CN101190894A - 脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有抑制脂肪酸合成酶FabH作用的通式I化合物及其可药用盐或水合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；本发明还涉及通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物；以及所述化合物用于制备脂肪酸合成酶抑制剂的用途。所述化合物可用于治疗细菌感染。
Description
技术领域
本发明涉及作为脂肪酸合成酶抑制剂(FabH)的吡咯衍生物及其可药用盐，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物用于制备脂肪酸合成酶抑制剂的用途。
背景技术
在所有的生物有机体中，脂肪酸生物合成(fatty acidbiosynthesis)都是一个必需的过程。原核生物和真核生物的脂肪酸生物合成是由脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)催化完成的，尽管它们的合成途径基本一致，但是生物合成器的结构却各不相同。催化脂肪酸生物合成的酶系具有两种类型(FAS I和FAS II)。FAS I存在于哺乳动物和酵母中，其中全部的酶活性都分别编码在一条多肽链上，每一步脂肪酸合成反应都是由这个大的蛋白的不同功能域催化完成。FAS II存在于细菌和植物中，它是由一系列小的分离的蛋白组成，每一步脂肪酸合成反应均是由截然不同的单功能酶催化完成的。分枝杆菌的独特性就在于它同时具有FAS I和FAS II，FAS I涉及基本脂肪酸的生物合成，而FAS II涉及复合的细胞包膜脂(如分枝菌酸)的合成。因此，选择性抑制FAS II系统单功能酶的抑制剂，有可能发展成为广谱抗菌药物(Payne DJ，Warren PV，Holmes DJ，etal.Drug Discov Develop，2001，6(10)：537-544；Heath RJ，WhitebSW，Rock CO.Prog Lipid Res，2001，40：467-497)。
FAS II系统的单功能酶FabH以乙酰-CoA为底物，是脂肪酸合成碳链延长循环的起始因子，广泛存在于细菌中。同时，该循环的最终产物棕榈酰-ACP对FabH又产生反馈抑制。因此，FabH是重要的脂肪酸生物合成酶，同时还是整个合成途径中的关键调节点。可见，FabH在细菌脂肪酸生物合成中起着必要和调节的作用(Heath RJ，Rock CO.J Biol Chem，1996，271(4)：1833-1836；Revill WP，Bibb MJ，ScheuAK，et al.J Bacteriol，2001，183：3526-3530)。
由于病菌耐药性的出现，迫切需要开发与现有药物作用机理不同的新型抗菌药物。市场上尚没有作用于脂肪酸生物合成途径的抗菌药，因此，脂肪酸合成酶抑制剂有望发展成为新型的广谱抗菌药物。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明涉及通式I的化合物、或其所有可能的异构体或可药用盐或水合物：
其中：
Q为CH2O或NH；
R1为芳基；
R2为芳基，C3-10烷基或C4-8环烷基。
本发明所用的术语“芳基”是指苯基，或被羟基、卤素、硝基、CF3、亚甲二氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基等取代基一或多取代的苯基。
本发明所用的术语“C3-10烷基”是指具有3-10个碳原子的直链或支链烷基，其包括但不限于正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。该基团任选被选自羟基、羧基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代。
本发明所用的术语“环烷基”是指具有4-8个碳原子的环，其包括但不限于环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且可以以外消旋体和光学活性形式存在。所有这些外消旋体或对映体均包括在本发明的范围之内。
本发明的一些化合物可以用溶剂结晶或重结晶，在这种情况下可以形成溶剂化物，它们均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少98％的纯度(％是指重量百分比)。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及含有上述通式I化合物的药物组合物，其包含本发明通式I的化合物、或其所有可能的异构体或可药用盐或水合物，以及至少一种可药用载体或赋形剂。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及制备上述通式I化合物的方法。
根据本发明的进一步的方面，本发明涉及所述化合物用于制备脂肪酸合成酶抑制剂的用途，该脂肪酸合成酶抑制剂可用作治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的抗菌药。
本发明还涉及治疗动物和人的革兰氏阳性菌和阴性菌感染的方法，该方法包括给予有此需要的动物、包括人治疗有效量的本发明化合物。
优选的本发明化合物选自：
1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(2-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(3-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(4-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(3-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(2-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(4-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；
1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；
1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；和
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；
或其可药用盐或水合物。
根据本发明，其中Q为CH2O的式(I)化合物可由以下方案1所描述的合成路线制备：
方案1
a)NaH，DMF；b)NaBH4，CH3OH；c)C2H5ONa，C2H5OH；d)Ph3P，DEAD，THF；e)NaOH，CH3OH。
具体来说，以其中R1如上述通式I所定义，X为卤素的式R1CH2X苄基卤(方案1-1)和对羟基苯甲醛(方案1-2)为原料，在氢化钠/DMF中处理并搅拌(-5-0℃，0.5小时)，生成化合物方案1-3；然后，用氢化物还原剂(如硼氢化钠)在溶剂(如甲醇)中还原方案1-3，得到化合物4(方案1-4)；在惰性气体如氮气保护下，使式R2CH2X伯胺(方案1-5)和丙烯酸乙酯(方案1-6)于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯(方案1-7)在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再经酸性水解，制得吡咯衍生物8(方案1-8)。利用催化剂(如三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯)使化合物4和化合物8在溶剂(如THF)中进行缩合并脱去1分子水，制得化合物9(方案1-9)；使化合物9与碱(如氢氧化钠)在溶剂(如甲醇)中皂化，得到其中R1和R2如上述通式I所定义的化合物(方案1-10)。
其中Q为NH的式(I)化合物可由以下方案2中所描述的合成路线制备：
方案2
a)C2H5ONa，C2H5OH；b)SnCl2，C2H5OH；c)C2H5ONa，C2H5OH；d)AcOH；e)NaHCO3，THF，C2H5OH。
具体来说，在回流温度下，使2，6-二氯溴苄(方案2-1)和对硝基苯甲醛(方案2-2)在乙醇钠-乙醇碱性体系中反应，生成化合物3(方案2-3)；然后，用还原剂(如氯化亚锡)在溶剂(如乙醇)中还原化合物3，得到化合物4(方案2-4)；在惰性气体如氮气保护下，使式R2CH2X伯胺(方案2-5)和丙烯酸乙酯(方案2-6)于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯(方案2-7)在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再经酸性水解，制得吡咯衍生物8(方案2-8)。利用催化剂(如醋酸)使化合物4和化合物8缩合并脱去1分子水，制得化合物9(方案2-9)；使化合物9与碱(如碳酸氢钠)在溶剂(如THF和乙醇)中皂化，得到其中R2如上定义的通式I化合物(方案2-10)。
因此，本发明通式(I)化合物的制备方法可概述如下：
对于其中Q为CH2O的式(I)化合物，该方法包括以下步骤：
(1)以其中R1如上通式I所定义、X为卤素的式R1CH2X苄基卤和对羟基苯甲醛为原料，在-5-0℃下于氢化钠/DMF中处理并搅拌0.5小时；然后用氢化物还原剂如硼氢化钠在溶剂如甲醇中还原方案所得产物；
(2)在惰性气体如氮气保护下，使其中R2如上通式I所定义的式R2CH2X伯胺和丙烯酸乙酯于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再使所的产物经历酸性水解；
(3)利用催化剂如三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯使步骤(1)和步骤(2)产物在溶剂如THF中进行缩合并脱去1分子水，并使之与碱如氢氧化钠在溶剂如甲醇中皂化，得到其中Q为CH2O，并且R1和R2如上所定义的通式I化合物；
或者，
对于其中Q为NH的式(I)化合物，该方法包括以下步骤：
(1)在回流温度下，使2，6-二氯溴苄和对硝基苯甲醛在乙醇钠-乙醇碱性体系中反应，然后，用还原剂如氯化亚锡在溶剂如乙醇中还原所得产物；
(2)在惰性气体如氮气保护下，使其中R2如上通式I所定义式R2CH2X伯胺和丙烯酸乙酯于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再使所得产物经历酸性水解；
(3)利用催化剂如醋酸使步骤(1)和步骤(2)得到的产物缩合并脱去1分子水，再使之与碱如碳酸氢钠在溶剂如THF和乙醇中皂化，得到其中Q为NH、R1和R2如上所定义的通式(I)化合物。
本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用盐或水合物以及至少一种可药用的载体。
本发明化合物的药物组合物可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。
必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、途径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
熔点用SRY-1型熔点仪测定，温度计未经校正。质谱由MicromassZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)和API 3000串联四极杆质谱仪测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率400MHz。
实施例1.1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醛
将20mmol 2，6-二氯溴苄和17mmol对羟基苯甲醛溶于14mL的DMF中，冷却至0℃，搅拌下加入20mmol 60％NaH，继续搅拌0.5h，撤去冰浴，室温搅拌0.5h。将反应液倾入140mL冰水中，乙酸乙酯提取，水洗，无水MgSO4干燥。浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得白色结晶，mp 75-77℃，收率93.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：5.35(s，2H，-CH2O)，5.27(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.50(m，1H，Ar-H)，7.60(m，2H，Ar-H)，7.90(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，9.90(s，1H，-CHO).
步骤2 4 -(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇
将30mmol 4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醛溶于45mL的甲醇中，在28-30℃条件下，缓慢滴加预先配制的18mmol NaBH4、0.6mL 2N NaOH和水共5.4mL溶液，继续搅拌0.5h。加入6N HCl中和至pH 4，浓缩，乙醚提取，水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，得产物，无须纯化即可用于下一步反应。
步骤3 1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将50mmol苄胺和50mmol丙烯酸乙酯溶于20mL的乙醇中，通入氮气，室温搅拌24h。然后加入50mmol草酸二乙酯和乙醇钠溶液(金属钠52mmol/20mL无水乙醇)，加热回流1h。冷却，浓缩，加入400mL水和6mL浓盐酸。过滤，所得粗产品用乙醇/水重结晶，得白色结晶，mp 137-139℃，收率78.5％。
步骤4 1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将7mmol 4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇、7mmol 1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯和7.7mmol三苯基磷溶于30mL THF中，冷却至0℃，滴加预先配制的7mmol偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和8mL THF溶液，室温反应过夜。浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/甲醇洗脱)，得白色固体，收率76.6％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.86(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.62(s，2H，1-NCH2)，5.27(s，2H，-CH2O)，5.76(s，2H，-CH2O)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.20-7.37(m，8H，Ar-H)，7.42(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤5 1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
将2mmol 1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯溶于100mL的甲醇中，然后加入25mmol1N NaOH溶液，室温反应3h。将反应液倾入250mL水中，乙醚提取，水层用浓盐酸调pH 1-2，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 162℃，收率26.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.88(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，1-NCH2)，5.23(s，2H，-CH2O)，5.58(s，2H，-CH2O)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.20(m，2H，Ar-H)，7.29(m，1H，Ar-H)，7.33(m，2H，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，12.85(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：496(M+-1).
实施例2.4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-庚基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以庚胺替代苄胺，得白色结晶，mp 124-126℃，收率75.8％。
步骤2 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-庚基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 89-90℃，收率75.1％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(t，3H，-CH3)，1.27-1.33(m，11H，-4CH2CH3，-OCH2CH3)，1.56(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H，J＝7.2Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH2O)，5.74(s，2H，-CH2O)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.24(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤3 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp 125℃，收率15.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.85(t，3H，-CH3)，1.24(m，8H，-4CH2)，1.51(m，2H，-CH2)，3.36(t，2H，1-NCH2)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，-CH2O)，5.56(s，2H，-CH2O)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，12.81(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：504(M+-1).
实施例3.4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-辛基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以辛胺替代苄胺，得白色结晶，mp 121-123℃，收率78.3％。
步骤2 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-辛基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 78-79℃，收率75.8％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t，3H，-CH3)，1.26-1.33(m，13H，-5CH2CH3，-OCH2CH3)，1.56(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH2O)，5.74(s，2H，-CH2O)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.24(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H).
步骤3 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp 109℃，收率12.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.84(t，3H，-CH3)，1.24(m，10H，-5CH2)，1.51(m，2H，-CH2)，3.33(t，2H，1-NCH2)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，-CH2O)，5.56(s，2H，-CH2O)，7.04(d，2H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，12.80(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：518(M+-1).
实施例4.4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-己基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以己胺替代苄胺，得白色结晶，mp 132-134℃，收率69.3％。
步骤2 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-己基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 58-59℃，收率74.2％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t，3H，-CH3)，1.29-1.33(m，9H，-3CH2CH3，-OCH2CH3)，1.56(m，2H，-CH2)，3.44(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH2O)，5.74(s，2H，-CH2O)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.24(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤3 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp 136℃，收率20.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.85(t，3H，-CH3)，1.24(m，6H，-3CH2)，1.51(m，2H，-CH2)，3.34(t，2H，1-NCH2)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，-CH2O)，5.56(s，2H，-CH2O)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，12.81(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：490(M+-1).
实施例5.4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-呋喃-2-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以呋喃-2-基-甲胺替代苄胺，得白色结晶，mp 132-134℃，收率74.8％。
步骤2 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-呋喃-2-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 87-89℃，收率75.1％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.96(s，2H，2-CH2)，4.23(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.61(s，2H，1-NCH2)，5.26(s，2H，-CH2O)，5.74(s，2H，-CH2O)，6.28(d，1H，J＝3.0Hz，furan-H)，6.33(dd，1H，J＝3.0Hz，furan-H)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.35(m，3H，Ar-H，furan-H)，7.41(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤3 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 146℃，收率21.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.91(s，2H，2-CH2)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.23(s，2H，-CH2O)，5.56(s，2H，-CH2O)，6.38(d，1H，J＝3.3Hz，furan-H)，6.42(dd，1H，J＝3.3Hz，furan-H)，7.05(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.56-7.63(m，3H，Ar-H，furan-H)，12.90(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z)：486(M+-1).
实施例6.1-(2-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-(2-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以2-氯-苄胺替代苄胺，得白色结晶，mp165-166℃，收率76.0％。
步骤2 1-(2-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-(2-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 99-100.5℃，收率44.7％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.90(s，2H，2-CH2)，4.22(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.76(s，2H，1-NCH2)，5.27(s，2H，-CH2O)，5.76(s，2H，-CH2O)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.16-7.27(m，4H，Ar-H)，7.36-7.39(d，3H，Ar-H)，7.42(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤3 1-(2-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-(2-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp 167℃，收率23.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.71(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，1-NCH2)，5.22(s，2H，-CH2O)，5.47(s，2H，-CH2O)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.09(dd，1H，Ar-H)，7.32(dd，2H，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.45-7.49(m，2H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H).ESIMS(m/z)：530(M+-1).
实施例7.1-(3-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-(3-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以3-氯-苄胺替代苄胺，得白色结晶，mp134-135℃，收率79.2％。
步骤2 1-(3-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-(3-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 130-131℃，收率52.9％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.87(s，2H，2-CH2)，4.22(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.59(s，2H，1-NCH2)，5.27(s，2H，-CH2O)，5.76(s，2H，-CH2O)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.09(m，1H，Ar-H)，7.21-7.28(m，4H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，7.42(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H).
步骤3 1-(3-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-(3-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp 148℃，收率16.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.71(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，1-NCH2)，5.22(s，2H，-CH2O)，5.47(s，2H，-CH2O)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.09(dd，1H，Ar-H)，7.32(dd，2H，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.45-7.49(m，2H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H).ESIMS(m/z)：530(M+-1).
实施例8.1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-(3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以3-三氟甲基-苄胺替代苄胺，得白色结晶，mp 156-158℃，收率78.2％。
步骤2 1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-(3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 117-119℃，收率41.9％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)，3.88(s，2H，2-CH2)，4.22(q，2H，J＝7.2Hz，-OCH2CH3)，4.67(s，2H，1-NCH2)，5.27(s，2H，-CH2O)，5.76(s，2H，-CH2O)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.23(m，1H，Ar-H)，7.36-7.49(m，7H，Ar-H)，7.56(d，1H，Ar-H).
步骤3 1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 163℃，收率11.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.95(s，2H，2-CH2)，4.67(s，2H，1-NCH2)，5.23(s，2H，-CH2O)，5.58(s，2H，-CH2O)，7.05(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.46-7.68(m，7H，Ar-H)，12.89(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：564(M+-1).
实施例9.1-(4-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-(4-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以4-氯-苄胺替代苄胺，得白色结晶，mp164-167℃，收率75.5％。
步骤2 1-(4-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-(4-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 91-93℃，收率39.1％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，3H，J＝7.1Hz，-CH3)，3.85(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz，-OCH2CH3)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.27(s，2H，-CH2O)，5.75(s，2H，-CH2O)，7.00(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.36(m，2H，Ar-H)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H).
步骤3 1-(4-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-(4-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 173℃，收率21.0％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.90(s，2H，2-CH2)，4.56(s，2H，1-NCH2)，5.23(s，2H，-CH2O)，5.58(s，2H，-CH2O)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.46(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H).ESI MS(m/z)：530(M+-1).
实施例10.1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-环己基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以环己基-甲胺替代苄胺，得白色结晶，mp174-177℃，收率80.8％。
步骤2 1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-环己基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 118-120℃，收率80.8％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(m，2H，Cyclohexane-H)，1.17(m，3H，Cyclohexane-H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)，1.58-1.74(m，6H，Cyclohexane-H)，3.26(d，2H，1-NCH2)，3.96(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H，J＝7.2Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH2O)，5.74(s，2H，-CH2O)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.22(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤3 1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp 148℃，收率11.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.88(m，2H，Cyclohexane-H)，1.16(m，3H，Cyclo-hexane-H)，1.54(m，6H，Cyclohexane-H)，3.18(d，2H，1-NCH2)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，-CH2O)，5.55(s，2H，-CH2O)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，12.78(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z)：502(M+-1).
实施例11.1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤3，以苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲胺替代苄胺，得白色结晶，mp 146-148℃，收率78.1％。
步骤2 1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 112-115℃，收率86.1％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.84(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.52(s，2H，1-NCH2)，5.27(s，2H，-CH2O)，5.75(s，2H，-CH2O)，5.95(s，2H，-OCH2O-)，6.68-6.77(m，3H，Ar-H)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，7.42(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H).
步骤3 1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 163℃，收率14.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.86(s，2H，2-CH2)，4.46(s，2H，1-NCH2)，5.23(s，2H，-CH2O)，5.57(s，2H，-CH2O)，5.99(s，2H，-OCH2O-)，6.70-6.88(m，3H，Ar-H)，7.05(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，12.81(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：540(M+-1).
实施例12.1-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醛
将24mmol 3，5-二氟溴苄和20mmol对羟基苯甲醛溶于16mL的DMF中，冷却至0℃，搅拌下加入24mmol 60％NaH，继续搅拌0.5h，撤去冰浴，室温搅拌0.5h。将反应液倾入170mL冰水中，乙酸乙酯提取，水洗，无水MgSO4干燥。浓缩，得产物，无须纯化即可用于下一步反应。
步骤2 4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇
将20mmol 4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醛溶于30mL的甲醇中，在28-30℃条件下，缓慢滴加预先配制的12mmol NaBH4、0.4mL 2N NaOH和水共3.6mL溶液，继续搅拌0.5h。加入6N HCl中和至pH 4，浓缩，加入100mL水，搅拌4h，过滤，水洗，干燥，得白色结晶，收率85.8％。
步骤3 1-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，得白色固体，mp 108-110℃，收率40.8％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.86(s，2H，2-CH2)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.61(s，2H，1-NCH2)，5.04(s，2H，-CH2O)，5.74(s，2H，-CH2O)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.20-7.36(m，5H，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤4 1-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 157℃，收率20％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.87(s，2H，2-CH2)，4.56(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，-CH2O)，5.56(s，2H，-CH2O)，7.01(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.17-7.37(m，10H，Ar-H)，12.83(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：464(M+-1).
实施例13.1-(3-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-(3-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-(3-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 94-95℃，收率77.0％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)，3.87(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，J＝7.2Hz，-OCH2CH3)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.04(s，2H，-CH2O)，5.73(s，2H，-CH2O)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.09(m，1H，Ar-H)，7.20-7.28(m，3H，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤2 1-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-(3-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 146℃，收率16.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.92(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，-CH2O)，5.55(s，2H，-CH2O)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.17-7.38(m，9H，Ar-H)，12.75(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：498(M+-1).
实施例14.1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 99-100.5℃，收率69.8％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.84(s，2H，2-CH2)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.51(s，2H，1-NCH2)，5.04(s，2H，-CH2O)，5.73(s，2H，-CH2O)，5.94(s，2H，-OCH2O-)，6.68-6.76(m，4H，Ar-H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.39(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤2 1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 172℃，收率18.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.85(s，2H，2-CH2)，4.45(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，-CH2O)，5.55(s，2H，-CH2O)，6.00(s，2H，-OCH2O-)，6.71(dd，1H，Ar-H)，6.80(d，1H，Ar-H)，6.86(d，1H，Ar-H)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.19(m，3H，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，12.82(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：508(M+-1).
实施例15.4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-庚基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 75-77℃，收率69％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(t，3H，-CH3)，1.27-1.32(m，11H，-4CH2CH3，-OCH2CH3)，1.57(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，5.03(s，2H，-CH2O)，5.71(s，2H，-CH2O)，6.72(m，1H，Ar-H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，4H，Ar-H)，7.38(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤2 4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp 122℃，收率14.7％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.85(t，3H，-CH3)，1.24(m，8H，-4CH2)，1.50(m，2H，-CH2)，3.34(t，2H，1-NCH2)，3.96(s，2H，2-CH2)，5.14(s，2H，-CH2O)，5.53(s，2H，-CH2O)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.16-7.22(m，3H，Ar-H)，7.33(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，12.80(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：472(M+-1).
实施例16.1-(2-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-(2-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-(2-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 88-90℃，收率71.6％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.90(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.76(s，2H，1-NCH2)，5.04(s，2H，-CH2O)，5.73(s，2H，-CH2O)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.18-7.27(m，3H，Ar-H)，7.37(m，1H，Ar-H)，7.42(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤2 1-(2-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-(2-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 167℃，收率24.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.90(s，2H，2-CH2)，4.66(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，-CH2O)，5.56(s，2H，-CH2O)，7.01(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.17-7.50(m，9H，Ar-H)，12.87(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：498(M+-1).
实施例17.1-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-环己基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 106-108℃，收率82.2％。
步骤2 1-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醚重结晶，得白色结晶，dp 150℃，收率21.6％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.88(m，2H，Cyclohexane-H)，1.15(m，3H，Cyclo-hexane-H)，1.54(m，6H，Cyclohexane-H)，3.18(d，2H，1-NCH2)，3.96(s，2H，2-CH2)，5.14(s，2H，-CH2O)，5.53(s，2H，-CH2O)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.16(m，3H，Ar-H)，7.33(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，12.79(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：470(M+-1).
实施例18.4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-辛基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 70-72℃，收率71.7％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t，3H，-CH3)，1.26-1.32(m，13H，-5CH2CH3，-OCH2CH3)，1.55(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，5.03(s，2H，-CH2O)，5.71(s，2H，-CH2O)，6.75(m，1H，Ar-H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.94(m，2H，Ar-H)，7.38(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H).
步骤2 4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp 116℃，收率11.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.84(t，3H，-CH3)，1.18(m，10H，-5CH2)，1.50(m，2H，-CH2)，3.33(t，2H，1-NCH2)，3.96(s，2H，2-CH2)，5.14(s，2H，-CH2O)，5.53(s，2H，-CH2O)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.18(m，3H，Ar-H)，7.33(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，12.80(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z)：586(M+-1).
实施例19.1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 114-116℃，收率74.9％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)，3.88(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，J＝7.2Hz，-OCH2CH3)，4.67(s，2H，1-NCH2)，5.04(s，2H，-CH2O)，5.74(s，2H，-CH2O)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.95(m，2H，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.45-7.57(m，4H，Ar-H).
步骤2 1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醚重结晶，得白色结晶，dp 147℃，收率16.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.94(s，2H，2-CH2)，4.66(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，-CH2O)，5.55(s，2H，-CH2O)，7.00(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.51-7.68(m，4H，Ar-H)，12.85(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：532(M+-1).
实施例20.4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-呋喃-2-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 98-100℃，收率94.0％。
步骤2 4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醚重结晶，得白色结晶，dp 134℃，收率16.7％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.90(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，1-NCH2)，5.14(s，2H，-CH2O)，5.53(s，2H，-CH2O)，6.38(m，2H，furan-H)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.34(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.62(m，1H，furan-H)，12.87(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z)：454(M+-1).
实施例21.1-(4-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-(4-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-(4-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 115-116℃，收率63.0％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.85(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.04(s，2H，-CH2O)，5.72(s，2H，-CH2O)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.95(m，2H，Ar-H)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.29(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H).
步骤2 1-(4-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例1步骤5，以1-(4-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp 171℃，收率18.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.89(s，2H，2-CH2)，4.55(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，-CH2O)，5.55(s，2H，-CH2O)，7.01(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.23(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.39(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，12.84(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：498(M+-1).
实施例22.1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1，3-二氯-2-(4-硝基-苯氧甲基)-苯
将10mmol 2，6-二氯溴苄和10mmol对硝基苯酚加入到乙醇钠溶液(金属钠10mmol/10mL无水乙醇)中，加热回流2h，冷却，浓缩。加水20mL，过滤，水洗，得淡黄色固体2.8g，收率96.5％。
步骤2 4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺
将6.7mmol 1，3-二氯-2-(4-硝基-苯氧甲基)-苯和33.6mmol氯化亚锡溶于67mL乙醇中，搅拌，加热回流5h。冷却，减压浓缩至干，向残余物中加入80mL乙酸乙酯，用NaHCO3调溶液pH 7-8，滤出不溶物，用乙酸乙酯反复洗涤滤渣，合并滤液，水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩，得淡黄色油状物，无须纯化即可进行下一步反应。
步骤3 1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将7.2mmol 4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺和7.2mmol 1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(实施例1步骤3产物)溶于10mL冰醋酸中，搅拌，加热回流4h。冷却，将反应液小心滴入NaHCO3饱和水溶液中，乙酸乙酯提取，水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，mp 105-107℃，收率58.6％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.95(m，4H，2-CH2，-OCH2CH3)，4.62(s，2H，1-NCH2)，5.19(s，2H，-CH2O)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.01(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.26-7.39(m，5H，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，8.63(s，1H，-NH).
步骤4 1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
将4mmol 1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯溶于51mL四氢呋喃和17mL乙醇中，搅拌下，加入20mmol 5％Na HCO3水溶液，加热回流48h。冷却，将反应液倾入200mL水中，用2N盐酸调pH1-2，乙酸乙酯提取，水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得类白色固体，dp 155℃，收率63.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.93(s，2H，2-CH2)，4.60(s，2H，1-NCH2)，5.18(s，2H，-CH2O)，6.92(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.03(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.25-7.38(m，5H，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，8.55(s，1H，-NH)，12.35(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：481(M+-1).
实施例23. 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例22步骤3，以1-(3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(实施例8步骤1产物)替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp71-73℃，收率53.4％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.16(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.69(s，2H，1-NCH2)，5.25(s，2H，-CH2O)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.11(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.22(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，7.46-7.57(m，4H，Ar-H)，8.16(s，1H，-NH).
步骤2 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施例22步骤4，以4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得黄色结晶，dp 170℃，收率25.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.99(s，2H，2-CH2)，4.70(s，2H，1-NCH2)，5.18(s，2H，-CH2O)，6.92(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.07(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.44-7.68(m，7H，Ar-H)，8.53(s，1H，-NH)，12.35(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：549(M+-1).
实施例24. 1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施利22步骤3，以1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(实施例14步骤1产物)替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得黄色固体，mp 101-103℃，收率59.6％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.93(s，2H，2-CH2)，4.15(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，4.54(s，2H，1-NCH2)，5.26(s，2H，-CH2O)，5.95(s，2H，-OCH2O-)，6.75(m，3H，Ar-H)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.11(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.23(m，1H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，-NH).
步骤2 1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施利22步骤4，以1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得黄色固体，dp 168℃，收率57.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.91(s，2H，2-CH2)，4.48(s，2H，1-NCH2)，5.18(s，2H，-CH2O)，6.00(s，2H，-OCH2O-)，6.74-6.89(m，3H，Ar-H)，6.92(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.44(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，8.50(s，1H，-NH)，12.35(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：525(M+-1).
实施例25.1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施利22步骤3，1-环己基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(实施例10步骤1产物)替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp 157-159℃，收率46.6％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(m，2H，Cyclohexane-H)，1.17(m，6H，-CH3，Cyclohexane-H)，1.64(m，6H，Cyclohexane-H)，3.29(d，2H，1-NCH2)，4.05(s，2H，2-CH2)，4.14(q，2H，J＝7.0Hz，-OCH2CH3)，5.24(s，2H，-CH2O)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.08(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.22(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，8.02(s，1H，-NH).
步骤2 1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施利22步骤4，以1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得黄色固体，dp 189℃，收率48.8％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.88(m，2H，Cyclohexane-H)，1.16(m，3H，Cyclo-hexane-H)，1.60(m，6H，Cyclohexane-H)，3.22(d，2H，1-NCH2)，4.02(s，2H，2-CH2)，5.16(s，2H，-CH2O)，6.90(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，6.99(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.44(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，8.45(s，1H，-NH)，12.32(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：487(M+-1).
实施例26.4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸的制备
步骤1 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施利22步骤3，以4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺和1-辛基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(实施例3步骤1产物)替代1-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得类白色固体，mp 68-70℃，收率47.5％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(t，3H，-CH3)，1.19-1.29(m，13H，-5CH2CH3，-OCH2CH3)，1.57(m，2H，-CH2)，3.44(t，2H，1-NCH2)，4.03(s，2H，2-CH2)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz，-OCH2CH3)，5.24(s，2H，-CH2O)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.08(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.26(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，8.01(s，1H，-NH).
步骤2 4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
按照实施利22步骤4，以4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，得淡黄色固体，dp 146℃，收率52.8％。1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.83(t，3H，-CH3)，1.25(m，10H，-5CH2)，1.54(m，2H，-CH2)，3.35(t，2H，1-NCH2)，4.02(s，2H，2-CH2)，5.18(s，2H，-CH2O)，6.90(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，6.99(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.44(m，1H，Ar-H)，7.55(d，2H，Ar-H)，8.45(s，1H，Ar-H)，12.33(s，1H，-COOH).ESI MS(m/z)：503(M+-1).
本发明化合物的生物活性可用如下方法评价：
实施例27
将枯草分枝杆菌传代于125骆文氏鸡蛋斜面培养基上，培养4-5天。取少许菌株接种于液体培养基(含0.5％蛋白胨、0.3％牛肉膏、2.0％甘油，pH值为7.0-7.2)中，于37℃，220rpm震摇24h，于酶联仪上测定600nm波长的光密度值(OD600nm)，至OD600nm为0.5-0.6。接种1.0％菌液于检定培养基(含0.5％蛋白胨、0.3％酵母膏、1.2％琼脂，pH值为7.0-7.4)中，铺平板，待平板凝固后，于间隔距离大于3.0cm加直径为0.7cm的药片，药片含浓度为0.5mM的待筛选化合物100μL，同时，设0.5mM阳性化合物1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-2-羧基-5-(2，6-二氯苄氧基)吲哚(Daines RA，Pendrak I，Sham K，et al.First X-ray cocrystal ctructure of a bacterial FabH condensingenzyme and a small molecule inhibitor achieved using rationaldesign and homology modeling [J].J Med Chem，2003，46：58.)、0.1mM异烟肼和空白溶剂DMSO对照。于37℃培养48h后，观察抑菌圈，测量各化合物抑菌圈直径，求5次平均试验结果。试验结果列于表1。
表1 化合物对草分枝杆菌的抑制作用
| 化合物 | 抑菌圈平均直径(cm) | 化合物 | 抑菌圈平均直径(cm) |
| 阳性化合物 | 2.2 | 阳性化合物 | 2.2 |
| 异烟肼 | 2.3 | 异烟肼 | 2.3 |
| 实施例1 | 0.6 | 实施例14 | 0.9 |
| 实施例2 | 1.7 | 实施例15 | 0.5 |
| 实施例3 | 2.0 | 实施例16 | 0.8 |
| 实施例4 | 1.5 | 实施例17 | 0.8 |
| 实施例5 | 1.3 | 实施例18 | 0.7 |
| 实施例6 | 1.6 | 实施例19 | 0.6 |
| 实施例7 | 1.8 | 实施例20 | 0.6 |
| 实施例8 | 2.0 | 实施例21 | 0.7 |
| 实施例9 | 1.7 | 实施例22 | 1.8 |
| 实施例10 | 1.7 | 实施例23 | 2.0 |
| 实施例11 | 1.3 | 实施例24 | 2.1 |
| 实施例12 | 0.8 | 实施例25 | 0.8 |
| 实施例13 | 1.6 | 实施例26 | 1.4 |
Claims (7)
1.通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物：
其中：
Q为CH2O或NH；
R1为芳基；
R2为芳基，C3-10烷基或C4-8环烷基。
其中“芳基”是指苯基，或被羟基、卤素、硝基、CF3、亚甲二氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代基一或多取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其选自：
1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(2-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(3-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(4-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(3-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(2-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(4-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；
1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；
1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；
1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；和
4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；
或其可药用盐或水合物。
3.权利要求1通式(I)化合物的制备方法，
对于其中Q为CH2O的式(I)化合物，该方法包括以下步骤：
(1)以其中R1如权利要求1通式I所定义、X为卤素的式R1CH2X苄基卤和对羟基苯甲醛为原料，在-5-0℃下于氢化钠/DMF中处理并搅拌0.5小时；然后用氢化物还原剂如硼氢化钠在溶剂如甲醇中还原方案所得产物；
(2)在惰性气体如氮气保护下，使其中R2如权利要求1通式I所定义的式R2CH2X伯胺和丙烯酸乙酯于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再使所的产物经历酸性水解；
(3)利用催化剂如三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯使步骤(1)和步骤(2)产物在溶剂如THF中进行缩合并脱去1分子水，并使之与碱如氢氧化钠在溶剂如甲醇中皂化，得到其中Q为CH2O、R1和R2如权利要求1所定义的通式I化合物；
或者，
对于其中Q为NH的式(I)化合物，该方法包括以下步骤：
(1)在回流温度下，使2，6-二氯溴苄和对硝基苯甲醛在乙醇钠-乙醇碱性体系中反应，然后，用还原剂如氯化亚锡在溶剂如乙醇中还原所得产物；
(2)在惰性气体如氮气保护下，使其中R2如权利要求1通式I所定义的式R2CH2X伯胺和丙烯酸乙酯于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再使所得产物经历酸性水解；
(3)利用催化剂如醋酸使步骤(1)和步骤(2)得到的产物缩合并脱去1分子水，再使之与碱如碳酸氢钠在溶剂如THF和乙醇中皂化，得到其中其中Q为NH、R1和R2如权利要求1所定义的通式(I)化合物。
4.药物组合物，它包含根据权利要求1的通式I化合物、或其所有可能的异构体或可药用盐或水合物，以及至少一种可药用载体或赋形剂。
5.权利要求1的通式I化合物用于制备治疗脂肪酸合成酶抑制剂的用途。
6.权利要求1的通式I化合物用于制备治疗细菌感染的药物的用途。
7.治疗细菌感染的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
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