CN100408549C

CN100408549C - 左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法

Info

Publication number: CN100408549C
Application number: CNB2005100295244A
Authority: CN
Inventors: 袁哲东; 刘相奎; 潘红娟; 王强
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2005-09-08
Filing date: 2005-09-08
Publication date: 2008-08-06
Anticipated expiration: 2025-09-08
Also published as: CN1927813A

Abstract

一种左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，其特征是以消旋沙丁胺醇为原料，在丙酮中脱水反应得到I，I用光学纯的有机酸A拆分，溶剂为和水混溶的脂肪醇，得到II。II在碱作用下游离得到III，III在HCl溶液作用下脱保护成盐，精制后得到左旋沙丁胺醇盐酸盐。本发明的方法，原料价廉易得，操作简单，反应周期短，不需要特殊的设备，三废较少，成品稳定，适合工业化生产。

Description

左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法。

背景技术

喘息是呼吸系统疾病的常见症状之一，尤其多见于支气管哮喘和喘息性支气管炎，是支气管痉挛和支气管粘膜炎症引起的分泌物增加和粘膜水肿所致的小气道阻塞的结果。哮喘的发病机制多与I型变态反应有关。哮喘发病时β受体功能低下。

左旋沙丁胺醇盐酸盐，其化学名称为：(R)-α¹-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇盐酸盐。

沙丁胺醇是一种非常有效地肾上腺素类β受体激动剂，它对β-1和β-2受体具有很高的选择性，目前广泛用于哮喘的治疗。此类β受体激动剂较其他的β受体激动剂有毒副作用小的特点。药物学研究表明，左旋沙丁胺醇较右旋沙丁胺醇的药效高出80倍(Hartley and Middlemis，J.Med.Chem.14，895-896，1997)，而且左旋沙丁胺醇在体内的吸收率也比右旋沙丁胺醇高(Wetterlin，J.Med.Chem.15，1182-1183，1972)。

目前，外消旋沙丁胺醇的合成工艺比较成熟。光学纯沙丁胺醇主要是用化学拆分方法制备。一种是直接拆分法，即直接拆分消旋体沙丁胺醇，以萘普生或酒石酸为拆分剂，如文献(Sepc.Chem.15，249-253，1995、CN1107380)报道的技术。另外一种是间接拆分法，即拆分沙丁胺醇前体如文献和专利(J.Med.Chem.14，895-896，1971、US5545745、US5399765和WO95/32178)披露的技术，然后再通过几步反应得到最终的光学纯沙丁胺醇。第三种是美国专利US6365756公开的技术，将消旋沙丁胺醇的双羟基保护后通过拆分制备沙丁胺醇，光学纯度较低。

上面的方法所需溶剂量大，过程繁琐，从水中提取沙丁胺醇困难，不容易工业化生产。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种直接合成左旋沙丁胺醇盐酸盐的方法，以克服现有技术存在的上述缺点。

本发明的方法包括如下步骤：

(1)惰性气氛中，将消旋沙丁胺醇溶解与丙酮，加入三氟化硼乙醚脱水反应，得到化合物(I)；

反应时间为1～2小时，反应温度为-10～10℃，消旋沙丁胺醇与丙酮的摩尔比为：消旋沙丁胺醇∶丙酮＝1∶30～60；消旋沙丁胺醇与三氟化硼乙醚的摩尔比为：消旋沙丁胺醇∶三氟化硼乙醚＝1∶2.0～3.0；

反应通式如下：

(2)化合物(I)在溶剂中与光学纯的有机酸A反应拆分，得到化合物(II)，反应时间为2～3小时，反应温度为0～100℃，化合物(I)与有机酸A的摩尔比为：化合物(I)∶有机酸A＝1∶0.5～0.7；反应通式如下：

所说的溶剂为C1～C4的脂肪醇或其与水的混合溶液，如甲醇、乙醇、异丙醇，异丁醇或其与水的混合物；

水与C1～C4的脂肪醇的重量比例为：

水∶C1～C4的脂肪醇＝1∶0.3～4；

所说的有机酸A选自光学纯的酒石酸、酒石酸衍生物、D-(+)-二苯甲酰酒石酸或D-(+)-4，4’-二甲氧基二苯甲酰酒石酸中的一种；

按照本发明，得到的化合物(II)最好在C1～C4的脂肪醇中重结晶，优先选用甲醇、乙醇、异丙醇，异丁醇或其和水的混合物，得到光学纯的化合物(II)，然后用于下一步反应；

(3)在化合物(II)中加入碱，水解，得到化合物(III)，

反应时间为1.0～2.0小时，反应温度为0～50℃，化合物(II)与碱的摩尔比为：化合物(II)∶碱＝1∶2.5～3.5；

所说的碱选自碳酸钠，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钾，碳酸铷等；反应通式如下：

(4)将HCl加入化合物(III)与溶剂的混合物，脱保护成盐，然后精制得到左旋沙丁胺醇盐酸盐；

反应温度为0～60℃，反应时间为6～10小时，反应的pH为0.5～5；

所说的溶剂为C1～C6的醇、C2～C6酯、C3～C6酮、C2～C6醚、或氯代烃等中的一种或其混合物，如乙酸乙酯、乙醇、甲基叔丁基醚；反应通式如下：

本发明的方法，原料价廉易得，操作简单，反应周期短，不需要特殊的设备，三废较少，成品稳定，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇(I)的制备：

氮气保护下消旋沙丁胺醇(38g，0.16mol)加入丙酮(400ml，5.4mol)中，冰盐冷却，滴加三氟化硼乙醚(43ml，0.35mol)，滴加完毕，0℃反应1h，反应混合物倾入到温度为0℃的390g重量浓度为10％的氢氧化钠溶液中，搅拌，过量的丙酮减压蒸干，乙酸乙酯(150ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到浅黄色固体(I)38g，收率：85％，无需纯化直接用于下一步反应。

实施例2

氮气保护下消旋沙丁胺醇(38g，0.16mol)加入丙酮(800ml，11mol)中，冰盐冷却，滴加三氟化硼乙醚(59ml，0.48mol)，滴加完毕，-10℃反应2h，反应混合物倾入到温度为0℃的535g重量浓度为10％的氢氧化钠溶液中，搅拌，过量的丙酮减压蒸干，乙酸乙酯(150ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到浅黄色固体(I)42g，收率：94％，无需纯化直接用于下一步反应。

实施例3

(1)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇.D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(II)的制备：

甲醇(135ml)、加入到化合物(I)(17g，0.061mol)和D-(+)-二苯甲酰酒石酸(11.8g，0.033mol)的混合物中，加热回流30min，30min内逐渐冷却到室温，在5℃搅拌1h，过滤，固体用乙酸乙酯(20ml)洗涤，烘干得到白色固体(II)9.2g，收率：65％(对单一异构体)，88.8％ee

(2)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇.D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐(II)的重结晶

将实施例3.1中得到的固体(II)(9.2g，0.02mol)加入到甲醇(135ml)，加热回流2h，逐渐冷却到室温，2℃搅拌1h，过滤，固体用乙酸乙酯(20ml)洗涤，烘干得到白色固体(II)，重复以上操作两次得到白色固体(II)7.7g，收率：54％(对单一异构体)，98.4％ee

实施例4

将实施例3.1中得到的固体(II)(9.2g，0.02mol)加入到乙醇(100ml)水(50ml)中，加热回流2h，逐渐冷却到室温，2℃搅拌1h，过滤，固体用乙酸乙酯(20ml)洗涤，烘干得到白色固体(II)，得到白色固体(II)6.7g，收率：47％(对单一异构体)，99.1％ee

实施例5

异丁醇(50ml)、水(150ml)加入到化合物(I)(17g，0.061mol)和D-(+)-二苯甲酰酒石酸(11.8g，0.033mol)的混合物中，加热回流30min，30min内逐渐冷却到室温，在10℃搅拌1h，过滤，固体用乙酸乙酯(20ml)洗涤，烘干得到白色固体(II)8.2g，收率：58％(对单一异构体)，90％ee

将实施例5.1中得到的固体(II)(9.2g，0.02mol)加入到异丁醇(50ml)水(150ml)中，加热回流2h，逐渐冷却到室温，10℃搅拌1h，过滤，固体用乙酸乙酯(20ml)洗涤，烘干得到白色固体(II)6.8g，收率：48％(对单一异构体)，99.0％ee

实施例6

(1)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇.D-(+)-4，4’-二苯甲酰酒石酸盐(II)的制备：

异丙醇(60ml)，水(120ml)加入到化合物(I)(17g，0.061mol)和D-(+)-4，4’-二甲氧基二苯甲酰酒石酸(16.8g，0.040mol)的混合物中，加热回流30min，30min内逐渐冷却到室温，在5℃搅拌1h，过滤，固体用乙酸乙酯(20ml)洗涤，烘干得到白色固体(II)12.4g，收率：58％(对单一异构体)，90.5％ee

(2)、R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇.D-(+)-4，4’-二甲氧基二苯甲酰酒石酸盐(II)的重结晶

将实施例6.1中得到的固体(II)(9.2g，0.02mol)加入到异丙醇(60ml)，水(120ml)中，加热回流2h，逐渐冷却到室温，2℃搅拌1h，过滤，固体用乙酸乙酯(20ml)洗涤，烘干得到白色固体(II)，重复上述操作两次，得到白色固体(II)10.4g，收率：47％(对单一异构体)，98.9％ee

实施例7

R-2-(N-叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧-6-基)乙醇(III)的制备：

化合物(II)(210g，0.46mol)加入到水/乙酸乙酯(1500ml/1500ml)混合溶液中，25℃加入碳酸钠(150g，1.4mol)，搅拌1.5h，分层，水相用乙酸乙酯(1000ml×2)萃取，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到白色固体(III)127g，收率：99.2％

实施例8

化合物(II)(210g，0.46mol)加入到水/乙酸乙酯(1500ml/1500ml)混合溶液中，0℃加入氢氧化钠(64.4g，1.61mol)，30℃搅拌2h，分层，水相用乙酸乙酯(1000ml×2)萃取，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到白色固体(III)125.5g，收率：97％

实施例9

左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备：

化合物(III)(127g，0.455mol)溶解于乙醇(500ml)中，控温30℃，加入重量浓度为37％的盐酸(39ml)，反应的pH为5；反应8h，加入乙酸乙酯1000ml，冷至10℃下搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得到粗品103g，收率：82.4％。

精制方法

左旋沙丁胺醇盐酸盐(100g)加入到乙醇(950ml)中，加热回流至全溶，加入乙酸乙酯(540ml)，回流30min，逐渐冷却，固体析出，抽滤，乙酸乙酯洗涤，减压烘干，得到精制品74g，收率：74％。mp＝185-187℃

实施例10

左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备

化合物(III)(127g，0.455mol)溶解于乙醇(500ml)中，控温30℃，加入重量浓度为37％的盐酸(41ml)，反应的pH为0.5；反应8h，加入甲基叔丁醚1000ml，冷至10℃搅拌2h，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得到粗品103g，收率：82.4％。

精制方法

左旋沙丁胺醇盐酸盐(10g)加入到乙醇(100ml)中，加热回流至全溶，加入甲基叔丁醚(50ml)，回流30min，逐渐冷却，固体析出，抽滤，乙酸乙酯洗涤，减压烘干，得到精制品7.7g，收率：77％。mp＝185-187℃。

Claims

1. 一种左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

反应时间为1～2小时，反应温度为-10～10℃，反应通式如下：

(2)化合物(I)在溶剂中与光学纯的有机酸A反应拆分，得到化合物(II)，反应时间为2～3小时，反应温度为0～100℃，反应通式如下：

所说的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，异丁醇或其和水的混合物；

(3)在化合物(II)中加入碱，水解，得到化合物(III)，

反应时间为1.0～2.0小时，反应温度为0～50℃，所说的碱选自碳酸钠，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸铷等；反应通式如下：

反应通式如下：

成盐的溶剂为C1～C6的醇、C2～C6酯、C3～C6酮、C2～C6醚、或氯代烃中的一种或其混合物。

2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，消旋沙丁胺醇与丙酮的摩尔比为：消旋沙丁胺醇∶丙酮＝1∶30～60；消旋沙丁胺醇与三氟化硼乙醚的摩尔比为：消旋沙丁胺醇∶三氟化硼乙醚＝1∶2.0～3.0。

3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(I)与有机酸A的摩尔比为：化合物(I)∶有机酸A＝1∶0.5～0.7；所说的有机酸A选自光学纯的酒石酸、酒石酸衍生物、D-(+)-二苯甲酰酒石酸或D-(+)-4，4’-二甲氧基二苯甲酰酒石酸中的一种。

4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(II)与碱的摩尔比为：化合物(II)∶碱＝1∶2.5～3.5。

5. 根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，得到的化合物(II)在C1～C4的脂肪醇或其和水的混合溶剂中重结晶，得到光学纯的化合物(II)，然后用于下一步反应。