CN101302244B - 一种桦木酸的生产方法 - Google Patents

一种桦木酸的生产方法 Download PDF

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Abstract

一种桦木酸的生产方法，以桦木醇为原料，包括如下步骤的工艺路线：(1)桦木醇氧化制备桦木醛粗品；(2)桦木醛粗品氧化得桦木酸粗品；(3)桦木酸粗品重结晶得桦木酸产品。本发明改变了原有桦木酸合成方法中存在的产物中含有天然桦木酸的对映异构体或工艺路线复杂的缺点，生产成本低。

Description

一种桦木酸的生产方法
技术领域
本发明涉及天然化合物的半合成生产方法，尤其涉及一种从桦木醇半合成桦木酸的生产方法。
背景技术
桦木酸(betulinic acid，I)，又名白桦脂酸，β-桦木酸，是一种五环三萜类植物次生代谢产物，为针状结晶，分子式：C30H48O3，分子量456.71，分子结构式：
桦木酸具抗疟、抗炎、抗HIV病毒活性，并且对一系列肿瘤细胞系显示出细胞毒活性，是一种应用开发前景广阔的抗癌和抗艾滋病化合物。桦木酸在植物中的含量有限，但是桦木酸的结构类似物——桦木醇(betulin，II)在白桦树皮中的含量很高，可达到10～35％，桦木酸可经由桦木醇半合成制得。
美国专利商标局分别于2001年5月15日，2001年8月7日，2002年6月18日，2005年3月15日公开了题为“Methods for manufacturingbetulinic acid”的系列发明专利，提供了通过五步反应合成桦木酸的方法：首先将桦木醇酰化为桦木醇3，28-二羧酸酯，再将桦木醇3，28-二羧酸酯醇解为桦木醇-3-醋酸酯，然后分步氧化桦木醇-3-醋酸酯为桦木醛-3-醋酸酯、桦木酸-3-醋酸酯，最后将桦木酸-3-醋酸酯去保护生成桦木酸。这种方法反应路线长，反应条件复杂，生产成本高。
1998年9月8日，美国专利商标局公开了题为“Methods ofmanufacturing betulinic acid”的发明专利。该发明提供了一种两步合成桦木酸的工艺：首先通过Jones氧化形成桦木酮酸中间体，然后经过选择性还原反应，生成桦木酸。该方法尽管方法简单，但还原后生成的是桦木酸和无生物活性的桦木酸的对映异构体——α-桦木酸的混合物，经重结晶处理后产品中仍含有α-桦木酸。
发明内容
本发明的目的在于提供一种选择性制备桦木酸，且工艺路线简单、产品易纯化的桦木酸生产方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是以桦木醇为原料，包括如下步骤的工艺路线：(1)桦木醇氧化制备桦木醛粗品(2)桦木醛粗品氧化得桦木酸粗品(3)桦木酸粗品重结晶得桦木酸产品。
本发明的优点是：
1.本发明以桦木醇为原料经氧化得桦木醛粗品后再进行氧化，使氧化产物中，只生成有生物活性的桦木酸，而不含无活性的α-桦木酸。
2.本发明采用分步氧化，选用的氧化剂均具有高选择性，不会影响C-3位羟基，因而不需要进行官能团保护。
3.本发明工艺路线短，处理方法简单，产品纯化容易。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例作进一步详细描述：
一种桦木酸的生产方法，以桦木醇为原料，包括下述步骤：
(1)桦木醇氧化制备桦木醛粗品：将桦木醇溶于一种有机溶剂中，依次加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、pH值为8.3～12.5的无机碱水溶液、三氯异氰尿酸或N-氯代丁二酰亚胺，在25～75℃下搅拌0.5～12小时，反应结束后，静置，分液，有机相浓缩得灰白色桦木醛粗品；所述的桦木醇与2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的摩尔比为1∶0.01～0.05，所述的桦木醇与三氯异氰尿酸或N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶0.8～1.5，所述的有机溶剂的用量为100～200毫升/克桦木醇，所述的无机碱水溶液的用量为100～200毫升/克桦木醇；
(2)桦木醛粗品氧化得桦木酸粗品：将经步骤(1)所得的桦木醛粗品溶于一种有机溶剂中，加入氢氧化钠水溶液、新鲜的氧化银，在25～85℃下搅拌氧化反应3～72小时，反应结束后，自然冷却，过滤，将滤液经酸化、过滤、洗涤、干燥得桦木酸粗品；所述的有机溶剂的用量为5～20毫升/克桦木醛粗品；
(3)桦木酸粗品重结晶得桦木酸产品：步骤(2)所得的桦木酸粗品以乙醇、甲醇或乙酸为溶剂重结晶得桦木酸产品。
所述的桦木酸的生产方法，步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
所述的桦木酸的生产方法，步骤(1)中的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、或碳酸氢钠水溶液。
所述的桦木酸的生产方法，步骤(2)中的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙醇、丙酮。
实施例1
将44.3克(0.1moL)桦木醇溶于5000毫升二氯甲烷中，在搅拌下依次加入0.156克(0.001moL)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、pH值为8.3的碳酸氢钠水溶液5000毫升、20克(0.15moL)N-氯代丁二酰亚胺，在25℃下搅拌反应10小时后，静置分层，有机层减压蒸馏除去二氯甲烷得桦木醛粗品45.5克。将所得桦木醛粗品溶于910毫升乙醇中，加入30％氢氧化钠水溶液50毫升，然后加入24克新鲜的氧化银，在70℃下搅拌反应5小时，过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5，然后倾倒入5000毫升冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经乙醇重结晶得桦木酸产品23.6克，纯度92.9％，收率48％。
实施例2
将44.3克(0.1moL)桦木醇溶于4430毫升氯仿中，在搅拌下依次加入0.78克(0.005moL)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、pH值为11.5的碳酸钠水溶液4430毫升、26克(0.11moL)三氯异氰尿酸，在50℃下搅拌反应0.5小时后，静止分层，有机层减压蒸馏除去氯仿得桦木醛粗品44.0克。将所得桦木醛粗品溶于220毫升四氢呋喃中，加入30％氢氧化钠水溶液50毫升，然后加入24克新鲜的氧化银，在40℃下搅拌反应30小时，过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5，然后倾倒入5000毫升冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经甲醇重结晶得桦木酸产品22.6克，纯度93.1％，收率46％。
实施例3
将44.3克(0.1moL)桦木醇溶于5000毫升二氯甲烷中，在搅拌下依次加入0.25克(0.0016moL)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、pH值为12.5的氢氧化钠水溶液5000毫升、18.6克(0.08moL)三氯异氰尿酸，在30℃下搅拌反应3小时后，静置分层，有机层减压蒸馏除去二氯甲烷得桦木醛粗品45.0克。将所得桦木醛粗品溶于450毫升二氧六环中，加入30％氢氧化钠水溶液50毫升，然后加入24克新鲜的氧化银，在85℃下搅拌反应12小时，过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5，然后倾倒入5000毫升冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经乙醇重结晶得桦木酸产品23.3克，纯度94.0％，收率48％。
实施例4
将22.2克(0.05moL)桦木醇溶于4440毫升乙酸乙酯中，在搅拌下依次加入0.30克(0.0019moL)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、pH值为9.5的碳酸钠水溶液4440毫升、8克(0.06moL)N-氯代丁二酰亚胺，在75℃下搅拌反应12小时后，静置分层，有机层减压蒸馏除去乙酸乙酯得桦木醛粗品25.0克。将所得桦木醛粗品溶于150毫升丙酮中，加入30％氢氧化钠水溶液30毫升，然后加入13克新鲜的氧化银，在25℃下搅拌反应72小时，过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5，然后倾倒入2500毫升冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经乙酸重结晶得桦木酸产品12.1克，纯度92.1％，收率49％。
实施例5
将44.3克(0.1moL)桦木醇溶于5000毫升二氯甲烷中，在搅拌下依次加入0.35克(0.0022moL)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、pH值为12.0的碳酸钠水溶液5000毫升、26克(0.11moL)三氯异氰尿酸，在35℃下搅拌反应2小时后，静止分层，有机层减压蒸馏除去二氯甲烷得桦木醛粗品44.8克。将所得桦木醛粗品溶于900毫升乙醇中，加入30％氢氧化钠水溶液50毫升，然后加入24克新鲜的氧化银，在75℃下搅拌反应3小时，过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5，然后倾倒入5000毫升冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经乙醇重结晶得桦木酸产品23.7克，纯度91.2％，收率47％。

Claims (4)

1.一种桦木酸的生产方法，其特征在于：以桦木醇为原料，包括下述步骤：
(1)桦木醇氧化制备桦木醛粗品：将桦木醇溶于一种有机溶剂中，依次加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、pH值为8.3～12.5的无机碱水溶液、三氯异氰尿酸或N-氯代丁二酰亚胺，在25～75℃下搅拌0.5～12小时，反应结束后，静置，分液，有机相浓缩得灰白色桦木醛粗品；所述的桦木醇与2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的摩尔比为1∶0.01～0.05，所述的桦木醇与三氯异氰尿酸或N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶0.8～1.5，所述的有机溶剂的用量为100～200毫升/克桦木醇，所述的无机碱水溶液的用量为100～200毫升/克桦木醇；
(2)桦木醛粗品氧化得桦木酸粗品：将经步骤(1)所得的桦木醛粗品溶于一种有机溶剂中，加入氢氧化钠水溶液、新鲜的氧化银，在25～85℃下搅拌氧化反应3～72小时，反应结束后，自然冷却，过滤，将滤液经酸化、过滤、洗涤、干燥得桦木酸粗品；所述的有机溶剂的用量为5～20毫升/克桦木醛粗品；
(3)桦木酸粗品重结晶得桦木酸产品：步骤(2)所得的桦木酸粗品以乙醇、甲醇或乙酸为溶剂重结晶得桦木酸产品。
2.按照权利要求1所述的桦木酸的生产方法，其特征在于：步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
3.按照权利要求1所述的桦木酸的生产方法，其特征在于：步骤(1)中的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、或碳酸氢钠水溶液。
4.按照权利要求1所述的桦木酸的生产方法，其特征在于：步骤(2)中的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙醇或丙酮。
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