CN101054331A - 不对称光学活性2－杂环取代的二氢嘧啶化合物消旋化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种不对称光学活性2－杂环取代的二氢嘧啶化合物消旋化方法，依次包括以下步骤：(1)将拆分之后某一光学对映体占主体的2－杂环取代的二氢嘧啶化合物在回流状态下溶解在水溶性极性有机溶剂中；(2)搅拌0.5h～3h；(3)加入5～30％的强碱水溶液，出现大量固体；(4)过滤，滤饼减压干燥，即得左右旋比为1∶1的消旋化合物；该方法操作简单，实用性强、易于工业化，可以进一步提高对有用2－杂环取代的二氢嘧啶的利用率，节约制备成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种含不对称光学活性有机化合物的消旋化方法，更具体地说涉及一种采用强碱水溶液对不对称光学活性2-杂环取代的二氢嘧啶化合物进行消旋的方法。
背景技术
新型2-杂环取代的二氢嘧啶，是德国拜尔公司即将上市的抗肝炎一类HAP类新药4109(化合物专利号US006696451)的衍生化合物，由德国拜尔公司高曼教授等发明，其国内外专利号为CN99805170和US6503913B1，它药物能直接与HBcAg结合，抑制颗粒的形成，并作用于HBcAg二聚体上，和组氨酸发生作用，加速HBcAg的降解，从而达到抗乙肝病毒的目的，EP103769A2已公开了其相关药效作用。
研究发现具有抗肝炎病毒活性的是左旋或右旋的新型2-杂环取代的二氢嘧啶，目前得到单一手性化合物的方法有手性合成和手性拆分。外消旋体的理论拆分产率为50％，如Bay-4109的拆分US024878A1采用化学结晶拆分法，收率可达40％左右。手性合成的光学纯度很难达到95％以上，一般要联合手性拆分使用，故在工业化生产手性药物的实际过程中，主要使用拆分方法。
申请人在中国专利申请号为200710074180.8的专利申请中提供了一种2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，该方法依次包括以下步骤：(1)分别将2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物和具有单一光学活性的联萘酚磷酸酯拆分剂投入反应器，先后加入极性溶剂与非极性溶剂；(2)搅拌；(3)过滤，将母液浓缩，冷冻放置；(4)过滤，将母液浓缩至干；(5)加入有机溶剂，搅拌溶解；加入10～30％的碳酸盐溶液，分液，萃取及饱和食盐水反萃取，蒸干或结晶、即得产品。本发明的拆分方法收率为20％左右，光学纯度达99％以上；拆分方法稳定、收率高、光学纯度高、操作简便、实用性强、易于工业化。该手性拆分方法中拆分收率为20％左右，也就是说有30％的左旋化合物无法拆分出来，经过化学拆分后的2-杂环取代的二氢嘧啶化合物还有很大一部分有用成分无法使用，如果丢弃将大大增加该药物生产的成本。
发明内容
本发明的目的在于将单次拆分之后某一光学对映体占主体的2-杂环取代的二氢嘧啶化合物重新变成左右旋比为1∶1的消旋化合物，使其能够重新被拆分，从而最大限度地将拆分总收率靠近50％。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
这种2-杂环取代的二氢嘧啶化合物的消旋化方法，依次包括以下步骤：
(1)将拆分之后某一光学对映体占主体的2-杂环取代的二氢嘧啶化合物在回流状态下溶解在水溶性极性有机溶剂中；
(2)搅拌0.5h～3h；
(3)加入5～30％的强碱水溶液，出现大量固体；
(4)过滤，滤饼减压干燥，即得左右旋比为1∶1的消旋化合物；
所述2-杂环取代的二氢嘧啶的结构通式如下：
其中：R1代表被氟和/或氯取代的苯基或噻吩基，
R2代表C1-C6烷氧基，
R3～R5各自独立地代表氢或C1-C3烷基，
D代表氧或硫原子。
所述极性溶剂是丙酮、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和四氧呋喃中一种溶剂或一种以上的混合溶剂。
所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。
本发明相比现有技术具有如下优点：
该消旋方法操作简单，实用性强、易于工业化，可以进一步提高对有用2-杂环取代的二氢嘧啶的利用率，节约制备成本。
具体实施方式
下面根据具体实施例对本发明作进一步的描述。
具体实施方式一
将100g左右旋比为30∶70的2-杂环取代的二氢嘧啶化合物在回流状态下溶解在乙醇中，回流半小时，加入5％氢氧化钠水溶液，搅拌过滤，滤饼减压干燥，得到55g左右旋比为1∶1的消旋化合物。
具体实施方式二
将100g左右旋比为35∶65的2-杂环取代的二氢嘧啶化合物在回流状态下溶解在丙酮中，回流2小时，加入20％氢氧化钾水溶液，搅拌过滤，滤饼减压干燥，得到68g左右旋比为1∶1的消旋化合物。
Claims (4)
1、一种不对称光学活性2-杂环取代的二氢嘧啶化合物消旋化方法，其特征在于：依次包括以下步骤：
(1)将拆分之后某一光学对映体占主体的2-杂环取代的二氢嘧啶化合物在回流状态下溶解在水溶性极性有机溶剂中；
(2)搅拌0.5h～3h；
(3)加入5～30％的强碱水溶液，出现大量固体；
(4)过滤，滤饼减压干燥，即得左右旋比为1∶1的消旋化合物。
2、根据权利要求1所述的不对称光学活性2-杂环取代的二氢嘧啶化合物进行消旋的方法，其特征在于：所述2-杂环取代的二氢嘧啶的结构通式如下：
其中：R1代表被氟和/或氯取代的苯基或噻吩基，
R2代表C1-C6烷氧基，
R3～R5各自独立地代表氢或C1-C3烷基，
D代表氧或硫原子。
3、根据权利要求1所述的不对称光学活性2-杂环取代的二氢嘧啶化合物进行消旋的方法，其特征在于：所述水溶性极性有机溶剂是丙酮、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和四氢呋喃一种溶剂或一种以上的混合溶剂。
4、根据权利要求1所述的不对称光学活性2-杂环取代的二氢嘧啶化合物进行消旋的方法，其特征在于：所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。
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Cited By (3)
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