CH721683A2

CH721683A2 - Behandlung von ASD

Info

Publication number: CH721683A2
Application number: CH000317/2024A
Authority: CH
Inventors: Durham Lynn; Pérez-Cano Laura; Guney Emre; Sirci Francesco; Gallego Xavier; Valentini Samuel; Manuel Hidalgo Jose
Original assignee: Stalicla Sa
Priority date: 2024-03-25
Filing date: 2024-03-25
Publication date: 2025-09-30
Also published as: US20250295641A1; CN120732851A; KR20250143706A; AU2025202130A1; DE102025111274A1; IL319856A; ES3039490R1; CA3268719A1; ES3039490A2; JP2025165870A; FR3160314A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ibudilast und Bumetanid umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), wobei die Zusammensetzung einem Patienten verabreicht wird, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs aufweist.

Description

Gebiet der Erfindung

[0001] Die Erfindung betrifft Behandlungen von ASD-Untergruppen.

Hintergrund

[0002] Die Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eine ätiologisch und klinisch heterogene Gruppe von neurologischen Entwicklungsstörungen (NDDs). Nach den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5), basiert die Diagnose von ASD auf Kernverhaltenssymptomen wie beeinträchtigter sozialer Kommunikation und repetitiven und restriktiven Verhaltensweisen. Aktuellen Schätzungen zufolge wird in den Vereinigten Staaten und Europa bei einem von 36 bis 89 Kindern im Alter von etwa 8 Jahren eine ASD diagnostiziert. Patienten, bei denen eine ASD diagnostiziert wird, weisen wie viele andere NDDs eine Vielzahl von klinischen Manifestationen und genomischen Veränderungen auf, was die Entwicklung von Behandlungen erschwert, die auf Bevölkerungsebene für Menschen mit ASD wirksam sind. Folglich besteht nach wie vor ein hoher ungedeckter Bedarf an wirksamen Therapien für ASD.

[0003] Angesichts des breiten Spektrums molekularer Ursachen, die Patienten mit diagnostizierter ASD zugrunde liegen, ist es nicht überraschend, dass es bisher keine klinisch erprobte Behandlung gibt, die die Kernsymptome der ASD angeht. Die derzeit von der FDA für die Behandlung von ASD zugelassenen Medikamente - Risperidon und Aripiprazol - behandeln eher bestimmte Verhaltensmerkmale wie Reizbarkeit als die Kernsymptome. Die bestehenden klinischen Studien richten sich an Patienten, die auf der Grundlage von Verhaltensbeurteilungen diagnostiziert wurden, oft ohne qualitative Berücksichtigung der Kernsymptome oder anderer nicht verhaltensbedingter Begleiterkrankungen. Mehrere Wirkstoffe wie Memantin und Sulforaphan zeigen zwar eine deutliche Verbesserung bei einzelnen Patienten, erreichen aber keine eindeutige positive Reaktion bei der gesamten Patientenpopulation. Angesichts der klinischen, genetischen und molekularen Heterogenität, die bei ASD zu beobachten ist, haben mehrere neuere Studien darauf abgezielt, Krankheits-Subtypen bei ASD zu charakterisieren, auch wenn sie sich hauptsächlich auf Verhaltensdaten stützen.

[0004] Frühere Studien an präpubertären Individuen mit ASD untersuchten, wie morphometrische Merkmale, die aus der strukturellen Magnetresonanztomographie (MRT) gewonnen wurden, und Abstände zwischen standardisierten Gesichtsmerkmalen, die die Gesichtsmorphologie beschreiben, bei Individuen mit unterschiedlichen kognitiven und sprachlichen Fähigkeiten variieren. In diesem Sinne deutet eine Studie von Libero und Kollegen auf die Existenz einer Untergruppe von Patienten mit ASD hin, die durch einen vergrößerten Kopfumfang in der frühen Kindheit gekennzeichnet ist. In einer anderen Studie wurden Verhaltensdaten von 47 Kindern im Vorschulalter, bei denen ASD diagnostiziert wurde, und 58 altersgleichen Kindern mit normaler Entwicklung (TD) analysiert, um mögliche kognitive Subtypen innerhalb der ASD-Population zu charakterisieren. Die Autoren bewerteten die Erfüllung verschiedener Aufgaben, die sich auf nicht-soziale Informationsverarbeitungsfähigkeiten beziehen, darunter räumliches Arbeitsgedächtnis, Reaktionshemmung, Gesichtserkennung und Affekt. Anhand der aus diesen Aufgaben gewonnenen Messwerte erstellten sie ein Random-Forest-Modell und wiesen auf die Existenz von Untergruppen von Individuen sowohl in den ASD- als auch in den TD-Gruppen mit kleinen, aber signifikanten Unterschieden in den MRTs der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand hin.

[0005] Andere Studien nutzten elektronische Krankenakten von Patienten, die älter als 15 Jahre waren, um potenzielle klinische Manifestationen auf Systemebene bei Patienten mit ASD über die neurobehavioralen Kriterien des DSM hinaus zu beschreiben. Sie gruppierten Individuen mit ASD auf der Grundlage des gleichzeitigen Auftretens medizinischer Komorbiditäten mittels hierarchischer Clusterbildung und identifizierten verschiedene Patientenuntergruppen, die überwiegend Krampfanfälle, gastrointestinale und auditive Störungen sowie psychiatrische Störungen wie episodische Stimmungsstörungen, bipolare Störungen, Depressionen, Angstzustände und Verhaltensstörungen aufweisen. In jüngster Zeit haben sie ihre Analyse zusätzlich zu den medizinischen Aufzeichnungen auf Daten aus Krankenversicherungsansprüchen, familiäre Ganz-Exom-Sequenzierung und Genexpression in der Neuroentwicklung ausgeweitet, um eine mechanistisch definierte Untergruppe von Patienten mit unterschiedlichen klinischen, genetischen und transkriptomischen Merkmalen zu charakterisieren. Die Ergebnisse dieser Studien deuten auf die Existenz von ASD-Untergruppen mit deutlichen klinischen und ätiologischen Unterschieden hin, die auf unterschiedliche genetische und umweltbedingte Beiträge zurückzuführen sind.

[0006] In letzter Zeit wurden verschiedene bioinformatische und auf maschinellem Lernen (ML) basierende Ansätze erforscht, um die Herausforderungen zu bewältigen, die sich aus der klinischen Variabilität und genetischen Heterogenität von ASD ergeben. Davon ist DEPI® (Databased Endophenotyping Patient Identification) eine von Systembiologie, Multi-Omics und ML gestützte Plattform, die für die Identifizierung biologisch angereicherter Untergruppen von Patienten mit NDDs und die potenziellen maßgeschneiderten Behandlungen entwickelt wurde. DEPI integriert Informationen über NDD-Risikofaktoren, einschließlich genetischer Varianten, differentiell exprimierter Gene in groß angelegten Fall-Kontroll-Studien und Komorbiditäten, die bei Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen beobachtet wurden, und nutzt diese Informationen, um Störungen auf Signalwegebene zu identifizieren, die mit klinischen Manifestationen bei Patienten mit NDDs in Verbindung stehen.

[0007] Ein solcher Ansatz könnte daher genutzt werden, um Untergruppen von ASD-Patienten zu identifizieren und gezielte Behandlungen für diese Patientengruppen auf der Grundlage der zugrunde liegenden genetischen und molekularen Störungen anzubieten.

Objektives technisches Problem

[0008] Das objektive technische Problem ist daher die Bereitstellung von Behandlungen für ASD-Patienten, die auf spezifische Untergruppen von Patienten mit einer gemeinsamen Ätiologie abzielen.

Zusammenfassung der Erfindung

[0009] In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ibudilast und Bumetanid umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störung (ASD), wobei die Zusammensetzung einem Patienten verabreicht wird, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs aufweist.

[0010] In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Kit, das eine Ibudilast umfassende Dosierungsform und eine Bumetanid umfassende Dosierungsform umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), wobei die Dosierungsformen einem Patienten verabreicht werden, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs aufweist.

[0011] In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von ASD, bei dem eine wirksame Menge von Ibudilast und eine wirksame Menge von Bumetanid an einen ASD-Patienten verabreicht wird, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs aufweist.

Kurze Beschreibung der Figuren

[0012] Figur 1zeigt die PCA der Genexpressionsprofile von ASD-Phen1- (n=10) und ASD-non-Phen1-Patienten (n=10) unter Verwendung von A) statistisch signifikant differentiell exprimierten Genen und B) den 250 am stärksten auf- und abregulierten Genen (sortiert nach Log2(FC)) bei ASD-Phen1 im Vergleich zu ASD-non-Phen1.

Ausführliche Beschreibung

[0013] In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ibudilast und Bumetanid umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), wobei die Zusammensetzung einem Patienten verabreicht wird, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs aufweist.

[0014] In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Kit, das eine Ibudilast umfassende Dosierungsform und eine Bumetanid umfassende Dosierungsform umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), wobei die Dosierungsformen einem Patienten verabreicht werden, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs aufweist.

[0015] In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von ASD, bei dem eine wirksame Menge von Ibudilast und eine wirksame Menge von Bumetanid an einen ASD-Patienten verabreicht wird, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs aufweist.

[0016] Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Kit gemäß der Erfindung umfassen Ibudilast. Ibudilast ist ein entzündungshemmendes und neuroprotektives orales Mittel, das hauptsächlich durch die Leber metabolisiert wird und die folgende chemische Struktur der Formel I aufweist.

[0017] Ibudilast ist ein Phosphodiesterase-(PDE)-Hemmer, der hauptsächlich PDE4 hemmt. Die klinische Wirksamkeit von Ibudilast wurde bei Bronchialasthma und zerebrovaskulären Störungen nachgewiesen. Ibudilast wird derzeit in den USA für progressive Multiple Sklerose und andere Erkrankungen wie amyotrophe Lateralsklerose und Substanzabhängigkeit klinisch geprüft (Codes: AV-411 oder MN-166).

[0018] Die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits gemäß der Erfindung umfassen zwischen 2,5 mg und 50 mg Ibudilast und werden zweimal täglich verabreicht, so dass die Gesamttagesdosis von Ibudilast bei der erfindungsgemäßen Behandlung zwischen 5 und 100 mg Ibudilast liegt. Diese Mengen werden als wirksame Mengen angesehen. In bevorzugten Ausführungsformen umfassen die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits 5 oder 10 mg Ibudilast, so dass Ibudilast vorzugsweise in einer Gesamttagesdosis von 10 oder 20 mg verabreicht wird.

[0019] Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Kit gemäß der Erfindung umfassen Bumetanid, das auch als 3-(Butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure bezeichnet wird. Bumetanid ist ein NKCC1-Inhibitor und wirkt als Schleifendiuretikum. Es ist u. a. unter den Handelsnamen Bumex und Burinex erhältlich. Seine chemische Struktur wird im Folgenden als Formuala II dargestellt.

[0020] Die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits gemäß der Erfindung umfassen zwischen 0,25 mg und 5 mg Bumetanid und werden zweimal täglich verabreicht, so dass die Gesamttagesdosis von Bumetanid bei der erfindungsgemäßen Behandlung zwischen 0,5 und 10 mg Bumetanid liegt. Diese Mengen werden als wirksame Mengen angesehen. In bevorzugten Ausführungsformen umfassen die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits 1 mg Bumetanid, so dass Bumetanid vorzugsweise in einer Gesamttagesdosis von 2 mg verabreicht wird

[0021] In einigen Ausführungsformen umfassen die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits gemäß der Erfindung anstelle von Bumetanid selbst Derivate von Bumetanid, wie AqB007, AqB011, PF-2178, BUM13, BUM5 oder Bumepamin.

[0022] In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Behandlung die Verabreichung einer Gesamttagesdosis zwischen 5 mg und 100 mg Ibudilast und einer Gesamttagesdosis zwischen 0,5 und 10 mg Bumetanid. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die Behandlung die Verabreichung einer Gesamttagesdosis zwischen 10 mg und 20 mg Ibudilast und einer Gesamttagesdosis von 2 mg Bumetanid.

[0023] Die Zusammensetzungen und Kits sind zur Verwendung bei der Behandlung von ASD bestimmt, wobei die Behandlung, d.h. die Zusammensetzung und die Darreichungsformen des Kits, einem Patienten verabreicht wird, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs aufweist.

[0024] Der Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells (NF-κB) ist ein Transkriptionsfaktor, der an zellulären Reaktionen auf Stimuli wie Stress, Zytokine, freie Radikale, Schwermetalle, Bestrahlung oder bakterielle oder virale Antigene beteiligt ist. NF-κB reguliert die Expression einer großen Zahl von Genen, die für die Regulierung von Apoptose, Tumorentstehung, Entzündungen und verschiedenen Autoimmunkrankheiten entscheidend sind. NF-κB umfasst einen homo- oder heterodimeren Proteinkomplex, der durch die Rel-ähnliche Domäne enthaltenden Proteine RELA/p65, RELB, NFKB1 p105, NFKB1 p50 (das N-terminal prozessierte Produkt des Vorläufers p105), REL und NFKB2 p52 gebildet wird, wobei der heterodimere p65-p50-Komplex der häufigste ist. Die Aktivierung von NF-κB erfolgt über zwei Hauptsignalwege: i) den kanonischen Signalweg und ii) die nicht-kanonischen NF-κB-Signalwege. Der kanonische Signalweg vermittelt die Aktivierung von NF-κB1 p50, RELA und REL und führt zu einer schnellen, aber vorübergehenden NF-κB-Aktivierung, während der nicht-kanonische NF-κB-Signalweg selektiv p100-sequestrierte NF-κB-Mitglieder aktiviert, vor allem NF-κB2 p52 und RELB, und charakteristischerweise langsam und anhaltend ist.

[0025] Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass NF-κB aufgrund seiner zentralen Rolle bei der Entzündungsreaktion bei einigen ASD-Patienten, die hohe Entzündungswerte aufweisen, an der Ätiologie der Störung beteiligt ist. Nach einer Entzündung aktivieren pro-inflammatorische Zytokine wie der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)α, Interleukin (IL)-1β und bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) NF-κB, was zur Transkription von Genen führt, die an der Entwicklung und dem Fortschreiten der Entzündung beteiligt sind. Erhöhte Serumniveaus von proinflammatorischen Zytokinen wurden bereits bei einigen Patienten mit ASD diagnostiziert. Eine Überaktivierung von NF-κB ist daher ein nützlicher Marker zur Identifizierung einer Untergruppe von ASD-Patienten, die durch hohe Entzündungswerte gekennzeichnet und daher für eine Behandlung mit Ibudilast empfänglich sind.

[0026] Die Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs kann mit jedem in der Fachwelt bekannten Verfahren nachgewiesen werden. In einer Ausführungsform wird die Überaktivierung durch den Nachweis einer Hochregulierung der Expression von mindestens zwanzig NF-κBassoziierten Genen nachgewiesen. Der Begriff „NF-κB-assoziierte Gene“ bezieht sich hier auf Gene, die transkriptionelle Zielgene von NF-κB sind. Das Expressionsniveau NF-κBassoziierter Gene kann mit jedem in der Technik bekannten Mittel gemessen werden, z. B. RNA-seq, rt-PCR.

[0027] In einer Ausführungsform wird die Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs durch den Nachweis der Hochregulierung von mindestens 20 Genen bestimmt, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend ABCA1, ABCB1, ABCB4, ABCB9, ABCC6, ABCG5, ABCG8, ADH1A, ADORA1, ADORA2A, AFP, AGER, AGT, AICDA, ALOX12, AMACR, AMH, ANGPT1, APOBEC2, APOC3, APOD, APOE, AQP4, AR, ARFRP1, ART1, ASPH, ASS1, ATP1A2, B2M, BACE1, BAX, BCL2, BCL2A1, BCL2L1, BCL2L11, BCL3, BDKRB1, BDNF, BLIMP1/PRDM1, BLNK, BLR1, BMI1, BMP2, BMP4, BNIP3, BRCA2, BTK, C3, C4A, C4BPA, C69, CALCB, CASP4, CCL1, CCL15, CCL17, CCL19, CCL2, CCL20, CCL22, CCL23, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCND1, CCND2, CCR5, CCR7, CD209, CD274, CD38, CD3G, CD40, CD40LG, CD44, CD48, CD54, CD80, CD83, CD86, CDK6, CDX1, CEBPD, CFB, CFLAR, CGM3, CHI3L1, CIDEA, COL1A2, CR2, CREB3, CRP, CSF1, CSF2, CSF3, CTSB, CXCL1, CXCL10, CXCL3, CXCL5, CXCL9, CYP19A1, CYP27B1, CYP2C11, CYP2E1, CYP7B1, DEFB2, DIO2, DMP1, DNASE1L2, E2F3, EBI3, EDN1, EGFR, ELF3, ENG, EPHA1, EPO, ERBB2, ERVWE1, F3, F8, FABP6, FAM148A, FAS, FASLG, FCER2, FCGRT, FGF8, FN1, FSTL3, FTH1, G6PC, GADD45B, GATA3, GBP1, GCLC, GCLM, GNAI2, GNB2L1, GNRH2, GRM2, GRO-beta, GRO-gamma, GSTP1, GZMB, HAMP, HAS1, HBE1, HBZ, HIF1A, HLA-B, HLA-G, HMGN1, HMOX1, HOXA9, HSD11B2, HSP90AA1, IER3, IFNB1, IFNG, IGFBP2, IGHE, IGHG1, IGHG2, IGHG4, IGKC, ligp1, IL10, IL11, IL12A, IL12B, IL13, IL17, IL1A, IL1B, IL1RN, IL2, IL23A, IL27, IL2RA, IL6, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, INHBA, IRF1, IRF2, IRF4, IRF7, JMJD3, JUNB, KC, KCNK5, KCNN2, KISS1, KITLG, KLK3, KLRA1, KRT15, KRT3, KRT5, KRT6B, LAMB2, LBP, LCN2, LEF1, LGALS3, LIPG, LTA, LTB, LYZ, MADCAM1, MBP, MDK, MMP1, MMP3, MMP9, MTHFR, MUC2, MYB, MYC, MYLK, MYOZ1, NCAM, NFKB1, NFKB2, NFKBIA, NFKBIE, NFKBIZ, NGFB, NK4, NLRP2, NOD2, NOS1, NOS2A, NOX1, NPY1R, NQO1, NR4A2, NRG1, NUAK2, OLR1, OPN1SW, OPRD1, OPRM1, ORM1, Osterix, OXTR, PAFAH2, PDGFB, PDYN, PENK, PGLYRP1, PGR, PI3KAP1, PIGF, pIgR, PIK3CA, PIM1, PLA2, PLAU, PLCD1, PLK3, POMC, PPARGC1B, PRF1, PRKACA, PRKCD, PRL, PSMB9, PSME1, PSME2, PTAFR, PTEN, PTGDS, PTGS2, PTHLH, PTPN1, PTX3, PYCARD, RAG1, RAG2, RBBP4, REL, RELB, S100A4, S100A6, SAA1, SAA2, SAA3, SAT1, SCNN1A, SDC4, SELE, SELP, SELS, SENP2, SERPINA1, SERPINA2, SERPINA3, SERPINB1, SERPINE1, PAI-1, SERPINE2, SH3BGRL, SKALP, PI3, SKP2, SLC11A2, SLC16A1, SLC3A2, SLC6A6, Slfn2, SNAI1, SOD1, SOD2, SOX9, SPI1, SPP1, ST6GAL1, ST8SIA1, STAT5A, TACR1, TAP1, TAPBP, TCRB, TERT, TFEC, TFF3, TGM1, TGM2, TICAM1, TLR2, TLR9, TNC, TNF, TNFAIP3, TNFRSF4, TNFRSF9, TNFSF10, TNFSF13B, TNFSF15, TNIP1, TNIP3, TP53, TRAF1, TRAF2, TREM1, TRPC1, TWIST1, UPK1B, UPP1, VCAM1, VEGFC, VIM, WT1, XIAP und YY1.

[0028] In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs durch den Nachweis der Hochregulierung mindestens eines Gens bestimmt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus B2M, BCL2A1, BRCA2, C3, CD48, CFB, F8, FAS, GADD45B, IL1B, IL1RN, KRT5, LGALS3, LYZ, NFKBIZ, NRG1, PSMB9, PTEN, S100A6, SAA2, SAT1, SERPINB1, SH3BGRL und TNIP3. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs durch den Nachweis der Hochregulierung von mindestens sechs Genen bestimmt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus B2M, BCL2A1, BRCA2, C3, CD48, CFB, F8, FAS, GADD45B, IL1B, IL1RN, KRT5, LGALS3, LYZ, NFKBIZ, NRG1, PSMB9, PTEN, S100A6, SAA2, SAT1, SERPINB1, SH3BGRL und TNIP3.

[0029] Der Fachmann weiß, wie man das Expressionsniveau eines Gens bestimmt, einschließlich einer Hochregulierung der Genexpression. Eine Hochregulierung der Expression eines Gens wird hier nachgewiesen, wenn das Expressionsniveau eines Gens höher ist als mindestens eine Standardabweichung von der mittleren Expression in einer Kontrollpopulation.

[0030] In einer anderen Ausführungsform wird die Überaktivierung des NF-κB-Signalwegs durch den Nachweis eines erhöhten NF-κB-Proteinniveauss in einer Probe des Patienten bestimmt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Niveau des nukleären NF-κB-Proteins nachgewiesen, da nur nukleäres NF-κB zur Förderung der Expression assoziierter Gene beiträgt.

[0031] In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Niveau des NF-KB-Proteins durch einen Immunassay, vorzugsweise durch einen Enzymimmunassay (ELISA), gemessen. In einer Ausführungsform kann es sich bei dem Kit um das TransAM NF-kB Family Kit (Katalognummer 43296, Active Motif, Inc.) handeln.

[0032] Eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs wird festgestellt, wenn das gemessene Niveau des NF-κB-Proteins um mindestens eine Standardabweichung höher ist als das mittlere Proteinniveau in einer Kontrollpopulation.

[0033] In einer bevorzugten Ausführungsform zeigt der Patient eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs und eine Überaktivierung eines NRF2-Signalwegs.

[0034] Der Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (NRF2), auch bekannt als Nuclear Factor Erythroid-Derived 2-Like 2, der durch das NFE2L2-Gen kodiert wird, ist ein Haupttranskriptionsfaktor, der die antioxidativen Reaktionen, die unter anderem durch Verletzungen und Entzündungen ausgelöst werden, reguliert. Mehrere miteinander verbundene zelluläre Signalwege haben NRF2 als zentralen Konvergenzknotenpunkt, darunter der mammalian Target of Rapamycin-(mTOR)-Signalweg und der Phosphoinositide 3-Kinase-Protein kinase B-(PI3KAkt)-Signalweg, für die ausführlich berichtet wurde, dass sie bei einigen Patienten mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) und neurologischen Entwicklungsstörungen (NDDs) gestört sind. Dementsprechend wurde bei einigen Patienten mit ASD, die auf eine Behandlung mit Ibudilast (EP 3 785 733) ansprechen, eine Dysregulation der mit NRF2 zusammenhängenden molekularen Pfade festgestellt.

[0035] Die Überaktivierung eines NRF2-Signalwegs kann mit bekannten Verfahren nachgewiesen werden. In einer Ausführungsform wird die Überaktivierung durch den Nachweis einer Hochregulierung der Expression von mindestens 10 NRF2-assoziierten Genen nachgewiesen. Der Begriff „NRF2-assoziierte Gene“ wird hier so verstanden, dass er sich auf Gene bezieht, die transkriptionelle Zielgene von NRF2 sind. Die Expression von NRF2-assoziierten Genen kann mit jedem in der Fachwelt bekannten Verfahren gemessen werden, z. B. RNA-seq, rt-PCR,

[0036] In einer Ausführungsform wird die Überaktivierung eines NRF2-Signalwegs durch den Nachweis einer Überexpression von mindestens 10 NRF2-assoziierten Genen bestimmt, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend ABCB6, ABCB9, ABCC5, ACCN1, ACO1, ACTR10, ADAMTS12, ADO, AFG3L1P, AIFM2, AKIRIN2, ALOX12P2, ALPI, AMN1, ANKRD11, ANKRD30BL, ANO4, ARID3A, ARRDC3, ATXN1, ATXN3L, AZIN1, AZIN1, BCL2L11, BEND6, BEND6, BMP10, BRD2, C21orf33, C6orf106, C9orf25, C9orf5, CAMK2D, CAND1, CASC3, CCDC64, CD226, CD27, CD83, CDK17, CDK6, CEBPA, CHST11, CLIP4, CLLU1OS, CLTC, CMPK1, COL24A1, CPEB2, CPEB3, CREBZF, CWC27, DAD1, DCUN1D4, DENND4C, DGCR6L, DNAJA2, DST, DSTNP2, DUSP2, DUSP5, EHMT1, EIF4G3, ELN, EPB41, ERC2, EXOC7, FAM157A, FAM76B, FASTKD2, FECH, FLNB, FSD1L, FTH1, FTL, GABBR2, GATS, GCLC, GCLM, GCNT3, GDF15, GPI, GPNMB, GRM8, GSR, GSTM5, GSTP1, HBB, HBE1, HERC1, HGD, HIF1A, HIST1H4H, HMOX1, HMOX1, HRASLS2, HTATIP2, HTRA3, IFRD1, IFT74, IGF2R, IPO7, IRF2, IRF2BPL, KCNN3, KEAP1, KIAA1522, KIFC3, LBR, LINC00273, LINC00299, LOC100130451, LOC100132891, LOC100507557, LOC147646, LOC284661, LOC284801, LOC338758, LOC338799, LOC440461, LOC643723, LOC646329, LRP8, LRRC8D, LY9, MAFG, MAFG, MAPRE3, MAPT, ME1, MESDC1, MFSD11, MIAT, MIR365A, MIR617, MKLN1, MOV10L1, MPPE1, MSL3, MTF2, MYC, NES, NEUROD4, NFE2L2, NKAIN1, NPLOC4, NQO1, NUMBL, NUP153, OR2AT4, P2RY10, PARN, PDCD1LG2, PDCD6IP, PEX5L, PGRMC2, PIP5K1C, PIR, PLA2G6, PMAIP1, PMAIP1, PMF1, PPARGC1B, PPIF, PRDM1, PRDX1, PRKACB, PRKCB, PSMA3, PTGES3, PVRL1, PVT1, RAB10, RAB35, RASAL3, RASSF6, RCAN1, RFFL, RNF213, RNF220, ROCK1, RSPH6A, RXRA, SAR1B, SEC61B, SEMA7A, SEMA7A, SETBP1, SH2D6, SLAMF7, SLC14A2, SLC25A25, SLC3A2, SLC48A1, SLC7A11, SLC9A7P1, SLCO5A1, SORBS2, SPRY3, SQSTM1, SQSTM1, SQSTM1, SRXN1, SSH1, ST6GALNAC1, STARD13, STXBP4, SUMO1P1, TANK, TBL1X, TBXAS1, TCL6, TEC, TEC, TFE3, THBS1, TKT, TMEM121, TMTC3, TNFRSF1A, TNFRSF8, TNFSF14, TRIM56, TSC22D1, TXN, TXNRD1, TXNRD1, UBC, UBE2E2, UNKL, VCP, VEZF1, VTRNA1-1, WDR81, WIPI2, YWHAG, ZFAT, ZMYND8, ZNF148, ZNF3, ZNF469 und ZNF673.

[0037] In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Überaktivierung eines NRF2-Signalwegs durch den Nachweis der Hochregulierung mindestens eines Gens bestimmt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ACTR10, AZIN1, CPEB3, FECH, HBB, MSL3, NFE2L2, PMAIP1, PSMA3, PTGES3, SLC9A7P1 und TANK.

[0038] In einer anderen Ausführungsform wird die Überaktivierung des NRF2-Signalwegs durch den Nachweis einer erhöhten Konzentration des NRF2-Proteins in einer Probe des Patienten bestimmt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Niveau des nukleären NRF2-Proteins nachgewiesen, da nur nukleäres NRF2 zur Förderung der Expression der assoziierten Gene beiträgt.

[0039] In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Niveau des NRF2-Proteins durch einen Immunassay, vorzugsweise durch einen Enzymimmunassay (ELISA), gemessen. In einer Ausführungsform kann es sich bei dem Kit um das Human Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (NFE2L2) ELISA Kit (Katalognummer CSB-EL015752HU, Cusabio, TX) oder das Human NRF2 ELISA Kit (Katalognummer EH348RB, Invitrogen, CA) handeln.

[0040] Eine Überaktivierung des NRF2-Signalwegs wird festgestellt, wenn die gemessene Konzentration des NRF2-Proteins um mindestens eine Standardabweichung über der mittleren Proteinkonzentration in einer Kontrollpopulation liegt.

[0041] Erfindungsgemäß kann ein Genexpressionsniveau oder ein Proteinniveau in jeder geeigneten Probe bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei der Probe um eine Blutprobe, eine Plasmaprobe, eine Probe von mononukleären Zellen des peripheren Blutes, eine Speichelprobe oder eine Urinprobe. Die Probe kann vor der erfindungsgemäßen Verwendung aufbereitet oder gereinigt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Probe von mononukleären Zellen des peripheren Blutes.

Beispiele

Beispiel 1: Analyse der differentiellen Genexpression

[0042] Es wurde eine RNA-seq-Analyse an Blutproben von 20 Patienten mit ASD durchgeführt, darunter: i) 10 Patienten, die als ASD-Phänotyp 1 (ASD-Phen1) klassifiziert wurden (positiv für zwei Hauptkriterien: vergrößerter Kopfumfang (über dem 75 Perzentil) innerhalb der ersten zwei Lebensjahre und systematische Verschlimmerung der ASD-Verhaltenssymptome während Episoden von Immunbelastungen wie Fieber und Infektionsereignissen (z. B. akute Entzündungen); daher wird erwartet, dass sie auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ibudilast und Bumetanid umfasst, ansprechen; und ii) 10 altersgleiche Teilnehmer, die nicht als ASD-Phen1 (auch bekannt als ASD-non-Phen1) eingestuft wurden und daher voraussichtlich nicht auf eine solche pharmazeutische Zusammensetzung ansprechen. Von jedem Teilnehmer wurden zwei Röhrchen mit jeweils 2,5 ml Vollblut in PAXGene® RNA-Röhrchen geliefert und in den Einrichtungen von Omega Bioservices in Georgia (USA) sequenziert. Die RNA-Extraktion erfolgte mit dem QIAGEN PAXgene Blood RNA Kit / Mag-Bind® PX Blood RNA 96 Kit und das ERCC Ex-fold RNA Reagenz (Kat.: 4456739) wurde zu jeder Probe hinzugefügt. Die Abreicherung von rRNA und hgbRNA und die Vorbereitung der RNA-seq-Bibliothek erfolgte mit dem Illumina TruSeq Stranded Total RNA with Ribo-Zero Globin Kit. Die Proben wurden dann mit dem Illumina NovaSeq 6000 Sequenzer mit einer 2x150bp-Konfiguration sequenziert.

[0043] Die beiden von jedem Patienten gewonnenen Blutproben wurden in zwei verschiedenen Chargen sequenziert und als technische Replikate betrachtet. Es wurden Qualitätskontrollverfahren angewandt, um das Fehlen von Chargeneffekten zwischen den Proben zu bestätigen, indem Hauptkomponentenanalysen (PCAs) mit der R-Funktion prcomp (Stats-Paket) durchgeführt wurden.

[0044] Anschließend wurde eine differenzielle Genexpressionsanalyse zum Vergleich von ASD-Phen1 und ASD-non-Phen1 durchgeführt, um die ASD-Phen1-spezifische transkriptomische Signatur der Krankheit zu charakterisieren. Für die differenzielle Genexpressionsanalyse wurde das R DESeq2-Paket verwendet, wobei die Option CollapseReplicates gemäß den empfohlenen Einstellungen für mehrere Sequenzierungsläufe aus derselben extrahierten RNA-Menge verwendet wurde, um die statistische Stärke zu erhöhen, ohne störende Chargeneffekte einzuführen. Nach der differentiellen Expressionsanalyse wurden zwei PCA-Plots erstellt, um die Stärke der differentiell exprimierten Gene zur Unterscheidung zwischen ASD-Phen1- und ASD-nicht-Phen1-Individuen zu bewerten, wobei zum einen differentiell exprimierte Gene mit einem bereinigten p-Wert (nach der Benjamini- und Hochberg-Korrekturmethode) unter 0,05 und zum anderen die 250 am stärksten auf- bzw. abregulierten Gene (sortiert nach Log2(FC)) verwendet wurden; dabei wurden nur Gene mit einem mittleren Expressionsniveau über die Proben hinweg von mehr als 10 Reads berücksichtigt (Figur 1). Die ersten beiden PCA-Koordinaten wurden anschließend als Merkmale verwendet, um ein logistisches Regressionsmodell zur Klassifizierung der beiden Phänotypen anhand ihres transkriptomischen Profils zu trainieren. Die Modelle wurden mit einer Leave-One-Out-Strategie validiert, bei der in jeder Iteration eine Probe klassifiziert wird, wobei die anderen Proben als Trainingsset verwendet werden. Die Leistung wird als die Anzahl der korrekt klassifizierten Proben im gesamten Datensatz berechnet. Zur Validierung des Verfahrens haben wir einen Permutationstest über 1.000 Iterationen durchgeführt, bei dem bei jeder Iteration die Phänotypen zufällig gemischt wurden und die Klassifizierungsergebnisse berechnet wurden, um ihre Nullverteilung zu erhalten. Dieser Permutationstest mit einer Leave-One-Out-Kreuzvalidierung bestätigte die Signifikanz der beobachteten Stratifikation im Vergleich zur Nullverteilung (p = 0,01).

Beispiel 2: Analysen zur Anreicherung von Gensätzen

[0045] EnrichR, ein umfassender Webserver für die Analyse der Anreicherung von Gensätzen, wurde verwendet, um die Signalweganreicherung differenziell exprimierter Gene (angepasster p-Wert unter 0,05) in ASD-Phen1 im Vergleich zu ASD-non-Phen1 zu untersuchen. Gensätze und Pfade in den Datenbanken MsigDB Hallmark 2020, KEGG 2021 Human, Reactome 2022 und WikiPathway 2021 Human wurden für diese Analyse verwendet, die eine statistisch signifikante Anreicherung (angepasster p-Wert < 0.05) von differentiell exprimierten Genen auf Pfaden, die mit der Aktivierung von NF-κB und nachgeschalteten proinflammatorischen Kaskaden zusammenhängen (Tabelle 1), einschließlich des NF-κB-assoziierten Gens BCL2A1 (log2FC = 1,41; p-Wert = 2,2E-05; angepasster p-Wert = 0,043).

Tabelle 1. NF-κB-Signalwege, die signifikant hinsichtlich Genen angereichert sind, die eine statistisch signifikante differentielle Expression bei ASD-Phen1 im Vergleich zu ASD-non-Phen1 aufweisen

[0046] MsigDB_Hall mark_2020 TNF-alpha-Signaliing über NF-KB 0,004 0,017 24,99 Reactome_20 22 MyD88:MAL(TIRAP)-Kaskade, initiiert an der Plasmamembran R-HSA-166058 0,001 0,026 45,18 Reactome_20 22 Toll-Like-Receptor 4-(TLR4)-Kaskade R-HSA-166016 0,002 0,026 35,96 Reactome_20 22 Toll-like-Rezeptor-Kaskaden R-HSA-168898 0,003 0,.026 30,98 WikiPfad_20 2 1_Mensch Photodynamische Therapieinduziertes NF-κB-Überlebens-Signaling WP3617 0,017 0,028 65,22 Reactome_20 22 MyD88-Deffizienz (TLR2/4) R-HSA-5602498 0,008 0,045 138,71 Reactome_20 22 Regulierung von TLR durch endogenen Liganden R-HSA-5686938 0,009 0,045 130,54 Reactome_20 22 IRAK4-Deffizienz (TLR2/4) R-HSA-5603041 0,009 0,045 130,54 Reactome_20 22 TRAF6-vermittelte NF-κB-Aktivierung R-HSA-933542 0,012 0,050 92,44

[0047] Die Gensatzanreicherungsanalyse (GSEA) wurde auch für die differenziell exprimierten Gene von ASD-Phen1 im Vergleich zu ASD-non-Phen1 durchgeführt, um die Konsistenz mit der Anreicherung von NF-κB-bezogenen Signalwegen bei ASD-Phen1 zu überprüfen. Zur Durchführung der Analyse wurde das R-Paket fgsea v1.10.1 verwendet. In der Analyse wurden insgesamt 15.497 Gen-Ontologien (GO) und kanonische Signalwege (CP) berücksichtigt, die von der menschlichen MSigDB Version 7.0 (https://data.broadinstitute.org/gsea-msigdb/msigdb/release/7.0/) bereitgestellt wurden. Ein exakter Test nach Fisher wurde verwendet, um eine signifikante Überrepräsentation von NF-κB-verwandten Signalwegen (d. h. Signalwegen, die NF-κB involvieren) unter den Signalwegen zu bestätigen, die bei ASD-Phen1-Patienten mit Genen angereichert sind, die differenziell exprimiert werden (Benjamini-Hochberg angepasster p-Wert < 0,05) (p-Wert = 7E-15; 95 % Konfidenzintervall = 2,41 - 4,17; Chancenverhältnis = 3,19).

[0048] Die Assoziation zwischen der ASD-Phen1-spezifischen transkriptomischen Krankheitssignatur und einer Überaktivierung der NF-κB- und NRF2-Transkriptionsfaktoren wurde dann durch die Bewertung der Anreicherung (basierend auf dem zweiseitigen Kolmogorov-Smirnov-Test) von NF-κB- und NRF2-High-Konfidenz-Targets unter den Top 250 Genen mit der größten Hoch- oder Herunterregulierung (d. h. Log2(FC)) beim Vergleich der Genexpression zwischen ASD-Phen1- und ASD-non-Phen1-Patienten bewertet. Die R-Funktion ks.test (stats-Paket) wurde zur Berechnung des Enrichment Score (ES) und der damit verbundenen Signifikanz (zweiseitiger Test) verwendet. Positive oder negative ES-Werte deuten darauf hin, dass NF-κB/NRF2-Genziele in der transkriptomischen Signatur eher hoch- oder herunterreguliert sind. Sowohl NF-κB- als auch NRF2-Zielgene waren in der ASD-Phen1-Gruppe signifikant mit hochregulierten Genen angereichert (NF-κB: ES = 0,24 und p-Wert = <1E-9; NRF2: ES = 0,21 und p-Wert = 5,6E-9).

[0049] Insgesamt vierundzwanzig transkriptionelle NF-κB-Zielgene, insbesondere B2M, BCL2A1, BRCA2, C3, CD48, CFB, F8, FAS, GADD45B, IL1B, IL1RN, KRT5, LGALS3, LYZ, NFKBIZ, NRG1, PSMB9, PTEN, S100A6, SAA2, SAT1, SERPINB1, SH3BGRL und TNIP3, wurden als differentiell hochregulierte Gene in ASD-Phen1 (p-Wert < 0.05) gefunden. Anhand einiger Leistungsberechnungen schätzten wir, dass nur zwanzig transkriptionelle NF-κB-Zielgene in ASD-Phen1 als differentiell hochreguliert hätten gefunden werden müssen (p-Wert < 0,05), um statistische Signifikanz in der Anreicherungsanalyse zu erreichen (p-Wert < 0,05). Darüber hinaus wurden insgesamt sechs Gene, insbesondere BCL2A1, TNIP3, NRG1, C3, IL1RN und KRT5, unter den 250 am stärksten hochregulierten Genen bei ASD-Phen1-Patienten gefunden

[0050] Insgesamt zwölf transkriptionelle NRF2-Zielgene, insbesondere ACTR10, AZIN1, CPEB3, FECH, HBB, MSL3, NFE2L2, PMAIP1, PSMA3, PTGES3, SLC9A7P1 und TANK, wurden als differenziell hochregulierte Gene in ASD-Phen1 (p-Wert < 0,05) gefunden. Durch die Durchführung einiger Leistungsberechnungen schätzten wir, dass nur zehn NRF2-Transkriptions-Zielgene bei ASD-Phen1 als differentiell hochreguliert hätten gefunden werden müssen (p-Wert < 0,05), um statistische Signifikanz in der Anreicherungsanalyse zu erreichen (p-Wert < 0,05). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das HBB-Gen zu den 250 am stärksten hochregulierten Genen bei ASD-Phen1-Patienten gehörte.

Beispiel 3: STP1 als geeigneter Arzneimittelkandidat zur Umkehrung der Überaktivierung von NF-κB und NRF2 bei ASD-Phen 1

[0051] STP1 wurde durch gleichmäßiges Verdünnen und Mischen von Bumetanid und Ibudilast gewonnen, um ein endgültiges Verhältnis von 1:1 der beiden einzelnen Verbindungen in der DMSO-Lösung zu erhalten. Die kommerziellen Zelllinien NPC (ATCC ACS-5004) und MCF-7 (ATCC HTB-22) wurden vom Anbieter ATCC LGC Standards® erworben. Die Transkriptionssignatur von STP1 wurde dann durch Behandlung der kommerziellen NPC- und MCF-7-Zelllinien mit einer 5-µM-Endkonzentration von STP1 oder einem Kontrollvehikel (DMSO) über 6 und 24 Stunden ermittelt. Darüber hinaus wurden LCLs von zwei ASD-Phen1-Patienten 48 Stunden lang mit 5 µM STP1 oder DMSO behandelt. Jede Zelllinie wurde gemäß den Richtlinien des Anbieters kultiviert, bis eine ausreichende Anzahl von Zellen erreicht war, die für die Behandlung mit STP1 oder DMSO ausgesät werden konnten. Alle Behandlungen wurden in dreifacher Ausführung durchgeführt, wobei zu den beiden Zeitpunkten jeweils 50.000 Zellen/Vertiefung ausgesät wurden. Die RNA wurde aus jeder einzelnen Vertiefung extrahiert, so dass insgesamt 36 Proben für die Bibliotheksvorbereitung und Sequenzierung gewonnen wurden. Die Gesamt-RNA wurde mit dem fluorometrischen Qubit-Assay (Thermo Fisher Scientific) quantifiziert. Die Bibliotheken wurden aus 125 ng Gesamt-RNA erstellt und auf einem NovaSeq 6000 Sequenzer im Single-End-Modus mit einer Leselänge von 75 bp und 4 Mio. Reads pro Probe sequenziert. Die bioinformatische Analyse bestand aus Qualitätsfilterung, Trimming und Alignment auf das Referenzgenom, um Rohdaten zu erzeugen. Die Rohexpressionsdaten wurden schließlich normalisiert und für jede Zelllinie analysiert. Eine endgültige Liste der Gene, die für jede STP1-Behandlung im Vergleich zur DSMO-Behandlung differenziell exprimiert wurden, wurde für alle Zelllinien erstellt. Eine gewichtete durchschnittliche Zusammenführungsmethode, die die Spearman-Korrelation zwischen den einzelnen Zelltyp-Behandlungen berücksichtigt, wurde angewandt, um medikamentenausgelöste transkriptomische Reaktionen für STP1 zu erzeugen, indem einzelne Behandlungen über Zelllinien hinweg kombiniert wurden. Schließlich wurden insgesamt drei verschiedene Transkriptionssignaturen erhalten: i) STP1 im Vergleich zu DMSO-Behandlung in MCF-7 und NPC; ii) STP1 im Vergleich zu DMSO-Behandlung in LCL des ersten Patienten; iii) STP1 im Vergleich zu DMSO-Behandlung in LCL des zweiten Patienten.

[0052] Der Kolmogorov-Smirnov-Test wurde dann verwendet, um die Wirkung von STP1 auf die Aktivität der Transkriptionsfaktoren NF-κB und NRF2 zu bewerten, gemessen an der Expression ihrer Transkriptionsziele in behandelten gegenüber unbehandelten Zelllinien. Es wurde festgestellt, dass sowohl NF-κB- als auch NRF2-Zielgene in den drei Fällen signifikant gegenüber den durch STP1 herunterregulierten Genen angereichert wurden (Tabelle 2).

Tabelle 2. Ergebnisse der NRF2- und NF-κB-Genanreicherungsanalysen für verschiedene mit STP1 behandelte Zelllinien

[0053] kommerzielle NPC- und MCF7-Zelllinien, die mit STP1 (5 µM) behandelt wurden -0,13 8E-4 -0,08 0,02 Erstes vom Patienten stammendes LCL, behandelt mit STP1 (5 µM) -0,19 2E-7 -0,15 7E-7 Zweites vom Patienten stammendes LCL, behandelt mit STP1 (5 µM) -0,17 4E-6 -0,15 6E-7

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Ibudilast und Bumetanid zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störung (ASD), wobei die Zusammensetzung einem Patienten verabreicht wird, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs aufweist.

2. Kit, umfassend eine Ibudilast umfassende Dosierungsform und eine Bumetanid umfassende Dosierungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störung (ASD), wobei die Dosierungsformen einem Patienten verabreicht werden, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Wegs aufweist.

3. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs bestimmt wird durch den Nachweis der Hochregulierung von mindestens 20NF-κB-assoziierten Genen, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend ABCA1, ABCB1, ABCB4, ABCB9, ABCC6, ABCG5, ABCG8, ADH1A, ADORA1, ADORA2A, AFP, AGER, AGT, AICDA, ALOX12, AMACR, AMH, ANGPT1, APOBEC2, APOC3, APOD, APOE, AQP4, AR, ARFRP1, ART1, ASPH, ASS1, ATP1A2, B2M, BACE1, BAX, BCL2, BCL2A1, BCL2L1, BCL2L11, BCL3, BDKRB1, BDNF, BLIMP1/PRDM1, BLNK, BLR1, BMI1, BMP2, BMP4, BNIP3, BRCA2, BTK, C3, C4A, C4BPA, C69, CALCB, CASP4, CCL1, CCL15, CCL17, CCL19, CCL2, CCL20, CCL22, CCL23, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCND1, CCND2, CCR5, CCR7, CD209, CD274, CD38, CD3G, CD40, CD40LG, CD44, CD48, CD54, CD80, CD83, CD86, CDK6, CDX1, CEBPD, CFB, CFLAR, CGM3, CHI3L1, CIDEA, COL1A2, CR2, CREB3, CRP, CSF1, CSF2, CSF3, CTSB, CXCL1, CXCL10, CXCL3, CXCL5, CXCL9, CYP19A1, CYP27B1, CYP2C11, CYP2E1, CYP7B1, DEFB2, DIO2, DMP1, DNASE1L2, E2F3, EBI3, EDN1, EGFR, ELF3, ENG, EPHA1, EPO, ERBB2, ERVWE1, F3, F8, FABP6, FAM148A, FAS, FASLG, FCER2, FCGRT, FGF8, FN1, FSTL3, FTH1, G6PC, GADD45B, GATA3, GBP1, GCLC, GCLM, GNAI2, GNB2L1, GNRH2, GRM2, GRO-beta, GRO-gamma, GSTP1, GZMB, HAMP, HAS1, HBE1, HBZ, HIF1A, HLA-B, HLA-G, HMGN1, HMOX1, HOXA9, HSD11B2, HSP90AA1, IER3, IFNB1, IFNG, IGFBP2, IGHE, IGHG1, IGHG2, IGHG4, IGKC, ligp1, IL10, IL11, IL12A, IL12B, IL13, IL17, IL1A, IL1B, IL1RN, IL2, IL23A, IL27, IL2RA, IL6, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, INHBA, IRF1, IRF2, IRF4, IRF7, JMJD3, JUNB, KC, KCNK5, KCNN2, KISS1, KITLG, KLK3, KLRA1, KRT15, KRT3, KRT5, KRT6B, LAMB2, LBP, LCN2, LEF1, LGALS3, LIPG, LTA, LTB, LYZ, MADCAM1, MBP, MDK, MMP1, MMP3, MMP9, MTHFR, MUC2, MYB, MYC, MYLK, MYOZ1, NCAM, NFKB1, NFKB2, NFKBIA, NFKBIE, NFKBIZ, NGFB, NK4, NLRP2, NOD2, NOS1, NOS2A, NOX1, NPY1R, NQO1, NR4A2, NRG1, NUAK2, OLR1, OPN1SW, OPRD1, OPRM1, ORM1, Osterix, OXTR, PAFAH2, PDGFB, PDYN, PENK, PGLYRP1, PGR, PI3KAP1, PIGF, plgR, PIK3CA, PIM1, PLA2, PLAU, PLCD1, PLK3, POMC, PPARGC1B, PRF1, PRKACA, PRKCD, PRL, PSMB9, PSME1, PSME2, PTAFR, PTEN, PTGDS, PTGS2, PTHLH, PTPN1, PTX3, PYCARD, RAG1, RAG2, RBBP4, REL, RELB, S100A4, S100A6, SAA1, SAA2, SAA3, SAT1, SCNN1A, SDC4, SELE, SELP, SELS, SENP2, SERPINA1, SERPINA2, SERPINA3, SERPINB1, SERPINE1, PAI-1, SERPINE2, SH3BGRL, SKALP, PI3, SKP2, SLC11A2, SLC16A1, SLC3A2, SLC6A6, Slfn2, SNAI1, SOD1, SOD2, SOX9, SPI1, SPP1, ST6GAL1, ST8SIA1, STAT5A, TACR1, TAP1, TAPBP, TCRB, TERT, TFEC, TFF3, TGM1, TGM2, TICAM1, TLR2, TLR9, TNC, TNF, TNFAIP3, TNFRSF4, TNFRSF9, TNFSF10, TNFSF13B, TNFSF15, TNIP1, TNIP3, TP53, TRAF1, TRAF2, TREM1, TRPC1, TWIST1, UPK1B, UPP1, VCAM1, VEGFC, VIM, WT1, XIAP und YY1.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs bestimmt wird durch den Nachweis der Hochregulierung von mindestens einem, vorzugsweise mindestens sechs NF-κB-assoziierten Genen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus B2M, BCL2A1, BRCA2, C3, CD48, CFB, F8, FAS, GADD45B, IL1B, IL1RN, KRT5, LGALS3, LYZ, NFKBIZ, NRG1, PSMB9, PTEN, S100A6, SAA2, SAT1, SERPINB1, SH3BGRL und TNIP3.

5. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Überaktivierung des NF-κB-Signalwegs durch den Nachweis eines erhöhten NF-κB-Proteinniveaus in einer Probe des Patienten bestimmt wird.

6. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 5, wobei Niveau des nukleären NF-κB-Proteins gemessen wird.

7. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Niveau des NF-κB-Proteins durch einen Immunassay, vorzugsweise durch einen ELISA, gemessen wird.

8. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Zusammensetzung einem Patienten verabreicht wird, der eine Überaktivierung eines NF-κB-Signalwegs und eine Überaktivierung eines NRF2-Signalwegs aufweist.

9. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Überaktivierung eines NRF2-Signalwegs bestimmt wird durch den Nachweis einer Überexpression von mindestens 10 NRF2-assoziierten Genen, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend ABCB6, ABCB9, ABCC5, ACCN1, ACO1, ACTR10, ADAMTS12, ADO, AFG3L1P, AIFM2, AKIRIN2, ALOX12P2, ALPI, AMN1, ANKRD11, ANKRD30BL, ANO4, ARID3A, ARRDC3, ATXN1, ATXN3L, AZIN1, AZIN1, BCL2L11, BEND6, BEND6, BMP10, BRD2, C21orf33, C6orf106, C9orf25, C9orf5, CAMK2D, CAND1, CASC3, CCDC64, CD226, CD27, CD83, CDK17, CDK6, CEBPA, CHST11, CLIP4, CLLU1OS, CLTC, CMPK1, COL24A1, CPEB2, CPEB3, CREBZF, CWC27, DAD1, DCUN1D4, DENND4C, DGCR6L, DNAJA2, DST, DSTNP2, DUSP2, DUSP5, EHMT1, EIF4G3, ELN, EPB41, ERC2, EXOC7, FAM157A, FAM76B, FASTKD2, FECH, FLNB, FSD1L, FTH1, FTL, GABBR2, GATS, GCLC, GCLM, GCNT3, GDF15, GPI, GPNMB, GRM8, GSR, GSTM5, GSTP1, HBB, HBE1, HERC1, HGD, HIF1A, HIST1H4H, HMOX1, HMOX1, HRASLS2, HTATIP2, HTRA3, IFRD1, IFT74, IGF2R, IPO7, IRF2, IRF2BPL, KCNN3, KEAP1, KIAA1522, KIFC3, LBR, LINC00273, LINC00299, LOC100130451, LOC100132891, LOC100507557, LOC147646, LOC284661, LOC284801, LOC338758, LOC338799, LOC440461, LOC643723, LOC646329, LRP8, LRRC8D, LY9, MAFG, MAFG, MAPRE3, MAPT, ME1, MESDC1, MFSD11, MIAT, MIR365A, MIR617, MKLN1, MOV10L1, MPPE1, MSL3, MTF2, MYC, NES, NEUROD4, NFE2L2, NKAIN1, NPLOC4, NQO1, NUMBL, NUP153, OR2AT4, P2RY10, PARN, PDCD1LG2, PDCD6IP, PEX5L, PGRMC2, PIP5K1C, PIR, PLA2G6, PMAIP1, PMAIP1, PMF1, PPARGC1B, PPIF, PRDM1, PRDX1, PRKACB, PRKCB, PSMA3, PTGES3, PVRL1, PVT1, RAB10, RAB35, RASAL3, RASSF6, RCAN1, RFFL, RNF213, RNF220, ROCK1, RSPH6A, RXRA, SAR1B, SEC61B, SEMA7A, SEMA7A, SETBP1, SH2D6, SLAMF7, SLC14A2, SLC25A25, SLC3A2, SLC48A1, SLC7A11, SLC9A7P1, SLCO5A1, SORBS2, SPRY3, SQSTM1, SQSTM1, SQSTM1, SRXN1, SSH1, ST6GALNAC1, STARD13, STXBP4, SUMO1P1, TANK, TBL1X, TBXAS1, TCL6, TEC, TEC, TFE3, THBS1, TKT, TMEM121, TMTC3, TNFRSF1A, TNFRSF8, TNFSF14, TRIM56, TSC22D1, TXN, TXNRD1, TXNRD1, UBC, UBE2E2, UNKL, VCP, VEZF1, VTRNA1-1, WDR81, WIPI2, YWHAG, ZFAT, ZMYND8, ZNF148, ZNF3, ZNF469 und ZNF673.

10. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Überaktivierung eines NRF2-Signalwegs bestimmt wird durch den Nachweis einer Überexpression von mindestens einem NRF2-assoziierten Gen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ACTR10, AZIN1, CPEB3, FECH, HBB, MSL3, NFE2L2, PMAIP1, PSMA3, PTGES3, SLC9A7P1 und TANK.

11. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Überaktivierung des NRF2-Wegs durch den Nachweis eines erhöhten Niveaus von NRF2-Protein in einer Probe des Patienten bestimmt wird.

12. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Niveau des nukleären NRF2-Proteins gemessen wird.

13. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, wobei das Niveau des NRF2-Proteins durch einen Immunassay, vorzugsweise durch einen ELISA, gemessen wird.

14. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Probe eine Blutprobe, eine Plasmaprobe, eine Probe von mononukleären Zellen des peripheren Blutes, eine Speichelprobe oder eine Urinprobe ist.

15. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Behandlung die Verabreichung einer Gesamttagesdosis zwischen 5 mg und 100 mg Ibudilast und einer Gesamttagesdosis zwischen 0,5 und 10 mg Bumetanid umfasst.