CN101007791A - 一种氨基酸联苯化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨基酸联苯化合物，该化合物是由联苯与氨基酸、噁二唑有机地连接起来而成，是血管紧张素II受体阻滞剂，该化合物可用于制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地说涉及一类具有治疗高血压及其他心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病的氨基酸联苯化合物。
背景技术
从19世纪40年代高血压病被确认起，抗高血压药物经历了以下发展历程。20世纪40年代首先用神经阻断药六烃季铵治疗恶性高血压，50年代利尿药，60年代抗肾上腺素阻滞剂，70年代α-受体阻滞剂的进一步发展，80年代血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂，90年代血管紧张素受体拮抗剂等新一代抗高血压药的开始应用，并得到了蓬勃发展。
1970年Marshall等人合成了第一个受体拮抗剂非肽类化合物沙拉新(Sarala-sin：Sarl-Ala8-Ang II)，它与A II的结构十分相似，其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于存在口服无效，代谢不稳定，并具有部分A II激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，首先发现S-8307能够抑制A II诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于A II受体专一性拮抗剂，且没有Saralasin的激动效应。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.1992，12：149-158)和Smithkline Beecham(Drugs of the fixture.1992，17：575-593)公司的研究人员，利用假定的A II活性构象的两种不同分子模型，将A II的C-末端区域与S-8307排列比较，对S-8307进行了系列的结构修饰，以增强与受体的亲和力，结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物Dup-753(Losartan)和SK&F-108566(Eprosartan)，Losartan于1994年在瑞典上市(Drngs of the Future.1997，22：1079-1085)，Eprosartan于1997年在德国上市(Drugs of thefuture.1996，21(8)：794-798)。
目前，非肽类A II受体拮抗剂以其与A II受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好，是一类很有前途的降压药。自Dupont公司发现Losartan以来，世界各大制药公司都参与了A II受体拮抗剂的研究工作，相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的非肽类AII受体拮抗剂，如氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、伊贝沙坦(Irbesartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、伊普沙坦(Eprosartan)和艾力沙坦(Elisartan)。
目前上市药物和进入临床试验的化合物中大多数都包含了四氮唑基团，但由于四氮唑的合成和代谢存在一定的缺陷，如其合成需要用到有毒性及易爆炸的叠氮化合物，在体内它容易以葡萄糖苷酸化的形式被代谢，导致化合物体内存在时间缩短(Drug Metab Dispos，1993，21：792-799)。而且化合物中含有2个酸性基团时(四氮唑和羧基)，由于其极性大，一般口服生物利用度不高，需要形成前药以提高口服性(Bioorg MedChem Lett，1944，4：201-206)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一类氨基酸联苯化合物，以解决现有技术中的缺陷。
本发明的原理是利用5-氧代-1，2，4-噁二唑与羧基具等电位性(AnnuRep Med Chem，1986，21：283-291)、比四氮唑有更好的亲脂性、口服生物利用度更高、合成路线安全的特点，将联苯与氨基酸、噁二唑有机地连接起来，设计合成了系列化合物，该化合物为结构式(I)的化合物：
其中，R1为正烷基；R2为烷基或杂环基；R3为噁二唑基团，位置优选为邻位。
其中R1优选为正丙基或正丁基，即：-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH2CH3。
R2优选为2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-苯甲基或3-吲哚基甲基，即：
-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)CH3；
或
其中R3为
，优选的位置为邻位的，即5-氧代-1，2，4-噁二唑。
其中优选的化合物为：
(S)-N-正丁酰基N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基异亮氨酸；
(S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基异亮氨酸；
(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基苯丙氨酸；
(S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基苯丙氨酸；
(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基色氨酸；
(S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基色氨酸；
(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基亮氨酸；
(S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基亮氨酸。
本发明还提供了该化合物的制备方法，该方法的具体步骤为：
氨基酸与甲醇在氯化亚砜作用下发生酯化反应生成氨基酸甲酯；该氨基酸甲酯与2’-氰基-4-溴甲基联苯发生烷基化反应，尔后与酰氯发生酰化反应，生成(S)-N-正烷酰基-N-[4-(2-氰基苯基)]苯甲基氨基酸甲酯；该酰化产物与盐酸羟胺反应后，与氯甲酸酯反应，然后加热环合，生成(S)-N-正烷酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基氨基酸甲酯；继尔将甲酯水解，制得氨基酸联苯化合物。
本领域技术人员根据上述描述可以合成该化合物。
经进一步的研究发现，上述化合物对高血压、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病具有较好的预防或治疗作用。因此，本发明的化合物可用于制备预防或治疗高血压、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病的药物。
上述化合物对自发性高血压大鼠(SHR)模型的降压作用及一氧化氮(NO)与内皮素(ET)值变化的实验表明，该类化合物具有显著的降压作用。
具体实施方式
[实施例1](S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基异亮氨酸
步骤1：(L)-异亮氨酸甲酯盐酸盐
在冰浴条件下向50mL三颈烧瓶中加入5mL无水甲醇，搅拌，缓慢滴加1mL氯化亚砜，滴加完毕后，搅拌30min，加入1g(L)-异亮氨酸，搅拌过夜，减压蒸除溶剂。用甲醇-乙醚重结晶，得无色针状固体1.4g，mp：153-160℃。
步骤2：N-[4-(2-氰基苯基)]苯甲基-L-异亮氨酸甲酯
在N2保护条件下，将2.0g(L)-异亮氨酸甲酯盐酸盐溶于15mL DMF中，冰浴冷却，搅拌，滴加5mL三乙胺，然后加入3.0g 2’-氰基-4-溴甲基联苯。70℃反应，TLC监测，反应完全后，迅速冷却，加入15mL蒸馏水，乙酸乙酯萃取。合并有机相，KHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状物。柱层分离，得无色油状液体3.2g。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz)δ：7.78-7.23(m，8H，Ph-H)，3.89，3.62(two d，2H，J＝13.5Hz，J＝13.7Hz，-NH-C
H 2-)，3.72(s，3H，-OCH3)，3.03(d，1H，J＝6.3Hz，-CO-CH-N-)，1.95(m，1H，-C
H-CH3)，1.26(m，2H，-CH-C
H 2CH3)，0.96，0.97(two d，6H，J＝6.6Hz，-CHC
H 3)；MS(m/z)：337.2[M+1]+，359.2[M+Na]+.
步骤3：N-正丁酰基-N-[4-(2-氰基苯基)]苯甲基-L-异亮氨酸甲酯
将3.8g N-[4-(2-氰基苯基)]苯甲基-L-异亮氨酸甲酯溶于31mL甲苯，滴加5mL三乙胺，滴加3.1g正丁酰氯，氮气保护，1h后，冷却，加入15mL蒸馏水，有机相依次用盐酸、NaHCO3溶液、水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状物。柱层分离，得白色液体3.8g。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ：7.71-7.25(m，8H，Ph-H)，5.03(d，J＝15.3Hz)，4.92(d，1H，J＝10.5Hz，-CO-CH-N-)，4.63(m)，4.28(d，J＝15.6Hz)，4.07(d，2H，J＝10.6Hz，-N-CH2-)，3.43(s)，3.38(s，3H，-OCH3)，2.58-2.23(m，3H，-COCH2-，-C
HCH3)，1.75-1.23(m，4H，-C
H 2CH3)，1.05-0.84(m，9H)；MS(m/z)：407.2[M+1]+，429.2[M+Na]+.
步骤4：(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(N-羟基)脒基)苯基]苯甲基异亮氨酸甲酯
3.9g N-丁酰基-N-[4-(2-氰基苯基)]苯甲基-L-异亮氨酸甲酯溶于60mL DMSO中，加入2.76g盐酸羟胺和10.1mL三乙胺，90℃反应1h，冷却后用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状物。柱层分离，得白色固体1.96g。mp：97.5-99.7℃。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ：7.77-7.25(m，8H，Ph-H)，5.01(d，J＝15.3Hz)，4.93(d，1H，J＝10.3Hz，-CO-CH-N-)，4.67(m)，4.30(d，J＝15.3Hz)，4.07(d，2H，J＝10.8Hz，-N-CH2-)，4.43(s，2H，-NH2)，3.45(s，3H，-OCH3)，2.53-2.27(m，3H，-CO-CH2-，-C
HCH3)，1.61-1.54(m，2H，-CH2C
H 2CH3)，1.31-1.28(m，2H，-CHC
H 2CH3)，0.97-0.94(m，9H)；MS(m/z)：426.2[M+1]+，448.2[M+Na]+.
步骤5：(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(N-异丁氧羰氧基)脒基)苯基]苯甲基异亮氨酸甲酯
1.9g(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(N-羟基)脒基)苯基]苯甲基异亮氨酸甲酯于20mL DMF中，加入0.43mL吡啶，搅拌，冰浴冷却，逐滴加入0.53mL氯甲酸异丁酯，冰浴搅拌2h，，将反应液倒入15mL水中，乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得黄色油状物。柱层分离，得白色固体2.15g。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling dueto amide rotamers)δ：7.86-7.29(m，8H，Ph-H)，5.01(d，J＝15.3Hz)，4.95(d，1H，J＝10.8Hz，-N-CH-)，4.67-4.62(m)，4.08-4.03(m，2H，-N-CH2-)，4.05(d，2H，J＝6.8Hz，-OCH2-)，3.58(s)，3.43(s，3H，-OCH3)，2.50-2.04(m，4H，-CO-CH2-，-C
HCH3)，1.68-1.20(m，4H，-C
H 2CH3)，0.97-0.77(m，15H)；MS(m/z)：540[M+1]+，562[M+Na]+.
步骤6：(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基异亮氨酸甲酯
1.5g(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(N-异丁氧羰氧基)脒基)苯基]苯甲基异亮氨酸甲酯溶于10mL二甲苯，搅拌，加热回流5h，减压蒸干溶剂，得黄色液体，石油醚-乙酸乙酯重结晶，得白色结晶物1.29g。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ：7.75-7.17(m，8H，Ph-H)，5.01(d，J＝15.4Hz)，4.79(d，1H，J＝10.4Hz，-CO-CH-N-)，4.66(s)，4.42(d，J＝15.6Hz)，4.12(d，2H，J＝10.1Hz，-N-CH2-)，3.48(s)，3.42(s，3H，-OCH3)，2.52-2.03(m，3H，-CO-CH2-，-C
HCH3)，1.65-1.23(m，4H，-C
H 2CH3)，0.97-0.78(m，9H)；13C-NMR1(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ：174.7，174.5，171.2，170.3，159.6，159.4，157.8，157.7，141.2，140.9，138.4，137.7，137.6，137.0，131.9，130.9，129.8，129.1，128.7，128.0，127.8，127.6，126.1，121.9，65.2，60.5，52.0，51.6，47.8，45.6，35.5，35.4，33.9，33.8，24.9，24.8，18.7，18.5，15.9，15.8，13.8，13.7，11.0，10.9；MS(m/z)：466.4[M+1]+，488.4[M+Na]+.
步骤7：(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基异亮氨酸
1.0g(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基异亮氨酸甲酯溶于0.5mLDMF中，加入6mL 6mol/LNaOH水溶液，70℃搅拌5h，用盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得浅红色固体。柱层分离，得白色固体0.81g。mp：78-82℃。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amiderotamers)δ：7.92-7.18(m，8H，Ph-H)，4.72(d，J＝16.2Hz)，4.56(d，1H，J＝16.7Hz，-CO-CH-N-)，4.27-4.06(m，2H，-N-CH2-)，2.67-2.12(m，3H，-CO-CH2-，-C
HCH3)，1.54-1.26(m，4H，-C
H 2CH3)，1.04-0.90(m，9H)；13C-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ：175.7，174.7，172.2，161.3，160.1，157.6，157.3，140.9，140.3，139.4，137.9，136.6，136.4，132.4，132.2，130.6，130.5，129.8，129.6，129.3，129.1，128.9，128.3，128.2，127.8，121.1，65.2，60.5，52.0，51.6，47.8，45.6，36.2，35.5，32.6，32.4，29.6，24.8，24.4，21.0，18.8，18.7，16.0，15.4，14.1，13.9，13.8，11.0，10.7；MS(m/z)：452.3[M+1]+，474.3[M+Na]+.
[实施例2](S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基苯丙氨酸
实验步骤如实施例1所述，收率89.4％。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ：7.61-7.41(13H，m，Ph-H)，4.43(d，1H，J＝14.2Hz，-N-CH-)，4.30-4.27(m)，3.63(d，J＝16.3Hz，-CH2-N-)，3.27(d，2H，J＝7.8Hz，-CH-C
H 2-Ph)，2.31-2.27(m，2H，-CO-CH2-)，1.31-1.28(m，2H，-CH2-C
H 2-CH3)，0.91-0.85(m，3H，-CH3)；MS(m/z)：486.1[M+1]+，508.2[M+Na]+.
[实施例3](S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基苯丙氨酸
实验步骤如实施例1所述，收率89.1％。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ：7.77-7.16(13H，m，Ph-H)，4.42(d，J＝16.3Hz)，4.28(m，-N-CH2-)，3.64(d，1H，J＝17.1Hz，-CH-N-)，3.31-3.24(m，2H，-CH-C
H 2-Ph)，2.34-2.24(m，2H，-CO-CH2-)，1.58-1.53(m，2H，-CH2-C
H 2-CH2)，1.39-132(m，2H，-CH2-C
H 2-CH3)，0.91-0.84(m，3H，-CH3)；MS(m/z)：500.1[M+1]+，522.1[M+Na]+.
[实施例4](S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基异亮氨酸
实验步骤如实施例1所述，收率为78.6％，mp：79-82℃。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ：7.66-7.18(m，8H，Ph-H)，4.72(d，1H，J＝16.4Hz，-CH-N-)，4.56(d，1H，J＝9.6Hz)，4.07(d，J＝11.2Hz，-N-CH2-)，2.59-2.03(m，3H，-CO-CH2-，-C
H-CH3)，1.61-1.25(m，6H，-CH2-C
H 2C
H 2-，-C
H 2-CH3)，0.94-0.82(m，9H，-CH2-C
H 3)；MS(m/z)：466.4[M+1]+，488.4[M+Na]+.
[实施例5]降压药物活性筛选实验
实验动物：自发性高血压大鼠(SHR)30只，健康，♀♂各半(雌性未孕)，购自上海必凯实验动物有限公司，合格证号：沪动合证证字第152号；
受试药品：实施例1-4的化合物。
阳性对照药：氯沙坦，临床用量为50mg/kg，设人体重为60kg，人用剂量为5/6mg/kg，换算为大鼠剂量5mg/kg，氯沙坦分子量为461，换算成摩尔浓度为1.86mol/L，阳性对照药相当于药效实验中剂量(低、中、高剂量之比为1∶2∶4)，设定为3.72mol/L。
实验方法：选用30只自发性高血压大鼠(SHR)模型，分为空白组，阳性对照组，实验组(本发明实施例的化合物给药组)，用小动物无创伤血压换能器经载波放大之后连至MPA-HBBS型清醒自由活动动物血压记录分析系统(上海，奥尔科特)，四肢皮下插入针形电极，连接到交流放大器用于监测标准二导联心电图。尾袖法测量清醒大鼠尾动脉平均动脉压(MAP)，收缩压(SBP)，舒张压(DBP)，心率(HR)及心电图(ECG)。
试验时将实验组化合物分别配制成浓度为3.72mol/L的水溶液。阳性对照药氯沙坦片，试验时配制成浓度为3.72mol/L的水溶液。各组动物每天按上述剂量灌胃给药1次，空白组给同体积的生理盐水，连续用药2周。
血压测定采用无创测量大鼠血压的尾动脉搏动法，所有大鼠分别于给药前及给药后1个月各测血压1次，每次血压取3次测量的平均值。
血浆ET、NO的测定：采血2ml，注入含10％的EDTA二钠30和抑肽酶40的试管中，混匀，4℃，3000r/min离心10min，分离血浆，放一20℃的冰箱内保存。测定前使样本置于室温中复融，再次4℃，3000r/min离心5min，取上清测定，然后按各自试剂说明书严格操作。
数据处理：所有实验数据均以均数±标准差(
)表示，用药后各组间血压、NO及ET比较用完全随机设计的方差分析，如各组总体均数不等，再用多个样本均数间的多重比较，即q检验进行处理。
实验结果：
血压结果：以治疗前后血压差值作为变量，各组均值比较有极显著差异(P＜0.01)，再经多样本均数的q检验证明，实验组及阳性对照与空白组比较有极显著差异(P＜0.01)，说明实验组有显著降压作用。
内皮素(ET)结果：用药后ET值经方差分析(P＜0.01)，说明各组之间比较有极显著差异，再经多样本均数的q检验证明，实验组明显优于其他组(P＜0.01)。
一氧化氮(NO)结果：用药后NO值经方差分析(P＜0.05)，说明各组之间比较有显著差异，再经多样本均数的q检验证明，实验组明显优于其他组(P＜0.05)。
表1.实验后各组血压、一氧化氮(NO)及内皮素(ET)值比较(
N＝10)
| 组别 | 血压差值(mmHg) | ET(pg/ml)) | NO(μmol/L) |
| 空白组 | 5.88±4.62 | 94.25±34.24 | 11.57±2.35 |
| 阳性对照(氯沙坦)组 | 44.52±25.48** | 58.11±20.45 | 11.36±4.23 |
| 实验组 | 47.55±10.33** | 46.52±13.51**## | 15.01±6.33# |
注：与空白组比较：**P＜0.01；与阳性对照组比较：#P＜0.05，##P＜0.01
Claims (7)
1、一种氨基酸联苯化合物，如结构式(I)：
其中R1为正烷基，R2为烷基或者杂环基，R3为噁二唑基团。
2、根据权利要求1所述的氨基酸联苯化合物，其特征在于所述的R1为正丙基或正丁基。
3、根据权利要求1所述的氨基酸联苯化合物，其特征在于所述的R2为2-甲基丁基、3-甲基丁基、苯甲基或3-吲哚基甲基。
4、根据权利要求1所述的氨基酸联苯化合物，其特征在于所述的R3为5-氧代-1，2，4-噁二唑。
5、根据权利要求1所述的氨基酸联苯化合物，其特征在于该化合物为：
(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基异亮氨酸；
(S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基异亮氨酸；
(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基苯丙氨酸；
(S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基苯丙氨酸；
(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基色氨酸；
(S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基色氨酸；
(S)-N-正丁酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基亮氨酸；
(S)-N-正戊酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基亮氨酸。
6、一种制备权利要求1-5任一项所述化合物的方法，该方法包括如下步骤：
氨基酸与甲醇在氯化亚砜作用下发生酯化反应生成氨基酸甲酯；该氨基酸甲酯与2’-氰基-4-溴甲基联苯发生烷基化反应，尔后与酰氯发生酰化反应，生成(S)-N-正烷酰基-N-[4-(2-氰基苯基)]苯甲基氨基酸甲酯；该酰化产物与盐酸羟胺反应后，与氯甲酸酯反应，然后加热环合，生成(S)-N-正烷酰基-N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3)苯基)]苯甲基氨基酸甲酯；继尔将甲酯水解，制得氨基酸联苯化合物。
7、权利要求1-5任一项所述化合物在制备预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压的药物中的应用。
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