ES2243404T3 - Un procedimiento para la preparacion de 1-(2-dimetilamino-(4-metoxifenil)-etil)ciclohexanol. - Google Patents
Un procedimiento para la preparacion de 1-(2-dimetilamino-(4-metoxifenil)-etil)ciclohexanol.Info
- Publication number
- ES2243404T3 ES2243404T3 ES01301839T ES01301839T ES2243404T3 ES 2243404 T3 ES2243404 T3 ES 2243404T3 ES 01301839 T ES01301839 T ES 01301839T ES 01301839 T ES01301839 T ES 01301839T ES 2243404 T3 ES2243404 T3 ES 2243404T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- procedure
- formula
- parts
- methoxyphenyl
- cyclohexanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de 2- [dimetilamino-(4-metoxifenil) etil]-ciclohexanol de fórmula 1, que comprende reducir 1[ciano(4-metoxifenil)- metil] ciclohexanol de fórmula 2, 1 2 con un agente de formilación en un solvente prótico, en presencia de un catalizador, a una temperatura comprendida en la gama de entre 30 y 60 ºC durante un período de tiempo comprendido entre 6 y 16 horas, a una presión comprendida en la gama de alrededor de 6, 89 x 105 a 2, 76 x 106 N.m-2 (100 a 400 psi) de hidrógeno, eliminar el catalizador mediante filtrado, y aislar y purificar el compuesto de fórmula 1.
Description
Un procedimiento para la preparación de
1-(2-dimetilamino-(4-metoxifenil)-etil)ciclohexanol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento, en un crisol, para la preparación de
1-[2-dimetilamino-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol
de fórmula 1. El
1-[2-dimetilamino-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol
de fórmula 1 se conoce comúnmente como Venlafaxina, y también como
efexor. Más en particular, la presente invención se refiere a una
síntesis, en un crisol, del compuesto de fórmula 1, a partir de
1[ciano(4-metoxifenil)metil]-ciclo-hexanol
que tiene la fórmula 2, el cual se prepara, a su vez, mediante
conversión de una sola etapa que comprende la condensación de
4-metoxifenil acetonitrilo con ciclohexanona en
presencia de una base conveniente como hidróxido
sódico.
sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Venlafaxina que tiene la fórmula 1, y las
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, son importantes
antidepresivos del sistema nervioso central, desarrollados por
Wyeth-Ayerat & Company en 1993 [Zhou Jinpei,
Zhang Huibin, Huang Xuezhe Huang Wenlong J, China Pharm. Univ.
1999, 30(4), P. 249-250].
En la técnica anterior, [Patente U.S. núm.
4.535.186 (1985) de Husbands et al.], el compuesto de fórmula
1 se prepara por reacción de p-metoxi fenil
acetonitrilo a -78ºC, con ciclohexanona, bajo la influencia de
n-butil litio siguiendo métodos disponibles
[Sauvetre et al., Tetrahedron 34 2135 (1978)], seguido de una
reducción bajo alta presión con la utilización de rodio sobre
alúmina como catalizador obtenido mediante la reacción de
Lou-c-kart. La
N-metilación simétrica se realiza a través del
procedimiento modificado de Eschweiler - Clarkes que emplea
formalina, ácido fórmico y un gran exceso de agua como ilustra
Tilford et al [J.A.C.S. 76, 2431 (1954)]. Alternativamente,
se emplea el procedimiento de Borch and Hassid, que utiliza ciano
borohidruro de sodio. Fristed, W.E. et al, Manganese (III)
Anulación de \gamma-Lactona con Ácidos
Sustituidos (Am. Chem. Soc. [1985] 4143-48),
menciona que la
dihidro-3-[(N,N-dimetilamino)metil]-5-octil-2(3H)-furanona
puede ser sintetizada a partir de la correspondiente
\alpha-ciano lactona por tratamiento con
formaldehido en etanol bajo atmósfera de hidrógeno, utilizando
catalizador de níquel Raney. El documento U.S. núm. 2.462.736
(publicado en 1949), se refiere a la síntesis de alcanolaminas
N-sustituidas a partir de aldehído simple y de
cianidrinas de quetona, refiriéndose en los ejemplos a la reacción
de formaldehido, ya sea con formaldehído cianidrina, o ya sea con
acetona cianidrina. Ninguno de los documentos se refiere a los
compuestos objeto de la presente invención.
En otro documento de la técnica anterior [Patente
UK núm. GB 2 227 743 A (1990) de Robin Gerald Shepherd], la
condensación de 4-metoxifenil acetonitrilo con
ciclohexanona se realiza mediante el uso de diisopropilamida de
litio en solventes hidrocarburos tales como hexano tolueno o
ciclohexano a temperatura ambiente, mejorando con ello el
rendimiento hasta el 79%, y la posterior reducción de 2 de las
aminas, seguido de la protección de la amina hasta la obtención del
compuesto requerido de fórmula 1.
Todavía en otro documento de la técnica anterior
[Zhou Jinpei, Zhang Hubin, Huang Xuezhen, Huang Wenlong J, China
Pharm. Univ. 1999 30(4) P. 249-50], se acila
el anisol en el derivado cloroacetilo, y se amina con la utilización
de N,N-dimetilamina, se reduce el grupo carbonil de
este compuesto en alcohol utilizando KBH_{4}, y se convierte en el
derivado de bromo utilizando PBr_{3}, el cual, a su vez, cuando
reaccionó con Mg y después con ciclohexanona, se sometió a una
reacción de Grignard para proporcionar Venlafaxina.
El uso de reactivos como el butil litio y
diisopropilamina de litio, rodio sobre alúmina, y
cloroacetilcloruro, plantea graves inconvenientes debido a su
naturaleza peligrosa. Aún más, los solventes utilizados son también
peligrosos y plantean inconvenientes para la preparación a gran
escala del compuesto de fórmula 1.
El objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un método simple y conveniente de síntesis de
venlafaxina utilizando materias primas fácilmente disponibles.
En consecuencia, la presente invención se refiere
a un procedimiento para la preparación de
2-[dimetilamino-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol
de fórmula 1, que comprende reducir 1-[ciano
(4-metoxifenil)-metil]ciclohexanol
de fórmula 2
con un agente de formilación en un
solvente prótico en presencia de un catalizador a una temperatura
comprendida en la gama de entre 30-60ºC durante un
período de tiempo de entre 6 y 16 horas, a una presión comprendida
en la gama de aproximadamente, 6,89 x 10^{5} a 2,76 x 10^{6}
N.m^{-2} (100 a 400 psi) de hidrógeno, eliminando el catalizador
mediante filtrado, aislamiento y purificación del compuesto de
fórmula
1.
En una realización de la invención, el compuesto
no reaccionado de fórmula 2 se recicla.
En una realización de la invención, el agente de
formilación comprende el 35% de formalina.
En otra realización de la invención, el solvente
prótico comprende alcohol de metilo.
En una realización adicional de la invención, el
catalizador es níquel Raney.
En otra realización de la presente invención, el
compuesto de fórmula 2 se prepara mediante tratamiento de
ciclohexanona con 4-metoxi fenil acetonitrilo en
presencia de una base mediante el procedimiento descrito en la
solicitud de patente en tramitación número
EP-A-1 238.967.
En otra realización de la presente invención, el
níquel Raney utilizado está comprendido en la relación de 1:1, 2:1,1
y 3:1 (peso/volumen) con relación al material de partida.
Todavía en otra realización de la presente
invención, la presión es de alrededor de 1,38 x 10^{6} N.m^{-2}
(200 psi) de hidrógeno.
Aún en otra realización de la presente invención,
el tiempo de reacción es de 10 horas.
En otra realización adicional de la invención, el
material de partida sin reaccionar se recupera y se recicla por
completo.
El procedimiento de la presente invención se
describe mediante los ejemplos que siguen, los cuales son
ilustrativos solamente, y no deben ser entendidos como limitativos
del alcance de la invención en modo alguno.
A una solución de
1[ciano(4-metoxifenil)metil]
ciclohexanol, que tiene la fórmula (2) (5,0 partes, 0,02 moles), en
metanol (100 partes), se añadió formalina (solución al 35%, 25
partes) y níquel Raney (5 ml, material estable). La mezcla fue
hidrogenada bajo presión (200 psi, aproximadamente 1,38 x 10^{6}
N.m^{-2}) a 60ºC durante 6 horas. La reacción fue retirada,
filtrada, el níquel Raney se lavó con metanol (4 x 25 partes), y
los filtrados combinados se concentraron hasta formar un residuo
aceitoso. A continuación se disolvió en etil acetato (100 partes) y
se repartió entre dilución de HCl al 10%. La capa acuosa se lavó
con etil acetato, se basificó hasta pH 10 utilizando solución
acuosa de hidróxido de sodio al 25%, se saturó con cloruro de sodio
y se extractó con etil acetato, y tras lavado con salmuera (2 x 25
partes) y secado sobre Na_{2}SO_{4}, fue concentrada en un
rotoevaporador hasta obtener un sólido blanco brillante, p.f. de
74-6ºC. Se produjeron 1,6 partes (28%). La porción
insoluble de ácido, tras el lavado y secado, fue concentrada para
obtener el nitrilo no reaccionado (3 partes, 60%). ^{1}HNMR
(CDCl_{3}) d(ppm): 7,32-6,98 (4H, q,
p-sustituido aromático) 3,78 (3H, s,
OCH_{3}) 3,64 (2H, m, CH_{2}
N(CH_{3})_{2} 3,06 (1H, m,
CH-CH_{2}N-(CH_{3}) 2,74 (6H, s, N(CH_{3}); 1,38
(10H, Br m, ciclohexil alifático).
A una solución de
1[ciano(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol
que tiene fórmula (2) (5,0 partes, 0,02 moles) en metanol (100
partes), se añadió formalina (solución al 35%, 25 partes) y níquel
Raney (5 ml, material estable). La mezcla fue hidrogenada bajo
presión (200 psi, aproximadamente 1,38 x 10^{6} N.m^{-2}) a
30ºC durante 16 horas. La reacción fue retirada, filtrada, el
níquel Raney se lavó con metanol (4 x 25 partes), y los filtrados
combinados se concentraron hasta formar un residuo aceitoso. A
continuación se disolvió en etil acetato (100 partes) y se repartió
entre dilución de HCl al 10%. La capa acuosa se lavó con etil
acetato, se basificó hasta pH 10 utilizando solución acuosa de
hidróxido de sodio al 25%, se saturó con cloruro de sodio y se
extractó con etil acetato, y tras lavado con salmuera (2 x 25
partes) y secado sobre Na_{2}SO_{4}, fue concentrada en un
rotoevaporador hasta obtener un sólido blanco brillante, p.f. de
74-6ºC. Se produjeron 0,85 partes (15%). La porción
insoluble de ácido, tras el lavado y secado, fue concentrada para
obtener el nitrilo 2 no reaccionado (3 partes, 60%).
A una solución de
1[ciano(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol
que tiene fórmula (2) (5,0 partes, 0,02 moles) en metanol (100
partes), se añadió formalina (solución al 35%, 25 partes) y níquel
Raney (1,25 ml, material estable). La mezcla fue hidrogenada bajo
presión (200 psi, aproximadamente 1,38 x 10^{6} N.m^{-2}) a
60ºC durante 16 horas. La reacción fue retirada, filtrada, el
níquel Raney se lavó con metanol (4 x 25 partes), y los filtrados
combinados se concentraron hasta formar un residuo aceitoso. A
continuación se disolvió en etil acetato (100 partes) y se repartió
entre dilución de HCl al 10%. La capa acuosa se lavó con etil
acetato, se basificó hasta pH 10 utilizando solución acuosa de
hidróxido de sodio al 25%, se saturó con cloruro de sodio y se
extractó en etil acetato, y tras lavado con salmuera (2 x 25
partes) y secado (Na_{2}SO_{4}), fue concentrada en un
rotoevaporador hasta obtener un sólido blanco brillante, p.f. de
74-6ºC. Se produjeron 0,85 partes (15%). La porción
insoluble de ácido, tras el lavado y secado, fue concentrada para
obtener el nitrilo 2 no reaccionado (3,2 partes, 64%).
A una solución de
1[ciano(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol
que tiene fórmula (2) (5,0 partes, 0,02 moles) en metanol (100
partes), se añadió formalina (solución al 35%, 25 partes) y níquel
Raney (2,5 ml, material estable). La mezcla fue hidrogenada bajo
presión (400 psi, aproximadamente 2,76 x 10^{6} N.m^{-2}) a
60ºC durante 10 horas. La reacción fue retirada, filtrada, el
níquel Raney se lavó con metanol (4 x 25 partes), y los filtrados
combinados se concentraron hasta formar un residuo aceitoso. A
continuación se disolvió en etil acetato (100 partes) y se repartió
entre dilución de HCl al 10%. La capa acuosa se lavó con etil
acetato, se basificó hasta pH 10 utilizando solución acuosa de
hidróxido de sodio al 25%, se saturó con cloruro de sodio y se
reextractó en etil acetato, y tras lavado con salmuera (2 x 25
partes) y secado (Na_{2}SO_{4}), fue concentrada en un
rotoevaporador hasta obtener un sólido blanco brillante, p.f. de
74-6ºC. Se produjeron 1,6 partes, el 30%. La porción
de etil acetato, tras lavado con agua (2 x 20 partes), y secado,
fue concentrada para obtener el nitrilo 2 no reaccionado (3,2
partes, 64%).
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de
2-[dimetilamino-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol
de fórmula 1, que comprende reducir
1[ciano(4-metoxifenil)-metil]ciclohexanol
de fórmula 2,
con un agente de formilación en un
solvente prótico, en presencia de un catalizador, a una temperatura
comprendida en la gama de entre 30 y 60ºC durante un período de
tiempo comprendido entre 6 y 16 horas, a una presión comprendida en
la gama de alrededor de 6,89 x 10^{5} a 2,76 x 10^{6}
N.m^{-2} (100 a 400 psi) de hidrógeno, eliminar el catalizador
mediante filtrado, y aislar y purificar el compuesto de fórmula
1.
2. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1, en el que el agente de formilación comprende un
35% de formalina.
3. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el solvente
prótico comprende alcohol de metilo.
4. Un procedimiento según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el catalizador
utilizado es níquel Raney.
5. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 4, en el que el níquel Raney utilizado está
comprendido en la relación de 1:1 a 3:1 (peso/volumen) respecto al
material de partida.
6. Un procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación anterior, en el que la presión es de
alrededor de 1,38 x 10^{6} N.m^{-2} (200 psi) de hidrógeno.
7. Un procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación anterior, en el que el tiempo de reacción
es de 10 horas.
8. Un procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación anterior, en el que el material de partida
no reaccionado se recupera y se recicla en su totalidad.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01301839A EP1238965B1 (en) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | A process for the preparation of 1-(2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl)cyclohexanol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2243404T3 true ES2243404T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=8181750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01301839T Expired - Lifetime ES2243404T3 (es) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Un procedimiento para la preparacion de 1-(2-dimetilamino-(4-metoxifenil)-etil)ciclohexanol. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1238965B1 (es) |
| AT (1) | ATE297373T1 (es) |
| DE (1) | DE60111349T2 (es) |
| DK (1) | DK1238965T3 (es) |
| ES (1) | ES2243404T3 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2909089B1 (fr) * | 2006-11-23 | 2009-02-27 | Ppg Sipsy Soc Par Actions Simp | Procede in situ ou "one pot" d'hydrogenation et d'amination reductrice |
| EP2072495A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Siegfried Ltd. | Preparation of phenethyl tertiary amine derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2462736A (en) * | 1944-08-09 | 1949-02-22 | Du Pont | Preparation of n,n' dimethylethanolamine |
| IE56324B1 (en) * | 1982-12-13 | 1991-06-19 | American Home Prod | Phenethylamine derivatives and intermediates therefor |
-
2001
- 2001-02-28 EP EP01301839A patent/EP1238965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 DE DE60111349T patent/DE60111349T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 ES ES01301839T patent/ES2243404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 DK DK01301839T patent/DK1238965T3/da active
- 2001-02-28 AT AT01301839T patent/ATE297373T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE297373T1 (de) | 2005-06-15 |
| EP1238965B1 (en) | 2005-06-08 |
| EP1238965A1 (en) | 2002-09-11 |
| DE60111349T2 (de) | 2006-05-18 |
| DE60111349D1 (de) | 2005-07-14 |
| DK1238965T3 (da) | 2005-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1882535B (zh) | 2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法 | |
| JP6441478B2 (ja) | ２置換１，４−ベンゼンジアミン及びその塩を調製する方法 | |
| US6350912B1 (en) | One pot process for the preparation of 1-[2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol | |
| CA1061357A (en) | Phenylalkylamines | |
| CN103896826B (zh) | 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法 | |
| CN101563329A (zh) | 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法 | |
| EP2019097A1 (en) | Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine | |
| ES2226877T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de venlafaxina. | |
| LT4928B (lt) | (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas | |
| CA2116464C (en) | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol | |
| US6846957B2 (en) | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor | |
| ES2232588T3 (es) | Procedimiento pra la preparacion de (+-) - trans-4-p-fluorofenil -3- hidroximetil-1-metilpiperidina. | |
| KR101755291B1 (ko) | 갑상선 호르몬 및 그것의 염의 제조 방법 | |
| CN100408549C (zh) | 左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法 | |
| EP1238965B1 (en) | A process for the preparation of 1-(2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl)cyclohexanol | |
| JP2002030050A (ja) | アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤 | |
| US2980683A (en) | Process for preparing beta-substitutedethyl piperazines | |
| CN101613292B (zh) | (s)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法 | |
| JP2016511761A (ja) | ４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール及びその塩の合成方法、並びに新規化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート | |
| JPS597709B2 (ja) | 新規なモルホリン誘導体及びその製造法 | |
| BRPI0209853B1 (pt) | Método para produzir biperideno | |
| WO2008059525A2 (en) | An improved process for the preparation of venlafaxine and its analogs | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| JP4461048B2 (ja) | エナンチオ選択的合成 | |
| NZ519130A (en) | Ethers of O-desmethyl venlafaxine useful for treating central nervous system disorders |