54][55].
[0023] Identifiée à l'origine dans la glande pinéale bovine[56], la MLT est également produite par un large éventail de tissus, notamment la rétine, le thymus, la rate, le cœur, le muscle, le foie, l'estomac, le pancréas, l'intestin, le placenta, les testicules, les ovaires, la moelle osseuse, la peau et le follicule pileux, le cortex cérébral et le striatum[1][50][51][52].
[0024] La teneur en MLT de ces tissus varie. Toutefois, il diminue graduellement mais constamment avec l'âge, en parallèle avec la diminution de sa production au niveau de la glande pinéale[57][58].
[0025] Après la biosynthèse, la MLT pinéale est immédiatement libérée dans le système circulatoire et atteint tous les fluides biologiques, y compris le liquide céphalorachidien, la bile, la salive, le liquide synovial, le sperme, le liquide folliculaire ovarien, le liquide amniotique, le lait maternel et les larmes[59][60][61].
[0026] La MLT est largement connue pour son implication dans le système chronobiologique humain et il existe plusieurs produits pharmaceutiques ou nutraceutiques qui sont actuellement vendues aux États-Unis ainsi que dans de nombreux pays du monde pour cet usage spécifique.
[0027] Pourtant, la MLT n'exerce pas seulement une action sur les rythmes circadiennes humaine, mais elle a un rôle protecteur fondamental dans plusieurs états physiopathologiques causés par l'inflammation et/ou le stress oxydatif, tels que la septicémie, les troubles neurodégénératifs, le diabète, les dysfonctionnements biliaires et pancréatiques, l'hépatotoxicité, le cancer et finalement en tant que modulateur du système immunitaire.
[0028] Plus récemment, l'attention s'est portée sur le fort potentiel thérapeutique de la MLT dans les maladies cardiovasculaires (MCV).
[0029] De faibles niveaux endogènes de MLT sont associés à un plus grand risque d'infarctus du myocarde chez les femmes ayant un indice de masse corporelle élevé[62], ce qui confirme le rôle crucial de la MLT endogène dans les pathologies cardiovasculaires.
[0030] Des études épidémiologiques rapportent que la synthèse nocturne de MLT et ses niveaux circulants sont réduits chez les patients souffrant de maladies coronariennes.
[0031] La MLT a de nombreuses actions bénéfiques dans plusieurs pathologies cardiaques[63][64][65][66][67].
[0032] Les actions médiées par les récepteurs de la MLT semblent être les mécanismes de protection cardiaque de la MLT. Les voies de signalisation comprennent les réponses membranaires, la modulation cytoplasmique des kinases, les interactions avec les récepteurs nucléaires et l'amélioration des fonctions mitochondriales[68][44].
[0033] Malgré toutes les publications sur l'inférence et la modulation de toutes ces fonctions vitales exercés par la MLT, il n'est pas suffisamment éclairé que le niveau plasmatique de MLT diminue constamment avec l'âge et que cette diminution contribue aux conditions dégénératives du vieillissement et aux pathologies qui y sont liées.
[0034] Des études dignes de confiance ont montré que la MLT a des propriétés anti-inflammatoires, tandis que certains soutiennent que la MLT est un immunostimulant.
[0035] Les deux points sont cohérents, car la MLT est en fait un tampon immunitaire.
[0036] Elle agit comme un stimulant dans des conditions immunosuppressives, ou comme un agent anti-inflammatoire en présence de réponses immunitaires exacerbées, tels que l'inflammation aiguë identifiée comme le Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC) qui survient chez les patients COVID-19. Le STC se produit lorsqu'un grand nombre de leucocytes sont activés et libèrent des cytokines inflammatoires, qui à leur tour activent encore plus de leucocytes. Ils comprennent l'interleukine-1 (IL-1), l'interleukine-12 et l'interleukine-18, le Facteur de Nécrose Tumorale (TNF-a), l'interféron gamma (IFNγ) et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) et jouent un rôle important dans la médiation de la réponse immunitaire innée.
[0037] Les données examinées dans l'article de Carillo-Vico et al. „soutiennent l'idée de la MLT comme tampon immunitaire, agissant comme un stimulant dans des conditions basales ou immunosuppressives ou comme un composé anti-inflammatoire en présence de réponses immunitaires exacerbées, tels qu'une inflammation aiguë.“[2].
[0038] Le fait qu'un immunomodulateur humain aussi important soit si peu sécrété chez les personnes âgées, amène à considérer que cette déficience peut être un cofacteur qui conduit les personnes âgées, infectées par le virus SARS-CoV-2, à développer le syndrome mortel de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou une lésion pulmonaire aiguë (LPA).
[0039] Ce faible niveau de MLT chez les personnes âgées s'inscrit dans le cadre des recherches pharmacologiques menées pour cette invention, dans le but d'identifier un outil thérapeutique efficace, facilement utilisable dans les unités de soins intensifs (ICUs), capable de réduire l'incidence du STC et l'hospitalisation.
[0040] L'autre substance active qui a été identifiée comme capable de donner des résultats thérapeutiques chez les patients COVID-19 est le trans-resvératrol (STI) [3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbène] ou le ptérostilbène [3,5-diméthoxy-4'-hydroxy-trans-stilbène] qui sont des stilbènes monomères largement distribués dans la nature.
[0041] Alors que le raisin rouge et le vin rouge sont les principales sources alimentaires de STI, le ptérostilbène se trouve principalement dans les myrtilles et le raisin. Ces deux substances actives „présentent de nombreuses similitudes en termes de propriétés pharmacologiques, notamment une activité antioxydante, neuroprotectrice, anticancéreuse, cardioprotectrice, analgésique, anti-athérosclérose, anti-âge, antidiabétique, anti-inflammatoire et anti-obésité“[33][35].
[0042] Le STI est un antioxydant polyphénolique naturel que l'on trouve dans le raisin, les baies, les arachides et le vin rouge. Cette phytohormone est produite naturellement par plusieurs plantes, comme mécanisme de défense, sous l'attaque de pathogènes tels que des bactéries ou des champignons ou suite à un stress oxydatif tels que l'exposition aux rayons UV.
[0043] Même si la MLT et le STI sont tous les deux des antioxydants, ils ont des mécanismes d'action différents et synergiques.
[0044] Le STI a la plus grande capacité antioxydante directe, ayant la MLT que 5 % de la capacité antioxydante du STI[4], mais la MLT agit indirectement comme un puissant „épurateur“ de radicaux libres, par la stimulation des enzymes antioxydantes et la prévention du déclin de la glutathion peroxydase, de la superoxyde dismutase et de la catalase[5][6]. „La MLT administrée de manière exogène provoque un dédoublement de l'activité de la glutathion peroxydase en 30 minutes dans le cerveau du rat“[7].
[0045] La MLT et le STI agissent tous les deux sur la régulation à la hausse de l'hème-oxigénase-1 et, par conséquent, sur la réduction du niveau intracellulaire des Espèces Réactives de l'Oxygène (ERO) qui sont de puissants inducteurs de l'activation de l'inflammasome NLRP3[22][23]. Comme reporté par Gozzelino et al. „l'effet cytoprotecteur [médié par la régulation à la hausse de l'hème-oxygénase-1] inhibe la pathogénèse d'une variété de maladies inflammatoires à médiation immunitaire.“[25].
[0046] L'effet synergique entre la MLT et le STI est typiquement démontré par Kwon et al. en observant que les deux composés ont montré une augmentation synergique des niveaux d'expression de la protéine hème oxygénase-1, mais pas au niveau de l'ARNm de l'hème oxygénase-1 par rapport à la MLT ou au le STI seuls. Il s'avère que la MLT puisse potentialiser l'effet neuroprotecteur du STI contre les dommages oxydatifs[8].
[0047] Ces dernières années, la MLT et le STI ont également polarisé l'attention des scientifiques pour leur activité protectrice sur les cellules cardiaques.
[0048] Nduhirabandi et al. soulignent les " avantages d'une supplémentation en MLT dans diverses pathologies cardiaques et troubles cardiométaboliques." [...] „les résultats actuels des études expérimentales soutiennent l'utilisation potentielle de la MLT comme thérapie préventive et curative d'appoint dans l'insuffisance cardiaque“[29].
[0049] Selon Sun et al. “ la MLT a des effets significatifs sur les lésions d'ischémie-reperfusion, les lésions d'hypoxie chronique intermittente du myocarde, l'hypertension pulmonaire, l'hypertension, les maladies valvulaires cardiaques, les maladies vasculaires et le métabolisme des lipides. En tant que médicament peu coûteux et bien toléré, la MLT pourrait être une nouvelle option thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires "[30].
[0050] Le STI, de son côté, „prévient l'hypertrophie cardiaque, le dysfonctionnement contractile et le remodelage [suite à une insuffisance cardiaque)“[28].
[0051] Sung et al. ont reporté que „le STI a montré qu'il prévient et/ou ralentit la progression de l'insuffisance cardiaque dans des modèles animaux d'insuffisance cardiaque induite par un infarctus du myocarde“[29].
[0052] Di Bella et al. ont suggéré que la MLT, solubilisée dans l'eau avec de l'adénosine et stabilisée avec de la glycine, est capable d'inhiber la croissance de différentes tumeurs, à la fois in vitro et in vivo[43].
[0053] Plus intéressant encore, la combinaison du STI et de la MLT a également montré une action synergique sur la maturation in vitro des ovocytes porcins et le développement ultérieur de l'embryon[10] [11].
[0054] La simple co-administration de STI et de MLT à des rats Wistar qui ont été soumis à une occlusion bilatérale permanente de la carotide par chirurgie a été bénéfique dans la démence vasculaire induite en régulant l'expression des facteurs neurotrophiques dérivés du cerveau[13].
[0055] Igarashi et al. ont démontré que „l'administration de MLT à des patientes FIV (Fertilisation In Vitro) ayant un mauvais pronostic pendant la stimulation ovarienne contrôlée de leur cycle, pourrait améliorer le développement de l'embryon et les résultats cliniques. Compte tenu de l'effet bénéfique du STI sur l'activation de la sirtuine 1, l'administration conjointe de STI et de MLT pourrait être plus favorable“[14].
[0056] En se basant sur le fait que le STI réduit l'incidence des accidents vasculaires cérébraux, de la dégénérescence maculaire liée à l'âge et de la maladie d'Alzheimer et que la MLT réduit la progression des troubles cognitifs chez ces patients, Kwon et al. ont démontré que la co-administration du STI et de la MLT a un effet synergique antioxydant sur les niveaux intracellulaires des Espèces Réactives de l'Oxygène (ROS) causées par la β-amyloïde, avec un effet pharmacologique bénéfique dans le traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer[15].
[0057] Selon Abais et al. “ les ROS peuvent servir de „bois d'allumage“ ou de facteur déclencheur pour activer le inflammasome NLRP3 ainsi que les molécules „incendiaires“ ou „effectrices“, ce qui entraîne des processus pathologiques “[69].
[0058] Comme expliqué en détail ci-dessous, l'inflammasome NLRP3 est l'un des principaux complexes du Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC) et la MLT et le STI sont capables d'agir en tant que capteurs des ROS (Espèces Réactives de l'Oxygène).
[0059] Avec le déclenchement de la pandémie COVID-19 au début de 2020, on a appris que le virus SARS-Cov-2 induit un état hyper-inflammatoire provoqué par une régulation à la hausse de l'interleukine-6 (IL-6) et des chimiokines immunomodulatrices qui peut entraîner une pneumonie bilatérale interstitielle typique et une insuffisance cardiaque aiguë avec, comme conséquence, un choc et une mort rapide.
[0060] Il a été élucidé que ce phénomène est dû à l'activation de l'inflammasome NLRP3 qui est un complexe multiprotéique cytosolique qui provoque la libération d'interleukine biologiquement active-1β et d'interleukine 18. Comme le rapportent Vaccari et al. l'inflammasome NLRP3 est la cible principale des patients atteints de COVID-19 car il représente le déclencheur qui conduit au syndrome de la tempête de cytokines (STC)[16].
[0061] La MLT et le STI agissent en synergie à différents niveaux biochimiques par le biais de divers mécanismes qui entraînent l'inhibition de l'assemblage et de l'activation de l'inflammasome NLRP3, ce qui conduit à une modulation à la baisse de la production de cytokines inflammatoires. Plus spécifiquement, la MLT et le STI augmentent la sirtuine 1 (SIRT1) en régulant l'expression de l'enzyme et en augmentant la spécificité du substrat, respectivement. La SIRT1 est un facteur important dans le scénario STC car elle agit en modulant à la baisse l'activation du NLRP3. De plus, un signal pertinent qui conduit à l'activation de l'inflammasome NLRP3 provient de la libération des ROS (Espèces Réactives de l'Oxygène), d'ions calcium et d'ADN mitochondrial suite à des dommages mitochondriaux[16] [77]. En définitive, la MLT et le STI étant tous les deux de puissants antioxydants, ils protègent les mitochondries en absorbant les ROS et en préviennent les dommages mitochondriaux avec l'effet finale de favoriser la biogenèse mitochondriale.
[0062] Tan et al. ont étudié en profondeur le rôle de la MLT et son implication dans la protection et la dynamique des mitochondries. Outre l'activité de piégeage, ils ont établi que la MLT maintient le potentiel optimal de la membrane mitochondriale et préserve les fonctions mitochondriales en inhibant les pores de transition de la perméabilité mitochondriale et en activant les protéines de découplage. Selon ces auteurs, la MLT peut s'accumuler dans les mitochondries à des concentrations élevées par rapport à un gradient de concentration, probablement par un transport actif dans ces organelles via un transporteur de MLT mitochondrial[75]. Le STI a également un rôle important dans la prévention des dommages mitochondriaux en synergie avec la MLT. En activant la SIRT1, le STI favorise indirectement la désacétylation et l'activation de l'activateur des proliférateurs de peroxysomes, le coactivateur gamma 1 alpha (PGC-1α), qui est le „régulateur principal“ de la biogenèse mitochondriale, comme le rapportent Ungvari et al.[76]. Il est apprécié leur identification du mécanisme biochimique complexe qui apporte à l'induction de la biogenèse mitochondriale par STI „en activant SIRT1 et/ou AMPK, augmente la régulation des enzymes antioxydantes pilotées par les Nrf2 et des eNOS, et diminue les NADPH oxydases activées par TNF α (qui sont une source extramitochondriale majeure de ROS). En réduisant le stress oxydatif, le STI augmente la biodisponibilité de l'oxyde nitrique, favorisant l'activation de PGC1a, qui confère une protection mitochondriale et augmente la biogenèse mitochondriale.“
[0063] Il est maintenant évident que la modulation négative du STC est une cible principale de la thérapie COVID-19. En raison de cette réaction hyper-inflammatoire, les patients COVID-19 peuvent développer des problèmes de coagulation donnant lieu à une coagulation intravasculaire disséminée (CID) qui provoque des affections graves et souvent mortelles appelées syndrome de détresse respiratoire aiguë („SDRA“) ou lésion pulmonaire aiguë (ALI).
[0064] Dès que l'infection par COVID-19 s'intensifiée en pandémie, plusieurs praticiens ont concentré leur attention sur la MLT et le STI comme outil thérapeutique potentiel dans les unités de soins intensifs (USI) pour neutraliser le STC.
[0065] L'intérêt croissant pour la MLT[17][18][19][20]et le STI[21][22][23]se reflète dans plusieurs articles récemment publiés dans des médias scientifiques réputés.
[0066] Néanmoins, la MLT et le STI, en particulier ce dernier, sont caractérisés par une faible solubilité dans l'eau et cette propriété a restreint son utilisation par perfusion intraveineuse[78].
[0067] La disponibilité actuelle de préparations pharmaceutiques ou nutraceutiques de MLT et/ou de STI est limitée à l'usage oral, tandis que les praticiens des soins d'urgence exigent que les préparations pour perfusions intraveineuses soient incluses dans le protocole thérapeutique standard COVID-19 et soient administrées en même temps.
[0068] Étant donné que la concentration plasmatique nécessaire pour atteindre un état d'équilibre ayant une activité thérapeutique est assez élevée, une formulation injectable sûre de MLT et de STI solubles dans l'eau, en tant que combinaison synergique, semble être nécessaire de toute urgence dans des conditions pathologiques graves, comme l'état hyper-inflammatoire qui provoque le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA).
[0069] L'effet synergique exercé par la MLT et le STI dans l'inhibition progressive de l'activation de l'inflammasome NLRP3 a été étudié.
[0070] Il s'agit du complexe clé, à l'origine de la Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC) qui est mortelle.
[0071] L'association de la MLT et du STI agissant en synergie pour certaines indications médicales est décrite dans des brevets existants. Ces brevets n'interfèrent cependant pas avec l'invention sous-jacente et sont examinés ci-dessous.
[0072] La demande de brevet HK 1258525 A1 (2019-11-15) intitulée : „Composition comprenant du resvératrol et de la mélatonine pour réduire la perte de cheveux et/ou augmenter la repousse des cheveux“[24]concerne une composition comprenant 0,01% à 15% de STI et 0,01% à 15% de MLT. Elle concerne également l'utilisation de ladite composition pour réduire la perte de cheveux et/ou augmenter la repousse des cheveux chez un sujet humain. Même si cet état de la technique mentionne une composition de MLT et de STI, il ne suggère aucune utilisation injectable de STI et de microquantités de MLT, ni l'obtention d'un niveau plasmatique à l'état d'équilibre, des deux substances actives, pour le traitement de patients COVID-19 gravement malades, ce qui est l'une de objets de l'invention ci-dessous.
[0073] La demande de brevet WO2010059628A1 „Formulations hydrosolubles de resvératrol et leurs utilisations“ décrit une solution aqueuse contenant du STI, de l'eau, et une quantité efficace d'un solubilisant contenant le poloxamère 334 (Pluronic® 104), dans lequel le solubilisant rend le STI hydrosoluble. La solution peut être utilisée comme médicament pour le traitement du cancer. Cette demande de brevet est loin de décrire l'atteinte et le maintien des niveaux plasmatiques à l'état d'équilibre de STI en synergie avec des microquantités de MLT qui est le coeur de l'invention ci-dessous.
[0074] La demande de brevet CA 3097468 A1 (2019-10-24) intitulée : „Mélange de resvératrol supporté par un hydroxyde métallique et de resvératrol pur non supporté pour le traitement de la stérilité féminine“ concerne la formulation d'un complément alimentaire pour l'amélioration de la fertilité féminine dans l'espèce humaine basé sur l'utilisation d'une stoechiométrie définie du STI avec différents profils pharmacocinétiques. Le mélange est utilisé seul ou en combinaison avec des nutriments ayant des propriétés antioxydantes et non, utilisés dans l'infertilité féminine, y compris la MLT. Cette divulgation n'interfère pas avec les formulations ci-dessous conçues pour perfusion intraveineuse, ayant une cible thérapeutique différente et dans des conditions d'urgence.
[0075] Dans le brevet américain n° 10 342 779 B2 intitulé „Anhydrous liquid melatonin composition“, attribué à WORPHMED SRL, Milan (IT) la composition pharmaceutique qui a été décrite souffre de la limitation suivante : elle revendique l'utilisation de MLT jusqu'à 10% p/v, alors que l'invention ci-dessous se concentre sur des microquantités de MLT. L'action synergique de la MLT et du STI n'a pas été identifiée dans ce brevet. Enfin, il n'est pas revendiqué d'action spécifique ni sur le Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC) provoqué par un coronavirus, ni sur la cardio-protection des cellules cardiaques irréversiblement endommagées en raison de l'état hyper-inflammatoire provoqué par la régulation positive de l'interleukine 6 (IL-6) et des chimiokines immunomodulatrices chez les patients.
[0076] La demande de brevet n° WO2013068565A3 intitulée “ Melatonin-based solutions and powders for their préparation“ attribuée à la société italienne Eratech Srl concerne une formulation injectable à base de MLT plus au moins un excipient soluble et au moins un agent tensioactif, dans un mélange d'eau et de polyalkylène glycol. Cette divulgation n'interfère pas avec les formulations par perfusion intraveineuse de cette invention qui décrit des microquantités de MLT en synergie avec un complexe d'inclusion de STI et qui n'utilisent aucun agent tensioactif et/ou aucune autre substance facilitant la solubilisation de la MLT. Enfin, l'usage thérapeutique divulgué dans WO2013068565A3 englobe l'infarctus cérébral néonatal, les troubles du sommeil chez les patients pédiatriques et les troubles du spectre autistique (TSA) qui n'ont aucun rapport avec les usages thérapeutiques revendiqués par la présente invention, c'est-à-dire l'utilisation dans des conditions pathologiques caractérisées par l'inflammation de masse causée par la STC.
[0077] La demande de brevet n° WO2015144965 intitulée “ Durable préparation of an injectable melatonin exhibiting long-term stability“ déposée par le Servicio Andaluz de Salud Sevilla (Espagne) concerne une composition aqueuse de MLT présentant une étonnante stabilité à long terme et permettant de fortes concentrations dudit principe actif insoluble dans l'eau. L'administration intraveineuse de ladite composition est également revendiquée. Cette composition est sans rapport avec celles de la présente invention qui décrit une formulation ayant un effet synergétique entre la MLT et un STI, qui ne contiennent pas de propylène glycol ou de polyéthylène glycol et qui peut contenir de l'acide ascorbique ayant un effet conservateur sur la dégradation de la MLT et du STI.
[0078] Le brevet n° WO2012156565A1 intitulé „Injectable Preparation of Melatonin“ attribué à l'Université de Grenade, Séville (SP) concerne une composition pharmaceutique injectable comprenant de l'eau, du propylène glycol et de la MLT, un dérivé, un sel, un promédicament ou un solvate de celui-ci, qui ne contient aucun autre solvant, co-solvant ou agent dispersant. Cette antériorité est axée sur l'injection intraveineuse de MLT hautement concentrée dissoute dans du propylène glycol (PPG) entre 55 et 65 mg toutes les 24 heures. Il faut toutefois souligner qu'elle ne décrit ni l'atteinte et le maintien concomitant des niveaux plasmatiques à l'état d'équilibre de la MLT et du STI, ni une méthode pour y parvenir rapidement, ce qui est le cœur de l'invention ci-dessous.
[0079] Plusieurs études rapportent que la MLT, en plus d'autres fonctions, est capable d'activer la SIRT1 et, par conséquent, d'inhiber l'inflammasome NLRP3 et la production de cytokines IL1β et IL18[39][40][41][42]. Le STI est capable d'augmenter l'affinité de la SIRT1 pour leurs substrats. En effet, l'action synergique de la MLT et du STI dans ce système biologique est évidente.
[0080] La SIRT1 est un membre d'une famille d'enzymes appelées sirtuines. SIRT signifie en anglais “ Silent Mating Type Information Régulation et en français „régulation d'information de type d'accouplement silencieux“ qui a son homologue chez Saccharomyces cerevisiae (gène Sir2).
[0081] SIRT1 est principalement situé dans le noyau des cellules humaines. Il désacétyle les facteurs de transcription et agit comme un régulateur de gènes en réduisant au silence et en supprimant l'expression de certains gènes. L'activation de SIRT1 réduit l'expression de l'inflammasome NLRP3, ce qui a pour effet de moduler négativement l'ensemble de la STC[74].
[0082] La formulation ci-dessous promeut l'induction de SIRT1 pendant que le corps subit la STC massive, causée par la réplication de virus COVID-19 dont l'invasion dans le corps humain peut entraîner la mort du patient.
[0083] Il est également nécessaire de mettre au point une méthode thérapeutique permettant d'atteindre rapidement un niveau plasmatique à l'état d'équilibre de deux médicaments administrés ensemble, indépendamment de leurs propriétés pharmacocinétiques, même si elles sont très différentes l'une de l'autre.
[0084] En outre, il est également nécessaire que la concentration plasmatique des deux substances actives soit constante, administrées par perfusion intraveineuse, soit maintenue pendant plusieurs jours consécutifs afin d'apporter un bénéfice curatif maximal aux patients souffrant de pathologies mettant leur vie en danger, comme le STC, provoqué par le COVID-19.
[0085] Concernant l'amélioration des symptômes causés par la STC, il convient de mentionner la divulgation de la demande de brevet n° US20200360300A1 intitulée „Suppression of Cytokine Release and Cytokine Storm“ attribuée à SIGNPATH PHARMA INC. Cette divulgation comprend des méthodes et des compositions pour améliorer les symptômes ou traiter des maladies infectieuses ou des états pathologiques qui déclenchent une libération généralisée de cytokines en administrant une ou plusieurs compositions pharmaceutiques comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un extrait de curcumine, de curcuminoïdes ou de curcumine synthétique (S-curcumine) et de leurs dérivés, et de lipides dissous ou dispersés dans un milieu aqueux ou non aqueux approprié suffisant pour réduire le niveau de cytokines chez l'hôte. Cette citation révèle divers agents supprimant la libération de cytokines, y compris des agents anti-inflammatoires comme la MLT (paragraphe 90) et le STI (paragraphe 55), mais elle ne démontre pas que ces compositions sont capables d'atteindre et de maintenir simultanément les niveaux plasmatiques à l'état d'équilibre (en ce qui concerne MLT et STI), ni une méthode pour y parvenir rapidement, ce qui est le cœur de l'invention ci-dessous.
[0086] Le brevet US5498423A intitulé „Method for correcting plasma melatonin levels and pharmaceutical formulation comprising melatonin“ attribué à NEURIM PHARMACEUTICALS divulgue une formulation à libération prolongée de MLT pour traiter la déficience des niveaux plasmatiques de MLT. Cet état de la technique ne mentionne pas une composition de MLT et du STI capable d'atteindre et de maintenir les niveaux plasmatiques à l'état d'équilibre de ces deux substances pour traiter le STC, ni une méthode pour y parvenir rapidement, ce qui est le coeur de l'invention ci-dessous.
[0087] Le brevet WO2016139635A1 „A pharmaceutical composition for the parenteral administration of melatonin, and a process for its préparation“ déposé par Industria Farmaceutica Galenica Senese Srl le 4 mars 2016 concerne des compositions pharmaceutiques pour l'administration parentérale de MLT sous forme de solutions aqueuses stériles, présentant une bonne stabilité même en l'absence de tout excipient stabilisant et ayant une concentration de MLT jusqu'à des quantités élevées, suffisantes pour un traitement médical efficace. Cet état de la technique ne mentionne pas une composition de MLT et d'un stilbène capable d'atteindre et de maintenir les niveaux plasmatiques à l'état d'équilibre de ces deux substances pour traiter l'état grave de la STC, ni une méthode pour y parvenir rapidement, qui est le coeur de l'invention ci-dessous.
[0088] En fait, les préparations orales de MLT ou de STI sont incapables d'atteindre et de maintenir rapidement un niveaux plasmatique constant, nécessaire pour neutraliser/moduler la STC. En outre, ces substances sont rapidement métabolisées par le foie et seul un faible pourcentage d'entre elles peut atteindre le flux sanguin, suite à une administration orale.
[0089] Zetner et al. signalent qu'une recherche systématique de la littérature a été effectuée et a inclus des études expérimentales ou cliniques, étudiant la pharmacocinétique des voies d'administration alternatives de la MLT in vivo.
[0090] Comme indiqué ci-dessus, compte tenu de l'action synergique antioxydante, anti-inflammatoire et cardioprotectrice du STI et de la MLT, une combinaison des deux substances actives a été étudiée, mais pas suffisamment pour explorer les avantages thérapeutiques de leur administration par perfusion intraveineuse dans les unités de soins intensifs (ICUs).
[0091] Les formulations et les méthodes thérapeutiques de cette invention portent sur l'action immunomodulatrice synergique de microquantités de MLT et de STI alors que le patient, infecté par le virus SARS-CoV-2 subit, de manière massive, la Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC), causé par la réplication des virus SARS-CoV-2, qui peut rapidement entraîner la mort du patient.
[0092] Plus particulièrement, il a été découvert que la combinaison de ces deux substances actives a un effet synergique étonnamment fort notamment sur l'activation de SIRT1, la neutralisation des ROS (Espèces Réactives de l'Oxygène) et, par la suite, une inhibition de l'inflammasome NLRP3 et la production associée de cytokines IL1β et IL18.
[0093] La formulation de microquantités de MLT et de STI qui ont une activité synergique supplémentaire, apparaît comme un progrès remarquable dans la lutte contre la pandémie de COVID-19.
[0094] Il a été étonnamment constaté que l'administration de STI et des microquantités de MLT, lorsqu'elles sont perfusées à un certain débit, s'accumulent dans le sang jusqu'à un niveau plasmatique à l'état d'équilibre et en toute sécurité auquel une régulation à la hausse et une activation de la SIRT1 sont obtenues avec pour résultat d'inhiber l'activation de l'inflammasome NLRP3 et, par conséquent, la STC, chez les patients atteints de COVID-19.
[0095] Comme il a été largement prouvé que la MLT et le STI agissent simultanément à deux niveaux biologiques différents, on peut supposer qu'ils offrent un taux de protection plus élevé que chaque principe actif administré seul.
[0096] Pour ces raisons, nous nous sommes concentrés sur la possibilité d'administrer la MLT et le STI de manière continue par la perfusion des deux substances simultanément et toutes les deux contenues dans la même poche de perfusion afin de les accumuler dans le plasma du patient jusqu'à ce qu'un niveau plasmatique planifié soit atteint et maintenu pendant plusieurs jours consécutifs.
[0097] La co-administration des deux substances actives offre un avantage due à leur action synergique par rapport à leur effet lorsqu'elles sont administrées séparément.
[0098] En outre, la perfusion des deux substances actives, qui permet d'obtenir un niveau plasmatique à l'état d'équilibre, est beaucoup plus efficace que leur administration en injection séparée, en raison de leurs profils pharmacocinétiques différents. Plus précisément, la MLT a un taux d'élimination rapide par rapport au STI et une seule injection n'apporte pas l'action synergique souhaitée, car le niveau plasmatique des deux substances actives se produirait pas simultanément.
[0099] Dans le cas où la MLT et le STI seraient administrés séparément au même patient, en même quantité, par deux poches de perfusion différentes, il en résulterait une multiplication inutile et surtout dangereuse du liquide introduit dans l'organisme d'un patient dont les reins, le coeur et les poumons sont déjà dans un état critique. Dans ce cas, il semble difficile pour un professionnel de la santé d'une unité de soins intensifs (ICUs) de synchroniser les deux perfusions afin d'obtenir un résultat identique.
[0100] Enfin et de surcroît, il faut considérer le traitement ergonomique à l'unité de soins intensifs (ICU) où d'autres médicaments sont administrés par perfusion intraveineuse à un patient qui souffre de maladies mortelles et où le temps est un facteur essentiel.
[0101] La possibilité d'administrer deux substances actives qui agissent en synergie sur la même cible par une seule perfusion dans des formulations conçues et mises au point pour agir comme un seul médicament semble plus avantageuse pour le patient et les médecins ainsi que pour le personnel soignant.
[0102] Il a été étonnamment constaté que l'ajout d'acide ascorbique à la formulation sujet de cette invention, exerce un effet conservateur sur la dégradation des deux substances actives, la MLT et le STI, une fois qu'elles sont reconstituées dans la formulation finale au moment de la perfusion intraveineuse.
[0103] Selon la présente invention, il est possible d'obtenir une amélioration substantielle ou même une prévention du SDRA chez les patients COVID-19, parce-que la formulation comprend des substances actives à des micro-concentrations dont le profil de sécurité est prouvé.
[0104] Un aspect important de la présente invention concerne la méthode permettant d'atteindre, de manière planifiée, le niveau plasmatique des deux substances actives ensemble grâce à une dose de charge réalisée simultanément par un débit de perfusion initial plus élevé et par l'administration orale d'une quantité appropriée de l'un des deux médicaments (le STI).
[0105] La formulation de la présente invention peut être utilisées dans plusieurs situations pathologiques d'urgence grâce aux activités antioxydantes, anti-inflammatoires, immunomodulatrices et protectrices des tissus cardiovasculaires de la MLT et du STI qui exercent une action synergique et simultanée.
[0106] La formulation divulguée dans la présente invention peut également améliorer la thérapie par plasma en convalescence (CPT) chez les patients COVID-19.
[0107] Grâce à l'action protectrice endothéliale de la MLT et du STI et à celle de la réduction de la réactivité plaquettaire, la formulation exerce une protection cardio-vasculaire efficace chez les patients COVID-19, plus particulièrement chez ceux dont l'indice de masse corporelle est élevé.
[0108] La formulation ci-dessous peut être utilisée en toute sécurité comme thérapie adjuvante dans d'autres conditions d'urgence causées par une infection virale, comme le virus Ebola ou la fièvre hémorragique de la dengue (FHD).
[0109] L'inhibition du venin de serpent et des dommages et toxicités oxydatifs anti-venin, permettant une efficacité accrue de la thérapie existante contre les morsures de serpent, est une autre condition d'urgence dans laquelle la formulation peut être administrées efficacement et en toute sécurité.
[0110] Les autres utilisations médicales d'urgence comprennent, sans s'y limiter, l'hypoxémie ou l'anoxie grave, la fibrose pulmonaire, la septicémie grave et le choc septique d'origine virale et bactérienne, les infections Herpès Zoster, la thrombose microvasculaire, les lésions cérébrales hypoxiques-ischémiques, l'état aiguë durant un infarctus, l'encéphalopathie hypoxique du nouveau-né, les brûlures graves, le choc anaphylactique, les lésions de la moelle épinière.
[0111] La présente invention fournit une entité pharmaceutique constituée par trois éléments distincts (A, B et C) mais qui représentent une unité fonctionnelle et synergique (PRODUIT FINI) : A) Un flacon en verre ambré contenant les microquantités de mélatonine (MLT) sous forme liquide ou lyophilisée ; B) Un flacon en verre ambré contenant une poudre lyophilisée comprenant un stilbène (STI) inclus dans des liposomes ou dans une cyclodextrine ; C) Une forme pharmaceutique orale à base de STI.
[0112] Les PRODUIT FINIS (A et B) sont adaptés pour être dilué juste avant d'être utilisé en perfusion intraveineuse. Le STI peut également être n'importe lequel de leurs métabolites, tels que le resvératrol-glucuronide ou le resvératrol sulfate et le ptérostilbène glucuronide et le ptérostilbène sulfate.
[0113] Les PRODUIT FINIS (A e B) sont dilués juste avant l'utilisation dans une solution intraveineuse isotonique („SOLUTION POUR PERFUSION“). Les PRODUIT FINIS (A et B) sont d'abord dilués en ajoutant une petite quantité d'eau pour injection (WFI) et, après un mélange délicat, la solution de chaque PRODUIT FINI est retirée à l'aide d'une seringue stérile jetable et est ensuite injectée dans une poche de perfusion isotonique stérile de 1L.
[0114] Le PRODUIT FINI (A) contient la MLT sous forme lyophilisée ou dissoute dans un mélange d'eau pour injection (WFI) et d'un solvant organique à faible potentiel toxique.
[0115] Le PRODUIT FINI (B) contient le STI étant complexé dans une cyclodextrine ou dans des liposomes et il est sous forme lyophilisée.
[0116] Les deux PRODUITS FINIS (A et B) doivent être dans un état tel que l'addition de la petite quantité d'eau pour injection, lors de la dissolution, donne une solution parfaitement claire, après un mélange doux manuel.
[0117] En outre, la quantité de MLT et de STI des PRODUITS FINIS (A et B) doit être telle que les deux médicaments soient solubles dans la SOLUTION POUR PERFUSION isotonique de 1L, sans qu'il n'y ait aucune précipitation ultérieure.
[0118] Dans le mélange qui solubilise la MLT dans le PRODUIT FINI (A), le solvant organique à faible potentiel toxique doit préférablement appartenir à la classe 3 selon la directive ICH Q3C pour les solvants résiduels.
[0119] Compte tenu de ces paramètres de sécurité, le solvant a été identifié comme un alcool tel que l'éthanol, le propanol et ses isomères, le butanol et ses isomères, le pentanol et ses isomères ou une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthylcétone ou un composé organosulfuré tel que le diméthyl sulfoxyde (DMSO). Le pourcentage de solvant organique dans le mélange peut aller jusqu'à 100 %.
[0120] La microquantité de la MLT dans le PRODUIT FINI (A) dépend des paramètres suivants : 1. La solubilité de la MLT dans le solvant organique choisi (dans le cas de la variante sous forme liquide). 2. Le débit de perfusion. Plus le débit est élevé, plus la concentration de MLT, dans la SOLUTION POUR PERFUSION, nécessaire à atteindre le même état d'équilibre est faible. 3. Le poids du patient. Plus le poids est élevé, plus la concentration de MLT, dans la SOLUTION POUR PERFUSION, nécessaire à atteindre le même état d'équilibre est importante. 4. Le degré d'intoxication du foie du patient. Plus l'intoxication hépatique est élevée, plus la concentration de MLT, dans la SOLUTION POUR PERFUSION, nécessaire à atteindre le même état d'équilibre est faible, car la MLT et le STI sont les deux principalement métabolisés par le foie. 5. La possibilité de créer une prédominance dans l'effet pharmacologique synergique entre la MLT et le STI.
[0121] Le PRODUIT FINI (A) optimal (sous forme liquide) est constitué par la quantité minimale de solvant organique à faible potentiel toxique, de préférence pas plus de 50 µl au total, juste la quantité minimale pour dissoudre les microquantités de MLT afin de constituer une solution claire et stable.
[0122] La quantité de solvant organique à faible potentiel toxique ne doit pas dépasser le minimum nécessaire pour dissoudre la substance active, car le PRODUIT FINI (A) est dilué ultérieurement, avant d'être utilisé pour réaliser la SOLUTION POUR PERFUSION.
[0123] Selon la ligne directrice Q3C de l'ICH, „il est considéré que des quantités de ces solvants résiduels [solvants de classe III] de 50 mg par jour ou moins (correspondant à 5'000 ppm ou 0,5% selon l'option 1) seraient acceptables sans justification. Des quantités plus élevées peuvent également être acceptables à condition qu'elles soient réalistes par rapport à la capacité de fabrication et aux bonnes pratiques de fabrication“.
[0124] Les PRODUITS FINIS (A, B et C) de cette invention ont été développés dans le respect des règles de sécurité strictes applicables et de la règle non écrite „le patient d'abord“. Les patients en général, et les patients COVID-19 en particulier, ne doivent pas recevoir d'injections de quantités inutiles de produits chimiques ou de solvants qui, en cas d'inflammation massive due à la Cytokine Storm Syndrome (STC), pourraient être encore plus nocifs.
[0125] En conséquence, les profils de sécurité des PRODUITS FINIS (A, B et C) ainsi que de la SOLUTION POUR PERFUSION sont favorables.
[0126] Le STI étant faiblement soluble dans l'eau, le STI dans le PRODUIT FINI (B), est préalablement complexés dans une cyclodextrine, de préférence la (2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrine.
[0127] Alternativement, toute autre cyclodextrine (α-, β- ou γ-cyclodextrines) à condition que, sur la base de la quantité de STI choisie, sa solubilité dans la SOLUTION POUR PERFUSION soit suffisante pour obtenir une solution parfaitement claire et stable.
[0128] Il a été reporté que le complexe d'inclusion entre le STI et la cyclodextrine peut augmenter considérablement la solubilité du STI dans l'eau[46].
[0129] Comme reporté par Nishihira et al, puisque le STI est sensible aux agents externes tels que l'air, la lumière et les enzymes oxydantes, le complexe d'inclusion avec les cyclodextrines peut surmonter cette limitation. Ce système d'administration du médicament du PRODUIT FINI (B), en plus d'augmenter la solubilité du STI dans l'eau, protège davantage la molécule contre l'oxydation et la photo-décomposition. Il augmente également sa stabilité et sa biodisponibilité[38].
[0130] Même si l'incorporation d'un médicament hydrophobe dans un liposome est une technique ancienne et qu'il existe plusieurs méthodes permettant d'obtenir une grande efficacité de piégeage et de produire des nanoparticules ayant un diamètre inférieur à 220 nm, il a été étonnamment constaté que l'incorporation d'un liposome dans le STI donne naissance à une substance active stable et soluble dans l'eau, adaptée à une formulation de perfusion intraveineuse.
[0131] Isailović et al. décrivent plusieurs méthodes différentes de production de liposomes incorporant du STI[47].
[0132] Le PRODUIT FINI (A) doit permettre d'administrer la MLT de manière pratique jusqu'à une concentration plasmatique à l'état d'équilibre de 2'000 pg/ml, de préférence à 700 pg/ml.
[0133] En raison de la solubilité connue de la MLT dans les solvants organiques, le PRODUIT FINI (A) (sous forme liquide) doit contenir la MLT à une concentration jusqu'à 30 mg/ml dans un mélange WFI/ solvant organique ayant une quantité de solvant organique à faible potentiel toxique jusqu'à 50 µl (à condition que la solubilité de la MLT dans le solvant choisi soit comprise entre 5 et 10 mg/ml, soit 250-500 µg dans 50 µl). Comme le montre la FIGURE 1 ci-dessous, la concentration plasmatique planifié d'environ 700 pg/ml peut être maintenu en perfusant environ 300 ng de MLT/min.
[0134] Cet objectif est atteint en perfusant 1L de la SOLUTION POUR PERFUSION dont la concentration finale en MLT est d'environ 500 µg/L.
[0135] En d'autres termes, la SOLUTION POUR PERFUSION doit être préparée juste avant l'utilisation, en diluant les 50 µl du PRODUIT FINI (A) (sous forme liquide) ou en solubilisant le PRODUIT FINI (A) (lyophilisé) avec une petite quantité de WFI et injectant la solution dans 1L de solution saline pour perfusion intraveineuse. La FIGURE 1 montre la concentration de la MLT dans le plasma après une perfusion constante d'environ 320 ng/min. Selon la présente invention, les concentrations plasmatiques en état d'équilibre des de la MLT, peuvent être anticipés en modifiant initialement le débit de perfusion. Même en maintenant la concentration de MLT constante dans la SOLUTION POUR PERFUSION, le niveau plasmatique à l'état d'équilibre souhaité peut être anticipé en augmentant le débit de perfusion dans la phase que l'on peut appeler „phase de charge“.
[0136] Dans une version privilégiée de la présente invention, la concentration de MLT dans le plasma en état d'équilibre est obtenu en commençant par un débit de perfusion plus élevé qui est progressivement diminué au cours des 50 premières minutes. À ce moment, le niveau d'équilibre est atteint, et le débit de perfusion est réglé à un niveau fixe inférieur. Cette méthode originale donne la possibilité d'anticiper le moment où l'état d'équilibre commence, en le faisant passer d'environ 220 min à environ 45 min (en considérant environ 98% du niveau plasmatique à l'état d'équilibre). La FIGURE 2 montre la différence entre la concentration plasmatique de la MLT en régime permanent avec ou sans phase de charge.
[0137] Les FIGURES 3 et 4 montrent comment la variation initiale du débit de perfusion accélère l'atteint de la concentration de la MLT plasmatique ciblé en régime permanent.
[0138] Inversement, en raison de sa de demi-vie d'élimination beaucoup plus élevée que celle de la MLT, le STI atteindrait le niveau d'équilibre après 2,5 jours.
[0139] La pharmacocinétique du STI administré par voie orale est décrite par Sergides et al. Après l'administration orale de 500 mg à des volontaires sains, hommes et femmes, il est indiqué que „le STI est principalement métabolisé dans les intestins et le foie, et ses principaux métabolites sont les glucuronides et les sulfates de STI.“
[0140] [...] Selon les données de la littérature, les métabolites conjugués ont des activités biologiques pertinentes, et l'efficacité du STI est également médiée par ses métabolites et par l'accumulation dans des tissus spécifiques“[34].
[0141] La biodisponibilité du STI administré par voie orale est abordée par Walle et al. Ils comparent l'administration orale de 25 mg de STI à l'injection intraveineuse d'un bol unique de 0,2 mg de STI[49]. La biodisponibilité du STI mélangé à ses conjugués (glucuronide et sulfates) est d'environ 75% mais, si l'on considère le STI seul, la biodisponibilité après administration orale est d'environ 1%, puisque le STI est rapidement métabolisé dans l'intestin et dans le foie après son premier passage.
[0142] Cependant, même si le STI est rapidement transformé dans ses conjugués, Lu et al. ont montré que le sulfate de STI est délivré aux tissus cibles et que le composé parent, le STI, est progressivement régénéré, ce qui lui confère des effets in vivo bénéfiques. D'après Sergides et al[34], „les métabolites [du STI] se sont avérés pharmacologiquement actifs et sont donc considérés comme contribuant aux effets biologiques in vivo du composé parent.“
[0143] C'est pourquoi, étant donné que la rétro-conversion du métabolite en composé parent dans les tissus cibles, également décrite par Das et al[36], la concentration plasmatique du STI doit être considéré comme un tout, avec leurs métabolites glucuronides et sulfates, puisqu'ils exercent également leur activité pharmacologique.
[0144] Compte tenu de ce qui précède, la SOLUTION POUR PERFUSION devrait permettre de délivrer commodément du STI et son métabolite jusqu'à une concentration plasmatique à l'état d'équilibre d'environ 500 ng/ml, de préférence d'environ 120 ng/ml. Par conséquent, le PRODUIT FINI (B) doit contenir jusqu'à 2 grammes de complexe d'inclusion, de préférence 500 mg. Comme le montre la FIGURE 5, la concentration plasmatique souhaité d'environ 120 ng/ml peut être maintenu en perfusant environ 350 µg de STI/min.
[0145] Comme le montre clairement la FIGURE 5, le STI et ses métabolites s'accumulent très lentement dans le plasma et un état d'équilibre ne peut être atteint qu'après plusieurs jours de perfusion en continue. Cette prérogative n'est pas compatible avec l'intervention rapide qui est nécessaire dans un cas d'urgence, comme le SDRA chez les patients atteints de COVID-19. Dans les unités de soins intensifs (ICUs), il est vital d'atteindre la concentration plasmatique thérapeutique des deux médicaments le plus rapidement possible afin de tirer parti de leur action synergique sur l'inhibition de la STC, ainsi que sur la protection des fonctions mitochondriales.
[0146] Dans une autre variante privilégiée de la présente invention, afin d'anticiper de manière drastique le régime permanent du STI et de le synchroniser avec la concentration plasmatique constante de la MLT, une quantité orale de STI, représenté par le PRODUIT FINI (C) est administrée juste avant de commencer la perfusion intraveineuse des deux substances. Selon les propriétés pharmacocinétiques du STI, la quantité de dose orale peut être différente mais, dans le cas du STI, elle est de préférence d'environ 85% de la dose totale infusée sur une journée. Si la perfusion est choisie à une dose de 500 mg/jour, la dose orale serait d'environ 425 mg. L'administration orale unique et la perfusion simultanée de STI permettent d'atteindre la concentration plasmatique à l'état d'équilibre après environ 4 heures au lieu de 2,5 jours. La FIGURE 6 montre la différence entre la concentration plasmatique de STI à l'état d'équilibre avec ou sans phase de charge. Grâce à la dose orale de charge (PRODUIT FINI (C)), il est possible d'atteindre l'état d'équilibre 15 fois plus rapidement que sans dose de charge. Les FIGURES 7 et 8 montrent les concentrations plasmatiques de la MLT et du STI avec et sans phase de charge, respectivement.
[0147] Dans une autre mode de réalisation de la présente invention, une quantité appropriée d'acide ascorbique est ajoutée comme agent de conservation afin d'inhiber la dégradation de la MLT et du STI une fois que les PRODUITS FINIS (A et B) respectifs sont reconstitués dans la SOLUTION POUR PERFUSION. La quantité de sel minéral d'acide ascorbique remplace le sel de sodium d'une solution saline injectable afin de maintenir l'iso-osmolalité de la SOLUTION POUR PERFUSION.
[0148] Selon cette dernière mode de réalisation de la présente invention, elle fournit une entité pharmaceutique constituée par quatre éléments distincts (A, B, C et D) mais qui représentent toujours une unité fonctionnelle et synergique (PRODUIT FINI) : A) Un flacon en verre ambré contenant les microquantités de MLT sous forme liquide ou lyophilisée ; B) Un flacon en verre ambré contenant une poudre lyophilisée comprenant le STI inclus dans des liposomes ou dans une cyclodextrine ; C) Une forme pharmaceutique orale à base de STI. D) Un flacon en verre contenant 10 ml d'une solution concentrée du sel minéral de l'acide ascorbique, prête à être retirée à l'aide d'une seringue stérile jetable et ensuite injectée dans la poche de perfusion de 1L de façon à régler l'osmolalité de la SOLUTION POUR PERFUSION et servir comme agent de conservation afin d'inhiber la dégradation de la MLT et du STI.
EXEMPLES
Exemple 1
Préparation de la MLT PRODUIT FINI
[0149] Matériels et équipements : Mélatonine (pureté >=98%) - Sigma Aldrich - M5250 2-Propanol (pureté >=99,8%) - Sigma Aldrich - 59300 Béchers en verre ambré de 250 ml Filtres à seringue - Thomas Scientific - 1211K47 HSW Norm-Ject®Luer Lock Syringes - Thomas Scientific - 1224M80 Agitateur magnétique de laboratoire Flacons d'échantillons ambrés de 2 ml autoclavés - Thomas Scientific - 1230K78 Pipette à volume réglable 10-100 µl Pipettes stériles à usage unique - Thomas Scientific - 7733W58
[0150] Toute la procédure est effectuée dans une salle blanche de classe A et dans un environnement sombre afin de protéger la MLT de la photo-dégradation par la lumière UV.
[0151] 94,4 mg de MLT, pesés avec précision à l'aide d'une balance analytique, sont placés dans un bécher en verre ambré de 250 ml et 78,6 g de 2-propanol y sont versés. Après avoir été mélangée pendant environ 1 à 2 minutes, la solution claire de MLT est filtrée à travers un filtre à coupure de 0,22 µm directement dans un bécher en verre ambré stérile de 250 ml. La solution filtrée et stérilisée est ensuite aliquotée dans des flacons stériles en verre ambré de 2 ml.
Exemple 2
Préparation du PRODUIT FINI contenant des liposomes incorporant duSTI.
[0152] La préparation est effectuée selon l'une des méthodes décrites par Bonechi et al. 48. La formulation liposomique a été réalisée avec des phospholipides et du cholestérol dans un rapport molaire de 75:25. Toute la procédure est effectuée à température ambiante et dans un environnement sombre pour éviter la photo-dégradation du STI.
[0153] Matériels et équipements: Trans-Resvératrol, pureté >= 99% (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbène) US Pharmacopeia - Sigma Aldrich - 1602105 - Mw : 228.24 5α-Cholestan-3β-ol, Dihydrocholestérol, pureté >= 97,5 % - Sigma Aldrich - 8415130005 - Mw : 388.68 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, >=99% - Sigma Aldrich - P4329 - Mw : 734.04 Chlorure de méthylène, pureté >= 99,8% - Sigma Aldrich - 270997 Éthanol, pureté 96% - Pharmacopée européenne - Sigma Aldrich - E1860100 Eau pour injection (WFI) Béchers en verre ambré de 250 ml Agitateur magnétique de laboratoire Evaporateur rotatif Homogénéisateur ultrasonique Bandelin SONOPULS HD 2070 Bain d'eau Azote liquide Dewar Appareil LiposoFast Lyophilisateur Filtres à seringue, Millex 33 mm, Durapore PVDF 0,22 µm, Stérile - Thomas Scientific - 1211K47 HSW Norm-Ject®Luer Lock Syringes - Thomas Scientific - 1224M80 Flacons d'échantillons ambrés de 2 ml autoclavés - Thomas Scientific - 1230K78 Pipette à volume réglable 10-100 µl Pipettes stériles à usage unique - Thomas Scientific - 7733W58
[0154] 50 ml de 0,1 M de STI dans de l'éthanol à 96 % sont mélangés à 50 ml de 1,2 M 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (75 %) et à 5α-Cholestan-3β-ol (25 %).
[0155] La solution est séchée sous vide pendant la nuit. Ensuite, le film lipidique séché est réhydraté en ajoutant 100 ml de WFI et mélangé. La dispersion lamellaire a été homogénéisée par huit cycles de congélation-décongélation dans de l'azote liquide et un bain-marie à 50°C. Ensuite, la solution est soniquée par cinq cycles de 20 s à un niveau de puissance de 70 % du sonicateur et, enfin, extrudée à travers des membranes en polycarbonate de 100 nm (27 passages) avec un appareil LiposoFast.
[0156] La nano-suspension liposomique finale est ensuite stérilisée par filtration à travers un filtre stérilisant de 0,22 µm. La solution stérile est aliquotée dans les flacons stériles finals en verre ambré et lyophilisée.
Exemple 3
Préparation du PRODUIT FINI contenant le complexe d'inclusion du STIdans la cyclodextrine.
[0157] La préparation est effectuée selon l'une des méthodes décrites par Kolling et al.[45]. Toute la procédure est effectuée à température ambiante et dans un environnement sombre afin d'éviter la photo-dégradation du STI.
[0158] Matériels et équipements : Trans-Resvératrol, pureté >= 99% (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbène) US Pharmacopeia - Sigma Aldrich - 1602105 - Mw : 228.24 (2-Hydroxypropyl)-p-cyclodextrin pharma grade - Cyclolab - 27 - Mw : 1135.0 + n*(58.1) Homogénéisateur à grande vitesse ULTRA-TURRAX - IKA Éthanol, pureté 96% - Pharmacopée européenne - Sigma Aldrich - E1860100 Eau pour injection (WFI) Béchers en verre ambré de 250 ml Agitateur magnétique de laboratoire Evaporateur rotatif Lyophilisateur Filtres à seringue, - Thomas Scientific - 1211K47 HSW Norm-Ject®Luer Lock Syringes - Thomas Scientific - 1224M80 Flacons d'échantillons ambrés de 2 ml autoclavés - Thomas Scientific - 1230K78 Pipette à volume réglable 10-100 µl Pipettes stériles à usage unique - Thomas Scientific - 7733W58;[0159] 80 ml de 0,1 mM de (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrine (10,38 mg ou 8 µmol) sont préparés en WFI par homogénéisation vigoureuse avec un homogénéisateur à grande vitesse ULTRA-TURRAX à 3'200 tr/min en maintenant la température à 25°C. ;[0160] 20 ml contenant 8 µmol de STI (1,83 mg) dissous dans 20 ml d'éthanol sont ajoutés sous agitation et donnent une suspension homogène complète. L'éthanol est évaporé sous vide et la solution est ensuite stérilisée par filtration à travers un filtre stérilisant de 0,22 µm. La solution stérile est aliquotée dans les flacons stériles finals en verre ambré et lyophilisée. ;Exemple 4;Méthode alternative pour la préparation du PRODUIT FINI contenant lecomplexe d'inclusion du STI dans la cyclodextrine.;[0161] La préparation est effectuée selon la technologie à ultrasons Hielscher. Toute la procédure est effectuée à température ambiante et dans un environnement sombre afin d'éviter la photo-dégradation du STI. ;[0162] Matériels et équipements : Trans-Resvératrol, pureté >= 99% (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbène) US Pharmacopeia - Sigma Aldrich - 1602105 - Mw : 228.24 (2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin pharma grade - Cyclolab - 27 - Mw : 1135.0 + n*(58.1) UP200St - Puissant homogénéisateur de laboratoire à ultrasons Hielscher Éthanol, pureté 96% - Pharmacopée européenne - Sigma Aldrich - E1860100 Eau pour injection (WFI) Béchers en verre ambré de 250 ml Lyophilisateur Filtres à seringue, Millex 33 mm, Durapore PVDF 0,22 µm, Stérile - Thomas Scientific - 1211K47 HSW Norm-Ject®Luer Lock Syringes - Thomas Scientific - 1224M80 Flacons d'échantillons ambrés de 2 ml autoclavés - Thomas Scientific - 1230K78 Pipette à volume réglable 10-100 µl Pipettes stériles à usage unique - Thomas Scientific - 7733W58
[0163] 4,38 mmol de (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrine sont mélangés à 4,38 mmol de STI avec la quantité minimale d'un mélange de solvants (éthanol 96% : WFI 1:9). Le mélange est soniqué pendant 15 minutes à 180W. La solution est stérilisée par filtration à travers un filtre stérilisant de 0,22 µm, aliquotée dans les flacons ambrés stériles en verre et lyophilisée.
Exemple 5
Préparation de la SOLUTION POUR PERFUSION
[0164] Selon un mode de réalisation de la présente invention, l'emballage pharmaceutique (PRODUIT FINI) conçu dans le cadre de cette invention contient : A) Un flacon en verre ambré contenant les microquantités de MLT sous forme liquide ou lyophilisée ; B) Un flacon en verre ambré contenant une poudre lyophilisée comprenant le STI inclus dans des liposomes ou dans une cyclodextrine ; C) Une forme pharmaceutique orale à base de STI. D) Un flacon en verre contenant 10 ml d'une solution concentrée du sel minéral de l'acide ascorbique, prête à être retirée à l'aide d'une seringue stérile jetable et ensuite injectée dans la poche de perfusion de 1L de façon à régler l'osmolalité de la SOLUTION POUR PERFUSION et servir comme agent de conservation afin d'inhiber la dégradation de la MLT et du STI. 1. La solution (D) est injectée dans un sachet ambré de 1L de WFI d'WFI adapté à la perfusion intraveineuse (E). 2. 1,5 ml de WFI sont injectés dans le flacon (A). Le PRODUIT FINI (A), contenant la MLT, est réhydratée ou dilué et mélangé délicatement. Ensuite, le contenu du flacon est injecté dans le sachet de WFI (E) 3. 1,5 ml de WFI sont injectés dans le flacon (B). La poudre du STI du PRODUIT FINI (B) est réhydratée, et la solution est mélangée délicatement. Ensuite, le contenu du flacon est injecté dans le sachet de WFI (E) 4. Avant de commencer la perfusion, la quantité appropriée de STI est administrée au patient par voie orale (PRODUIT FINI (C). Selon la présente invention, cette procédure permet d'anticiper de manière drastique l'atteinte des niveaux plasmatiques à l'état d'équilibre du stilbène et de ses dérivés.
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Claims (29)

1. Formulation pharmaceutique comprenant un complexe d'inclusion d'un stilbène (STI) en synergie avec des microquantités de mélatonine (MLT).
2. La formulation pharmaceutique de la revendication 1 est en outre caractérisée en ce que MLT et STI ont une teneur en pureté de >98% et que STI est de préférence le trans-resvératrol (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbène), sans limitation au ptérostilbène (3,5-diméthoxy-4'-hydroxy-trans-stilbène).
3. La formulation pharmaceutique de la revendication 1 mieux identifiée comme un produit fini (PRODUIT FINI), contenant les deux ingrédients, MLT et STI, sous une forme concentrée ou sèche et dans des flacons séparés, chacun pouvant être remis en suspension ou dissous avant utilisation, avant d'être dilué davantage et finalement dans un liquide final (DILUENT INJECTABLE) pour constituer une solution unique de perfusion intraveineuse (SOLUTION POUR PERFUSION), à administrer à un être humain.
4. Le PRODUIT FINI selon la revendication 3 est en outre caractérisé en ce que STI est sous forme de poudre lyophilisée et que la quantité de STI est de 2 grammes au maximum, de préférence 500 mg.
5. La SOLUTION POUR PERFUSION selon la revendication 4 est en outre caractérisé en ce que STI est un complexe d'inclusion stable, fabriqué avec de la cyclodextrine qui peut être n'importe quelle cyclodextrine (α-, β- ou γ-cyclodextrines) à condition que, sur la base de la quantité et du type de STI choisi, sa solubilité dans la SOLUTION POUR PERFUSION soit suffisante pour obtenir une solution totalement claire et stable.
6. Le complexe d'inclusion selon la revendication 4 est en outre caractérisé en ce que le STI est un complexe d'inclusion stable dans les liposomes, qui sont composés d'un mélange de phospholipides et de dérivés du cholestérol.
7. La formulation pharmaceutique contenant la MLT selon la revendication 2 est en outre identifiée comme étant un PRODUIT FINI sous forme de poudre lyophilisée ou sous forme liquide.
8. Le PRODUIT FINI contenant la MLT sous forme liquide selon la revendication 7 est caractérisé en ce que le solvant est un mélange d'eau pour injection (WFI) et d'un solvant organique à faible potentiel toxique.
9. Le PRODUIT FINI contenant la MLT sous forme liquide selon la revendication 8 est en outre caractérisé en ce que le solvant organique à faible potentiel toxique peut être un alcool tel que l'éthanol, le propanol et ses isomères, le butanol et ses isomères, le pentanol et ses isomères ou une cétone telle que l'acétone ou la méthyl éthyl kétone ou un composé organosulfuré tel que le diméthyl sulfoxyde (DMSO) ou tout autre solvant organique à faible potentiel toxique appartenant à la classe 3 de la directive ICH Q3C pour les solvants résiduels.
10. Le PRODUIT FINI contenant la MLT sous forme liquide selon la revendication 9 est en outre caractérisé en ce que la teneur du solvant organique à faible potentiel toxique est dans un pourcentage allant jusqu'à 100%.
11. Le PRODUIT FINI contenant la MLT sous forme liquide selon la revendication 10 est typiquement caractérisé par le fait que la teneur en solvant organique à faible potentiel toxique de la SOLUTION POUR PERFUSION est telle que la quantité injectée n'excède jamais 5'000 ppm ou 0,5%, de préférence pas plus de 50 mg/jour.
12. Le PRODUIT FINI contenant la MLT sous forme liquide selon la revendication 7 est en outre précisé que la concentration de MLT est jusqu'à 30 mg/ml, selon le taux de solubilité de la MLT dans le solvant choisi, de préférence entre 5 et 10 mg/ml.
13. Le PRODUIT FINI contenant la MLT sous forme lyophilisée selon la revendication 3 est en outre caractérisé en ce que la quantité de MLT est jusqu'à 1500 µg, de préférence entre 250 et 500 µg.
14. La SOLUTION POUR PERFUSION de la revendication 3 est conçue pour être une formulation parentérale administrable, de préférence une formulation de perfusion intraveineuse adaptée pour être administrée en toute sécurité pendant plusieurs jours consécutifs.
15. Les principes pharmaceutiques actifs de la revendication 2 sont conformes aux exigences relatives aux endotoxines de max. 300 U.I./gramme et au texte de dénombrement microbiologique pour une numération microbienne aérobique totale („TAMC“) de 10-2 UFC/gr maximum et une numération totale combinée des levures et des moisissures („TYMC“) de 10 UFC/g maximum.
16. Le DILUENT INJECTABLE de la revendication 3 peut être un sac d'un litre de solution physiologique pour perfusion (solution isotonique saline à 0,9 %) ou, alternativement, un sac de perfusion WFI d'un litre dans lequel une solution concentrée stérile d'un sel d'ascorbate (ASC) a été injectée pour obtenir une solution isotonique. Alors que dans la première variante, la SOLUTION POUR PERFUSION est constituée de MLT, STI et de sel (0,9 %), dans la seconde variante, la SOLUTION POUR PERFUSION est constituée de MLT, STI et ASC.
17. L'ASC de la revendication 16 est utilisé comme conservateur pour éviter la dégradation de la MLT et du STI, une fois qu'ils sont reconstitués dans la SOLUTION POUR PERFUSION, avant d'être perfusés au patient. La quantité d'ASC est telle qu'elle garantit l'isotonicité de la SOLUTION POUR PERFUSION, mais elle ne doit pas dépasser 3 grammes.
18. La SOLUTION POUR PERFUSION selon les revendications 3 et 16 pour l'administration par perfusion doit permettre d'administrer commodément le STI et ses métabolites jusqu'à une concentration plasmatique à l'état d'équilibre allant jusqu'à 500 ng/ml, de préférence jusqu'à environ 120 ng/ml.
19. La SOLUTION POUR PERFUSION selon les revendications 3 et 16 devrait permettre d'administrer facilement, par voie intraveineuse, une quantité de MLT afin d'atteindre une concentration plasmatique à l'état d'équilibre du patient jusqu'à 2 000 pg/ml, de préférence jusqu'à environ 700 pg/ml.
20. Méthode d'administration de la SOLUTION POUR PERFUSION contenant la formulation pharmaceutique de la revendication 1, afin d'atteindre et de maintenir de manière planifiée la concentration plasmatique de MLT et de STI chez le patient à l'état d'équilibre ciblé.
21. La méthode de la revendication 20 est caractérisée par le fait que la concentration plasmatique du patient à l'état d'équilibre de la MLT est anticipé en commençant par un débit de perfusion plus élevé (jusqu'à environ 5 fois plus, de préférence jusqu'à environ 3 fois plus) qui est progressivement diminué jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre ciblé, le débit de perfusion étant réglé à un niveau fixe inférieur.
22. La méthode de la revendication 21 est caractérisée par le fait que la concentration plasmatique à l'état d'équilibre du STI est anticipé par une administration orale du STI juste avant de commencer la perfusion de la MLT et du STI. La quantité de cette dose orale de STI se situant entre 50 % et 150 %, de préférence 85 % de la dose totale de STI perfusée sur une journée.
23. La SOLUTION POUR PERFUSION des revendications 3 et 16 pour l'administration de la perfusion intraveineuse chez l'humain, adaptée pour réduire de manière drastique la Syndrome de la Tempête de Cytokines (STC) dans des conditions mettant en jeu le pronostic vital, telles que le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) chez les patients COVID-19.
24. La SOLUTION POUR PERFUSION des revendications 3 et 16 pour l'administration de la perfusion intraveineuse chez l'humain, adaptée pour réduire la réactivité plaquettaire, fournissant une protection cardio-vasculaire efficace chez les patients COVID-19, en particulier chez les patients ayant un indice de masse corporelle élevé.
25. La SOLUTION POUR PERFUSION des revendications 3 et 16 pour l'administration de la perfusion intraveineuse chez l'humain, adaptée pour améliorer la thérapie de plasma convalescent (CPT) chez les patients COVID-19 qui comprend la solution pour perfusion intraveineuse administrable de l'une quelconque des revendications.
26. La SOLUTION POUR PERFUSION des revendications 3 et 16 pour l'administration de la perfusion intraveineuse chez l'humain, capable de prévenir les hémorragies dans les conditions de santé critiques dues à la fièvre hémorragique Ebola (FHE), à la fièvre hémorragique Dengue (FHD) et à l'hydrocéphalie néonatale due à Zika.
27. La SOLUTION POUR PERFUSION des revendications 3 et 16 pour l'administration de la perfusion intraveineuse chez l'humain, adaptée pour inhiber le venin de serpent et les dommages et toxicités oxydatifs de l'anti-venin, fournissant une efficacité accrue de la thérapie existante contre les morsures de serpent vénéneux.
28. La SOLUTION POUR PERFUSION des revendications 3 et 16 pour l'administration de la perfusion intraveineuse chez l'humain, capable d'inhiber la toxicité de l'interaction médicamenteuse qui déclenche la réaction anaphylactique suite à la cascade de cytokines chez les patients dans les unités de soins intensifs (ICUs) ainsi que chez les patients hospitalisés.
29. Les autres utilisations médicales d'urgence du PRODUIT FINI selon les revendications 3 et 16 englobent, sans s'y limiter, l'hypoxémie ou l'anoxie grave, la fibrose pulmonaire, la septicémie grave et le choc septique viraux et bactériens, les infections herpétiques à zona, la thrombose microvasculaire, les lésions cérébrales hypoxiques-ischémiques, l'infarctus, l'encéphalopathie hypoxique du nouveau-né, les brûlures graves, le choc anaphylactique, les lésions de la moelle épinière.
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