CN101007775A - 一种s－1－(4－乙氧基苄基)－3－氮杂戊烷－1,5二胺的制备方法 - Google Patents

一种s－1－(4－乙氧基苄基)－3－氮杂戊烷－1,5二胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101007775A
CN101007775A CNA2007100193790A CN200710019379A CN101007775A CN 101007775 A CN101007775 A CN 101007775A CN A2007100193790 A CNA2007100193790 A CN A2007100193790A CN 200710019379 A CN200710019379 A CN 200710019379A CN 101007775 A CN101007775 A CN 101007775A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
amino
reaction
alkyl ester
amido protecting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007100193790A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100534976C (zh
Inventor
何拥军
谢敏浩
罗世能
刘娅灵
邹霈
王洪勇
吴军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Institute of Nuclear Medicine filed Critical Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority to CNB2007100193790A priority Critical patent/CN100534976C/zh
Publication of CN101007775A publication Critical patent/CN101007775A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100534976C publication Critical patent/CN100534976C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种S－1－(4－乙氧基苄基)－3－氮杂戊烷－1，5二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。本方法分成四步进行：1.氨基保护的L－酪氨酸烷基酯与乙基碘在无水碳酸碱金属盐作催化剂下反应生成O－乙基－氨基保护L－酪氨酸烷基酯；2.O－乙基－氨基保护L－酪氨酸烷基酯与无水乙二胺进行酯交换反应生成N－(2－氨基乙基)－氨基保护－O－乙基－L－酪氨酰胺；3.用三氟乙酸脱去氨基保护基；4.用氢化铝锂还原制得S－1－(4－乙氧基苄基)－3－氮杂戊烷－1，5二胺。本发明不需高压等设备，降低了工艺条件难度，反应条件温和，适合工业化生产。本方法制得的产品是肝脏特异性磁共振造影剂钆塞酸二钠(Gadoxetic acid disodium，Gd－EOB－DTPA)的关键中间体。

Description

一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的制备方法
技术领域
本发明涉及S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。它是肝脏特异性磁共振造影剂钆塞酸二钠(Gadoxetic aciddisodium，Gd-EOB-DTPA)的关键中间体。
背景技术
磁共振成像(MRI)技术在生物及医学领域有着广泛的应用，已经成为一种常见的医疗诊断手段。为了增强图象的对比度和清晰度，临床MRI中经常选择使用合适的造影剂，30％左右的MRI需要使用造影剂。国际上磁共振造影剂的重要研究方向是发展具有器官、组织靶向性的造影剂，可使造影剂富集于特定的器官或组织，提高造影效果，降低用药量，降低毒性。钆塞酸二钠(Gadoxetic aciddisodium)是由顺磁性钆离子与亲脂性的对乙氧基苄基二乙三胺五乙酸配体螯合而成，正常肝细胞选择性地吸收Gd-EOB-DTPA分子，明显提高组织的T1弛豫效率，有助于肝脏病灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有助于肝脏肿瘤的早期诊断和治疗。
S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺是钆塞酸二钠的关键中间体.美国专利US5,695,739及文献Inorg.Chem 1999，38，1134～1144报道了合成路线。以N-苯甲氧羰基-L-酪氨酸甲酯为原料，无水碳酸钾存在下与乙基碘反应20小时得到O-乙基-N-苯甲氧羰基-L-酪氨酸甲酯，再与20倍摩尔量的乙二胺进行酯交换生成N-(2-氨基乙基)-N-苯甲氧羰基-O-乙基-L-酪氨酰胺，然后用Pd/C作催化剂，15大气压下用氢气反应脱去氨基保护基，最后用乙硼烷还原酰胺得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺。合成路线如下：
此合成路线中，第三步脱去氨基保护基，用Pd/C作催化剂，15大气压下用氢气反应，第一设备要求较高，第二使用氢气的安全性要求也高。第四步酰胺的还原使用乙硼烷，乙硼烷为易燃易爆物质，运输、贮藏要求都很高，反应时间长达32小时，导致设备工效低，乙硼烷毒性大，危险性高。因此该文献方法需要改进。
发明内容
本发明提供了一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的制备方法，本发明的目的在于设计一种适合工业化生产，工艺路线合理的新的制备方法。
本发明的技术方案：反应路线如下：
1.以氨基保护的L-酪氨酸烷基酯为原料，在无水碳酸碱金属盐作用下与乙基碘进行乙基化反应生成O-乙基-氨基保护-L-酪氨酸烷基酯，氨基保护的L-酪氨酸烷基酯与乙基碘投料摩尔比为等摩尔，反应温度为20～25℃，反应时间为20小时，后处理用乙酸乙酯萃取后蒸干，不需要纯化直接进入下步反应；2.O-乙基-氨基保护-L-酪氨酸烷基酯与无水乙二胺进行酯交换反应生成N-(2-氨基乙基)-氨基保护-O-乙基-L-酪氨酰胺，O-乙基-氨基保护-L-酪氨酸烷基酯与无水乙二胺投料摩尔比为1∶20，反应温度为50℃，反应时间为20小时；3.用三氟乙酸脱除氨基保护基，加入的三氟乙酸与N-(2-氨基乙基)-氨基保护-O-乙基-L-酪氨酰胺的摩尔比是1.0～3.0∶1，反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～5小时，减压浓缩蒸干后产品可直接进入下一步还原反应；4.用氢化铝锂作为还原剂，还原酰胺基制得S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺，加入的氢化铝锂与N-(2-氨基乙基)-O-乙基-L-酪氨酰胺的摩尔比是3.0～4.0∶1，反应温度为50℃，反应时间为2～5小时，用氢化铝锂替代乙硼烷，缩短反应时间，后处理简单。
本发明采用的氨基保护的L-酪氨酸烷基酯的氨基保护基是叔丁氧羰基(Boc)或苯甲氧羰基(Cbz)中的任意一种。
本发明采用的氨基保护的L-酪氨酸烷基酯的烷基是甲基或乙基或丙基或异丙基中的任意一种。
本发明采用的无水碳酸碱金属盐为无水碳酸钾或无水碳酸钠中的任一种。
本发明的有益效果：提供的S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的制备方法是在现有技术基础上，采用了一种安全可靠的操作方法，避免了高压、氢气、乙硼烷等对设备、安全性要求高的条件，具有反应温和可控，反应时间短，操作方便，安全性高，得率高，溶剂可回收套用等优势，适合S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的工业化生产。
具体实施方式
实施例1 O-乙基-N-boc-L-酪氨酸乙酯的合成：
500mL三颈烧瓶中加入N-boc-L-酪氨酸乙酯(24.8g，0.08mol)以及180mLDMF中，搅拌溶解后依次加入22.0g无水碳酸钾以及碘乙烷(7mL，0.08mol)，保持25℃室温搅拌20小时，后处理用乙酸乙酯萃取，减压蒸干得O-乙基-N-boc-L-酪氨酸乙酯(25.2g，0.075mol)，无需纯化直接供下一步(实施例2)反应，乙酸乙酯回收使用。摩尔收率为93.8％(HPLC检测含量为96.2％)。
实施例2 N-(2-氨基乙基)-N-boc-O-乙基-L-酪氨酰胺的合成：
将前一步(实施例1)得到的O-乙基-N-boc-L-酪氨酸乙酯(25.2g，0.075mol)溶于100mL甲醇，缓缓滴加至加有无水乙二胺(90g，1.5mol)的500mL三颈烧瓶中，滴加完毕后50℃继续搅拌20小时。减压蒸干，残留物中加入60mL乙酸乙酯，加热溶解后静置，收集析出的白色固体，50℃烘干得N-(2-氨基乙基)-N-boc-O-乙基-L-酪氨酰胺(20g，0.054mol)，摩尔收率为72％，乙酸乙酯回收使用。mp94～96℃，MS：367。
实施例3 N-(2-氨基乙基)-O-乙基-L-酪氨酰胺的合成：
500mL三颈烧瓶中加入N-(2-氨基乙基)-N-boc-O-乙基-L-酪氨酰胺(32g，0.087mol)以及400mL二氯甲烷，搅拌溶解后加入三氟乙酸(22.8g，0.2mol)室温搅拌1小时，减压浓缩蒸干得N-(2-氨基乙基)-O-乙基-L-酪氨酰(18g，0.072mol)，摩尔收率为83％，mp94～96℃(精制品)，MS：251。
实施例4 S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的合成：
在装有滴液漏斗以及回流装置的1000mL三颈烧瓶中加入LiAlH4(15g，0.4mol)以及250mL四氢呋喃，将N-(2-氨基乙基)-O-乙基-L-酪氨酰胺(25g，0.1mol)溶于150mL四氢呋喃，缓缓滴加至烧瓶中，保持反应液微沸，50℃反应3小时。加完后冷却反应液至室温。过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，合并滤液，减压蒸干，得白色固体(22.5g，0.095mol)，摩尔收率为95％，mp170～172℃，MS：237，即为产物S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺。

Claims (4)

1、一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的制备方法，其特征是分四步进行：
(1)氨基保护的L-酪氨酸烷基酯与乙基碘在无水碳酸碱金属盐作催化剂下反应生成O-乙基-氨基保护L-酪氨酸烷基酯，氨基保护的L-酪氨酸烷基酯与乙基碘投料摩尔比为等摩尔，反应温度为20～25℃，反应时间为20小时，后处理用乙酸乙酯萃取后蒸干，进入下步反应；
(2)O-乙基-氨基保护L-酪氨酸烷基酯与无水乙二胺进行酯交换反应生成N-(2-氨基乙基)-氨基保护-O-乙基-L-酪氨酰胺，O-乙基-氨基保护-L-酪氨酸烷基酯与无水乙二胺投料摩尔比为1∶20，反应温度为50℃，反应时间为20小时；
(3)用三氟乙酸脱去氨基保护基，加入的三氟乙酸与N-(2-氨基乙基)-氨基保护-O-乙基-L-酪氨酰胺的摩尔比是1.0～3.0∶1，反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～5小时，减压浓缩蒸干后进入下一步还原反应；
(4)用氢化铝锂还原制得S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺，加入的氢化铝锂与N-(2-氨基乙基)-O-乙基-L-酪氨酰胺的摩尔比是3.0～4.0∶1，反应温度为50℃，反应时间为2～5小时。
2、根据权利要求1所述的S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的制备方法，其特征在于所述的氨基保护的L-酪氨酸烷基酯的氨基保护基是叔丁氧羰基或苯甲氧羰基中的任意一种。
3、根据权利要求1所述的S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的制备方法，其特征在于所述的氨基保护的L-酪氨酸烷基酯的烷基是甲基或乙基或丙基或异丙基中的任意一种。
4、根据权利要求1所述的S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5二胺的制备方法，其特征在于所述的无水碳酸碱金属盐为无水碳酸钾或无水碳酸钠中的任意一种。
CNB2007100193790A 2007-01-16 2007-01-16 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺的制备方法 Active CN100534976C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007100193790A CN100534976C (zh) 2007-01-16 2007-01-16 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007100193790A CN100534976C (zh) 2007-01-16 2007-01-16 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101007775A true CN101007775A (zh) 2007-08-01
CN100534976C CN100534976C (zh) 2009-09-02

Family

ID=38696478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2007100193790A Active CN100534976C (zh) 2007-01-16 2007-01-16 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100534976C (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102188928A (zh) * 2010-03-08 2011-09-21 中国科学院成都有机化学有限公司 氟碳阳离子双子及杂化双子表面活性剂及其合成方法
CN103864630A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 福州大学 (s)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法
CN103896788A (zh) * 2012-12-27 2014-07-02 齐鲁制药有限公司 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法
WO2017208258A1 (en) * 2016-05-30 2017-12-07 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium)
WO2018084625A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-11 St Pharm Co., Ltd. Method for preparation of (s)-n1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
KR20180050091A (ko) * 2016-11-04 2018-05-14 에스티팜 주식회사 (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102188928A (zh) * 2010-03-08 2011-09-21 中国科学院成都有机化学有限公司 氟碳阳离子双子及杂化双子表面活性剂及其合成方法
CN103896788A (zh) * 2012-12-27 2014-07-02 齐鲁制药有限公司 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法
CN103864630A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 福州大学 (s)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法
WO2017208258A1 (en) * 2016-05-30 2017-12-07 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium)
US11149041B2 (en) 2016-05-30 2021-10-19 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the preparation of gadolinium complex of (4S)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9-triazaundecanedioic acid disodium (Gadoxetate disodium)
WO2018084625A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-11 St Pharm Co., Ltd. Method for preparation of (s)-n1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
KR20180050091A (ko) * 2016-11-04 2018-05-14 에스티팜 주식회사 (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법
US10501403B2 (en) 2016-11-04 2019-12-10 St Pharm Co., Ltd. Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
CN100534976C (zh) 2009-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100534976C (zh) 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺的制备方法
WO2020220963A1 (zh) 一种含有邻硝基苄酯光降解基团的两亲性分子及其合成方法
CN103896788B (zh) 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法
CN114805231B (zh) 一种p-NH2-Bn-NOTA的合成方法
CN108640884B (zh) 2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法
CN102010386B (zh) 一种制备盐酸曲美他嗪的方法
CN104826544A (zh) 含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂及其合成方法
CN101143815A (zh) 联苯乙酸的制备方法
CN103242177A (zh) 一种2,5-二氨基苯乙醇硫酸盐的制备方法
CN103012268B (zh) 一种伊伐布雷定制备方法
CN100588646C (zh) 3-氨基-2,2-双甲基丙酰胺的工业化制备方法
CN111205216B (zh) 一种制备沙格列汀的方法
CN111393329A (zh) 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法
CN102807516A (zh) 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法
CN114181117A (zh) 一种帕拉米韦中间体的制备方法
CN101704788B (zh) 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法
CN116947923A (zh) 一种低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法
CN101972615B (zh) 一种含糖基的表面活性剂及其制备、测量方法
CN108658826B (zh) 一种制备维达列汀的方法
CN112538010B (zh) 一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法
CN101914051B (zh) 光学异构纯的3-苯基吡咯啉衍生物的合成方法
JP2012001419A (ja) アンモニアボランの製造方法
CN114685391A (zh) 一种四氮杂环十二烷衍生物的制备方法
CN102827080B (zh) 一种伊伐布雷定的合成方法及其中间产物
CN106083693A (zh) N‑邻苯二甲酰基对‑(二羟乙基)氨基‑l‑苯丙氨酸乙酯的合成工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JIANGSU CHIA-TAI TIANQING PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU INSTITUTE OF NUCLEAR MEDICINE

Effective date: 20100612

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 214063 NO.20, QIANRONG ROAD, WUXI CITY, JIANGSU PROVINCE TO: 222006 NO.8, JULONG NORTH ROAD, XINPU DISTRICT, LIANYUNGANG CITY, JIANGSU PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20100612

Address after: 222006 Sinpo City, Lianyungang Province, North Road, No. 8, No.

Patentee after: JIANGSU CHIATAI TIANQING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 214063 Jiangsu city of Wuxi province Qian Rong Lu No. 20

Patentee before: Jiangsu Institute of Nuclear Medicine

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: JIANGSU ZHENGDA TIANQING PHARMACEUTICAL CO., LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 222006 Sinpo City, Lianyungang Province, North Road, No. 8, No.

Patentee after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: 222006 Sinpo City, Lianyungang Province, North Road, No. 8, No.

Patentee before: JIANGSU CHIATAI TIANQING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address

Address after: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province

Patentee after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Country or region after: China

Address before: 222006 No. 8 Julong North Road, Sinpo District, Jiangsu, Lianyungang

Patentee before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Country or region before: China

CP03 Change of name, title or address