CN101636152B - 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法 - Google Patents

含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101636152B
CN101636152B CN2008800050889A CN200880005088A CN101636152B CN 101636152 B CN101636152 B CN 101636152B CN 2008800050889 A CN2008800050889 A CN 2008800050889A CN 200880005088 A CN200880005088 A CN 200880005088A CN 101636152 B CN101636152 B CN 101636152B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cellulose
acid
controlled release
cilostazol
release form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008800050889A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101636152A (zh
Inventor
朴晋佑
申光炫
宾圣娥
李爀
裴埈浩
全焘容
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amorepacific Corp
Pacific Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Amorepacific Corp
Pacific Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amorepacific Corp, Pacific Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Amorepacific Corp
Publication of CN101636152A publication Critical patent/CN101636152A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101636152B publication Critical patent/CN101636152B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及包含西洛他唑的控释剂型以及制备所述剂型的方法。本发明的控释剂型包含西洛他唑或者其药物学可接受的盐、增溶剂、溶胀剂、溶胀控制剂以及造气材料，其具有以下优点：它通过缓慢释放维持血液中恒定的西洛他唑水平，同时它长时间驻留在胃和肠中，从而增加西洛他唑在西洛他唑的主要吸收部位的吸收，以及使由迅速释放所引起的副作用最小化并使得患者容易服用所述药物。

Description

含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含西洛他唑的控释剂型以及用于制备所述剂型的方法。
背景技术
西洛他唑是典型的细胞内cAMP PDE(环AMP磷酸二酯酶)抑制剂，并且已经公知其通过抑制PDE活性减少血小板凝结并且扩张动脉，在血液凝固的抑制、中枢血液循环的促进、抗炎和抗溃疡作用、哮喘和脑梗塞的预防和治疗、以及脑循环的改善中起重要的作用。
西洛他唑具有差的水溶解度(1μg/ml或更小)，以及已经证明口服给药西洛他唑主要在上胃肠道(GI)吸收并且其吸收在其移向下胃肠道时减少。因为西洛他唑控释剂型中的吸收时间具有限制，因此，现行的西洛他唑制剂为速释片剂的形式。然而，当口服给药时这种西洛他唑速释剂型可以导致血液中药物浓度的突然的升高，导致副作用如头痛，并且由于为了维持它们的恒定药理学活性所述速释剂型应该以50至100mg的量每天两次给药，因此其剂量是不方便的。
因此，一直有很多尝试以研制没有上述问题的西洛他唑持续释放或者控释剂型。
例如，国际专利公开第WO 97/48382号披露包含至少2个使用羟丙基甲基纤维素作为主要的基质的微型片剂的多单位形式的西洛他唑持续释放剂型，以及国际专利公开第WO 96/21448号披露包含西洛他唑以及乙烯-乙烯醇共聚物的颗粒尺寸直径低于2,000μm的树脂颗粒形式的持续释放剂型。然而，由于具有有限的吸收部位的可溶性差的西洛他唑释放过于缓慢，这些持续释放制剂的药物吸收效率较低。为了解决该问题，国际专利公开第WO 00/57881号以及美国专利公开第2002/0058066号提出包含外层以及核的剂型，所述外层在上胃肠道(小肠)缓慢地释放药物而所述核在下段小肠以及结肠迅速释放药物。然而，该剂型具有以下问题：药物在下段小肠和结肠的速释可导致粘膜损害；在其中含水量较低的下段小肠和结肠中所述可溶性差的药物的吸收速率变得不规则；用于其制备的方法非常地复杂；以及所述剂型的大的每日剂量使得患者难以服用所述药物。
发明内容
因此，本发明的目的是提供含有西洛他唑或者其药物学可接受的盐的改善的控释剂型。
本发明的另一个目的是提供用于制备所述剂型的方法。
本发明的一个方面提供包含西洛他唑或者其药物学可接受的盐、增溶剂、溶胀剂、溶胀控制剂、以及造气材料(gas generating)的控释剂型。
本发明的另一个方面提供用于制备所述控释剂型的方法，其包括以下步骤：
1)将西洛他唑或者其药物学可接受的盐、增溶剂、溶胀剂、溶胀控制剂、以及造气材料混合，将所得混合物造粒；以及
2)将所得混合物配制为胶囊或者片剂的形式。
具体实施方式
本发明的所述控释剂型设计成能溶胀并且漂浮在上胃肠道即胃和肠，从而延长它在其中的保留时间，溶胀剂、溶胀控制剂、和造气材料的共同作用使得其成为可能，并且还设计成能在增溶剂的作用下在其位于小肠的吸收部位维持有效的药物释放速率，所述增溶剂防止由使用溶胀剂所引起的药物释放的延迟。
因此，本发明的控释剂型具有以下优点：其通过缓释维持西洛他唑在血液中的恒定的药物水平，同时其长时间驻留在胃和肠中，从而增加了西洛他唑在已知为西洛他唑的主要吸收部位的小肠中的吸收，以及使由速释所引起的副作用最小化并且增强了患者依从性。
以下，如下详细地叙述本发明的控释剂型的成分：
1.活性成分(西洛他唑)
在本发明的控释剂型中，西洛他唑或者其药物学可接受的盐用作活性成分。基于所述控释剂型的总重量，西洛他唑可以以10至80重量％、优选30至50重量％的量使用。当所述量低于10重量％时，含有200mg的西洛他唑推荐日剂量的所述剂型的尺寸变得过于大而不利于向患者口服给药，而当其超过80重量％时，药物的控释变得不能实现。
2.增溶剂
本发明的控释剂型包含使得所述剂型漂浮在胃和肠的胃液中的溶胀剂，其抑制了水溶性差的西洛他唑在其中的释放。因此，在剂型中包含增溶载体以维持需要的西洛他唑释放速率。
所述增溶剂可以是至少一种选自以下组中的成分：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、羟基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、环糊精以及表面活性剂。所述表面活性剂可包括但不限于至少一种选自以下组中的成分：阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂或者其混合物，优选聚(氧乙烯)脱水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙二醇化的(polyglycolized)甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁盐和卵磷脂的混合胶束、糖酯维生素E(聚乙二醇1000)琥珀酸盐(TPGS)、十二烷基硫酸钠、以及其混合物。
基于本发明的控释剂型的总重量，所述增溶剂可以以0.1至50重量％、优选5至20重量％的量使用。
3.溶胀剂
为了提高具有有限的吸收部位的西洛他唑的吸收，本发明的控释剂型包含能够使本发明的剂型溶胀以延长当口服给药时其在胃和肠中的滞留时间。
通常，当与外部液体或者水接触时所述溶胀剂迅速水合以吸水，从而使得本发明的剂型溶胀并缓慢地释放药物。在本发明中，所述溶胀剂可以是已知的亲水聚合物之一，优选水凝胶，其保护所述药物免受周围的条件以及造气材料产生的气体的部分聚集的影响，使得本发明的剂型漂浮在胃和肠的胃液中。
可用于本发明的溶胀剂的实例包括选自以下组中的至少一种：聚氧化乙烯、羟基烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、海藻酸钠、黄原胶、刺槐豆胶、羧甲基纤维素、洁冷胶(gellan gum)、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶以及阿拉伯胶。在本发明中，所述聚氧化乙烯优选具有1,000,000至7,000,000的分子量，所述羟基烷基纤维素优选为羟乙基纤维素或者羟丙基纤维素，以及所述羟丙基烷基纤维素优选为羟丙基甲基纤维素。
基于本发明的控释剂型的总重量，所述溶胀剂可以以5至80重量％、优选10至50重量％的量使用。
4.溶胀控制剂
由于其在给药之后延迟的溶胀作用，常规的溶胀型胃滞留剂型显示不能令人满意的胃滞留或者药物吸收。为了克服上述问题，本发明使用溶胀控制剂以加速所述剂型在溶胀剂作用下的溶胀，所述溶胀剂帮助所述剂型在基质破裂打开之前溶胀，并且还通过使得外部液体能够迅速地渗入所述剂型从而促进所述造气材料产生气体。因此，本发明的控释剂型可以满足当口服给药时所需要的胃滞留时间以及药物吸收速率。
所述溶胀控制剂可以是溶胀聚合物之一，并且其典型的实例是交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、直链淀粉、交联直链淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、环糊精、糊精衍生物、以及其混合物。
基于本发明的控释剂型的总重量，所述溶胀控制剂可以以0.5至50重量％、优选10至30重量％的量使用。
5.造气材料
当本发明的控释剂型接触到胃液时，所述造气材料在所述剂型的表面上以及内部产生气体，使得本发明的剂型漂浮在所述胃和肠的胃液中。这种本发明的剂型的漂浮在口服给药之后5分钟之内迅速发生，使得所述控释剂型在其给药之后通过幽门而未达到令人满意的溶胀的问题最小化。
用于本发明中的所述造气材料可以是任何一种已知的当接触胃液时可以产生气体的造气材料。示例性的造气材料包括至少一种选自以下组中的成分：碳酸的一或者二价碱式盐(即碳酸盐以及碳酸氢盐)如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁、以及甘氨酸碳酸钠；以及亚硫酸盐如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠以及焦亚硫酸钠。
此外，本发明的控释剂型可进一步包括酸性化合物从而所述造气材料可以无论在何种周围pH下均产生气体。这种酸性化合物可以是有机酸、有机酸盐、或者其混合物，其实例是柠檬酸、马来酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、丙二酸、柠檬酸一钠、抗坏血酸、谷氨酸以及其盐。
基于本发明的控释剂型的总重量，所述造气材料可以以0.1至50重量％、优选5至20重量％的量使用。
6.药物学可接受的添加剂
本发明的控释剂型可进一步包括药物学可接受的添加剂如稀释剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂以及增塑剂，以赋予本发明剂型例如在颜色、稳定性、控释、抑制突破释放以及掩味方面的合乎要求的性质。
(1)稀释剂
稀释剂的实例是乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖、以及其混合物。
(2)粘合剂
粘合剂的实例是聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素以及其混合物。
(3)润滑剂
润滑剂的实例是硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、硬化油、铅白、二氧化钛、微晶纤维素、聚乙二醇4000和6000、十四烷酸异丙酯、磷酸氢钙以及其混合物。
(4)包衣剂
包衣剂的实例包括至少一种选自以下组中的成分：乙基纤维素、虫胶、甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟烷基纤维素酞酸酯、醋酸酞酸纤维素钠(sodium celluloseacetatephthalate)、乙酰基酞酸纤维素(celluloseacetylphthalate)、酞酸纤维素醚(celluloseetherphthalate)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯、纤维素乙酰基酞酸酯以及欧巴代TM(Colorcon Co.)，并且示例性的甲基丙烯酸铵共聚物可包括尤特奇RSTM或者尤特奇RLTM。
(5)增塑剂
增塑剂的实例包括至少一种选自以下组中的成分：蓖麻油、脂肪酸、被取代的三酸甘油酯和甘油酯、柠檬酸三乙酯、分子量为300至50,000的聚乙二醇以及其衍生物。
本发明的控释剂型可进一步包含着色剂、抗氧化剂、滑石、二氧化钛、调味剂以及其混合物。
本发明的控释剂型可以通过包括以下步骤的方法制备：将作为活性成分的西洛他唑或者其药物学可接受的盐、增溶剂、溶胀剂、溶胀控制剂以及造气材料混合并且将所得混合物造粒；以及将所得混合物配制为胶囊或者片剂的形式。
此外，本发明的控释剂型可以通过包括以下步骤的方法制备：将西洛他唑以及增溶剂混合并且将所得混合物造粒；进一步混合，或者将所得颗粒与溶胀剂、溶胀控制剂以及造气材料进一步混合并且将所得混合物造粒；以及将所得混合物配制为胶囊或者片剂。
在上述方法中，所述造粒步骤可以通过常规的造粒方法如干法制粒、湿法造粒、熔融造粒、流化床造粒；直接压缩；成型；以及挤出成型实施，优选流化床造粒、湿法造粒、熔融造粒以及干法制粒，并且两种或更多种的上述方法可以在本发明中一同使用。此外，所述造粒步骤可以通过常规的湿法造粒方法、或者包括以下步骤的常规的固体分散方法实施：在分散之后熔融、通过溶剂溶解、或者冷冻或者干燥。
上述方法可进一步包括在实施所述造粒工艺之前向所述混合物中添加药物学可接受的添加剂如粘合剂和稀释剂的步骤，或者在实施所述造粒工艺之后向所述颗粒混合物中添加药物学可接受的添加剂如润滑剂的步骤。
此外，在本发明上述方法中获得的片剂可以用包含包衣剂、增塑剂或者其混合物的包衣溶液包衣。
所述包衣剂或者所述粘合剂可以作为通过将它们溶解在水中或者有机溶剂中制备的溶液使用，并且所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、氯代甲烷或者其混合物。
下列实施例意图进一步举例说明本发明而非限制其范围。
实施例
实施例1以及比较例1至3：包含西洛他唑的骨架片的制备
使用表1中所示的成分，如下制备实施例1以及比较例1至3的西洛他唑骨架片。
表1
 成分  实施例1  比较例1  比较例2  比较例3
 西洛他唑  200  200  200  200
 聚氧化乙烯5,000,000  150  150  150  200
 交联羧甲基纤维素钠  75  25  75  75
 交联聚乙烯吡咯烷酮  -  25  -  -
 乳糖  27.5  50  27.5  27.5
 十二烷基硫酸钠  25  25  25  25
 羟丙基纤维素-L  15  20  15  15
 轻质无水硅酸  2.5  -  2.5  2.5
 柠檬酸  30  -  -  -
 碳酸氢钠  70  -  -  -
 硬脂酸镁  5  5  5  5
 总重(mg)  600  500  500  550
将西洛他唑、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠或者交联聚乙烯吡咯烷酮、以及乳糖的混合物粒化，向其中添加羟丙基纤维素的乙醇溶液并混合。使用14目筛分级所得到的颗粒，干燥，使用18目筛进一步分级通过的颗粒，并将所述通过筛孔的颗粒与以下物质混合：聚氧化乙烯(分子量：5,000,000)以及轻质无水硅酸(比较例1至3)；或者聚氧化乙烯(分子量：5,000,000)、轻质无水硅酸、柠檬酸以及碳酸氢钠(实施例1)。在向其中添加硬脂酸镁之后，使所得混合物润滑并使用配制器(formulator)配制为片剂以获得控释剂型。由此获得的实施例1以及比较例1至3的控释剂型如表1中所示。
试验例1：溶出试验
使用USP溶出试验装置对实施例1以及比较例1至3中获得的骨架片分别进行药物溶出试验。通过使用含有0.5％十二烷基硫酸钠以及0.71％氯化钠的溶液在100rpm/900ml实施的桨法测定药物溶出速率的时间-依赖性变化。结果如表2所示。
表2
  时间(hr)   实施例1   比较例1   比较例2   比较例3
  0   0.0   0.0   0.0   0.0
  1   1.3   1.4   0.5   0.5
  2   2.6   2.8   2.1   2.3
  3   6.1   5.7   5.7   10.3
  4   9.9   10.1   11.4   14.9
  6   17.2   26.2   23.2   24.1
  8   24.3   37.0   32.7   33.3
  10   39.0   47.8   42.1   42.5
  12   49.2   61.8   53.6   51.7
  14   58.7   69.8   61.7   61.0
  16   68.4   79.8   69.7   70.6
如表2所示，与实施例1、比较例2以及比较例3的片剂的基质相比，比较例1的片剂的基质显示稍高的溶出速率。比较例1的骨架片在大约17小时时观察到90％的药物释放，而实施例1、比较例2以及比较例3的片剂的对应值均为约20小时。此外，实施例1以及比较例1至3的片剂均显示相似的控释模式，初始速率接近于零级释放。
这表示本发明剂型的控释模式的药物释放可以通过改变所述溶胀剂、溶胀控制剂以及造气材料的含量而容易地控制。
试验例2：溶胀试验
用USP溶出试验装置分别对实施例1以及比较例1至3中获得的骨架片进行溶胀或者维持溶胀试验。通过在规定的试验条件(pH 1.2的人工胃液、桨法、50rpm/500ml)之下照相分析所述片剂大小的时间-依赖性变化。结果如表3所示。
表3
Figure G2008800050889D00091
如表3所示，比较例1的骨架片初始稍微溶胀但在2小时之后迅速缩小，而实施例1以及比较例2和3的骨架片膨胀超过120％并在甚至12小时之后维持所膨胀的大小。特别地，由于其气体生成材料成分的作用，实施例1的骨架片在5分钟之内漂浮在所述试验溶液上。这显示本发明的控释剂型具有极好的初始溶胀性能。
可以通过调节所述溶胀剂、溶胀控制剂以及所述造气材料的含量尤其是所述造气材料的含量最佳化所述控释剂型的溶胀或者溶胀维持性质。
实施例2至11：包含西洛他唑的骨架片的制备
使用表4a和4b中所示的成分如下制备实施例2至11的西洛他唑骨架片。
表4a
 成分  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5  实施例6
 西洛他唑  200.0  200.0  200.0  200.0  200.0
 聚氧化乙烯5,000,000  150.0  150.0  150.0  150.0  150.0
 交联羧甲基纤维素钠  123.8  75.0  75.0  172.5  91.2
 乳糖  48.8  97.5  48.8  0.0  65.0
 十二烷基硫酸钠  25.0  25.0  25.0  25.0  25.0
 羟丙基纤维素-L  15.0  15.0  15.0  15.0  15.0
 轻质无水硅酸  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5
  柠檬酸   6.0   6.0   15.8   6.0   9.2
  碳酸氢钠   24.0   24.0   63.0   24.0   37.0
  硬脂酸镁   5.0   5.0   5.0   5.0   5.0
  总重(mg)   600   600   600   600   600
表4b
成分 实施例7 实施例8 实施例9   实施例10   实施例11
 西洛他唑  200.0  200.0  200.0   200.0   200.0
 聚氧化乙烯5,000,000  150.0  150.0  150.0   150.0   150.0
 交联羧甲基纤维素钠  75.0  91.2  123.8   140.0   107.5
 乳糖  0.0  16.2  0.0   16.2   32.5
 十二烷基硫酸钠  25.0  25.0  25.0   25.0   25.0
 羟丙基纤维素-L  15.0  15.0  15.0   15.0   15.0
 轻质无水硅酸  2.5  2.5  2.5   2.5   2.5
 柠檬酸  25.5  19.0  15.8   9.2   12.5
 碳酸氢钠  102.  76.0  63.0   37.0   50.0
 硬脂酸镁  5.0  5.0  5.0   5.0   5.0
 总重(mg)  600  600  600   600   600
将西洛他唑、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠或者交联聚乙烯吡咯烷酮、以及乳糖的混合物粒化，向其中添加羟丙基纤维素-L的乙醇溶液，并混合。使用14目筛分级得到的颗粒，干燥通过的颗粒，并使用18目筛进一步分级，将通过筛孔的颗粒与以下物质混合：聚氧化乙烯(分子量：5,000,000)、轻质无水硅酸、柠檬酸以及碳酸氢钠。在向其中添加硬脂酸镁之后，使所得混合物润滑并使用配制器配制为片剂以获得控释剂型。由此获得的实施例2至11的控释剂型如表4a和4b所示。
试验例3：溶出试验
使用USP溶出试验装置使实施例2至11中获得的骨架片分别进行药物溶出试验。以100rpm/900ml使用含有0.5％十二烷基硫酸钠和0.71％氯化钠的溶液实施桨法测定药物溶出速率的时间-依赖性变化。结果如表5a和5b中所示。
表5a
  时间(hr)  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5  实施例6
  0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0
  1  1.9  1.2  1.5  2.3  1.6
  2  4.2  2.7  4.6  3.7  4.2
  3  7.7  4.9  10.4  6.3  8.0
  4  12.1  7.6  16.0  9.6  12.1
  6  20.4  13.5  21.9  15.9  14.7
  8  28.1  18.6  56.3  22.8  32.6
  10  43.7  37.7  64.8  31.6  42.0
  12  58.1  45.9  79.4  46.6  51.4
  16  75.8  71.1  97.2  65.0  73.9
  20  91.6  84.9  103.6  83.7  89.3
表5b
时间(hr)  实施例7  实施例8  实施例9   实施例10   实施例11
0  0.0  0.0  0.0   0.0   0.0
1  2.2  1.6  2.2   1.8   2.1
2  6.4  4.8  5.3   3.6   4.9
3  11.2  9.3  10.0   6.5   8.7
4  16.7  12.2  13.6   9.2   13.3
6  29.1  20.8  26.4   22.7   20.3
8  41.2  28.0  38.4   31.8   34.7
10  53.0  37.0  49.0   40.8   44.4
12  73.7  64.5  64.2   50.8   59.5
16  89.0  82.1  82.9   69.3   75.0
20  101.5  95.1  98.7   85.7   90.1
如表5a和5b所示，当所述造气材料的含量增加之时，由于基质的内部结构变得疏松而加速了外部液体的渗入，本发明的控释剂型显示更高的溶出速率。然而，所述溶胀控制剂和乳糖的含量不影响药物溶出。此外，可以看出实施例2至11的所有的骨架片均在5分钟之内漂浮在试验溶液上并且维持漂浮直到试验完成。
试验例4：溶胀试验
使用USP溶出试验装置使实施例2至11中获得的骨架片分别进行溶胀试验。通过在指定测试条件(pH 1.2的人工胃液、桨法、50rpm/500ml)之下照相分析所述片剂大小的时间依赖性变化。结果如表6a和6b中所示。
表6a
Figure G2008800050889D00121
表6b
Figure G2008800050889D00122
如表6a和6b所示，调节所述溶胀控制剂、所述造气材料、以及亲水的添加剂(乳糖)的相对含量影响本发明的控释剂型的溶胀、尤其是初始溶胀。
试验例5：吸收试验
将实施例11中获得的骨架片以及比较片剂——一种可商购的片剂
Figure G2008800050889D00131
(西洛他唑100，Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)分别向beagle犬给药(Beijing Marshall Biotechnology Co.Ltd.，雄性，5.5周龄，6.94至8.88公斤)，以测定本发明的控释剂型中包含的药物的生物利用度。给药之后定期自犬取血样，并分析血液药物浓度的时间-依赖性变化。基于所述分析结果，计算各片剂的最大血液浓度(Cmax)、到达最大血液浓度的时间(Tmax)以及血浆浓度曲线之下的面积(AUC)。结果如表7中所示。
表7
  Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   AUC(ng*hr/ml)
 比较片剂(100mg*1次，n＝6)   3.2±1.45   2.33±1.03   14.25±10.41
 实施例11(100mg*1次，n＝6) 4.67±2.80 5.60±2.19 24.13±16.09
如表7所示，本发明控释剂型显示的Tmax值为所述比较片剂的两倍多，这表示本发明的剂型显示令人满意的持续释放模式。此外，本发明的控释剂型显示比比较片剂高多于170％的AUC值。这表示本发明的控释剂型提供了为给药比较片剂可实现的两倍的治疗效果。
因而，本发明的控释剂型可实现延长的胃滞留以及持续的药物释放特征。
如上所述，本发明的控释剂型具有以下优点：它通过缓慢释放维持血液中恒定的西洛他唑药物水平，同时它长时间驻留在胃和肠中，从而使西洛他唑在已知为西洛他唑的主要吸收部位的小肠中的吸收最大化，并且使先前提到的与常规的剂型有关的问题最小化。
虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权利要求书所定义的本发明的范围内。

Claims (18)

1.控释剂型，其包含西洛他唑或者其药物学可接受的盐、增溶剂、溶胀剂、溶胀控制剂以及造气材料，其中所述溶胀剂选自聚氧化乙烯、羟基烷基纤维素以及其混合物，并且所述溶胀控制剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素以及其混合物。
2.如权利要求1所述的控释剂型，基于所述剂型的总重量，其包含10至80重量％的量的西洛他唑或者其药物学可接受的盐；0.1至50重量％的量的增溶剂；5至80重量％的量的溶胀剂；0.5至50重量％的量的溶胀控制剂；以及0.1至50重量％的量的造气材料。
3.如权利要求1所述的控释剂型，其中所述增溶剂选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、羟基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、环糊精、表面活性剂以及其混合物。
4.如权利要求3所述的控释剂型，其中所述表面活性剂选自聚(氧乙烯)脱水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙二醇化的甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁盐和卵磷脂的混合胶束、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、十二烷基硫酸钠、以及其混合物。
5.如权利要求1所述的控释剂型，其中所述造气材料选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁及甘氨酸碳酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及其混合物。
6.如权利要求5所述的控释剂型，其中所述造气材料与选自有机酸、有机酸盐以及其混合物的酸性化合物一起使用。 
7.如权利要求6所述的控释剂型，其中所述酸性化合物选自柠檬酸、马来酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、丙二酸、柠檬酸一钠、抗坏血酸、谷氨酸、其盐以及其混合物。
8.如权利要求1所述的控释剂型，其进一步包含药物学可接受的添加剂。
9.如权利要求8所述的控释剂型，其中所述药物学可接受的添加剂选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、以及其混合物。
10.如权利要求9所述的控释剂型，其中所述稀释剂选自乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖、以及其混合物。
11.如权利要求9所述的控释剂型，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素、以及其混合物。
12.如权利要求9所述的控释剂型，其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、硬化油、铅白、二氧化钛、微晶纤维素、聚乙二醇4000和6000、十四烷酸异丙酯和磷酸氢钙、糖、以及其混合物。
13.如权利要求9所述的控释剂型，其中所述包衣剂选自乙基纤维素、虫胶、甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟烷基纤维素酞酸酯、醋酸酞酸纤维素钠、乙酰基酞酸纤维素、酞酸纤维素醚、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯、纤维素乙酰基酞酸酯、欧巴代、以及其混合物。
14.如权利要求9所述的控释剂型，其中所述增塑剂选自蓖麻油、脂肪酸、被取代的三酸甘油酯和甘油酯、柠檬酸三乙酯、分子量为300至50,000的聚乙二醇及其衍生物、以及其混合物。
15.制备如权利要求1所述的控释剂型的方法，其包括以下步骤：将西洛他唑或者其药物学可接受的盐、增溶剂、溶胀剂、溶胀控制剂以及造气材料混合，将所得混合物造粒，以及将所得颗粒混合物配制为胶囊或者片剂的形式。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述混合和造粒步骤通过以下步骤实施：将西洛他唑或者其药物学可接受的盐与增溶剂混合并造粒，将所得到的颗粒与溶胀剂、溶胀控制剂和所述造气材料进一步混合，并将所得混合物造粒。
17.如权利要求15所述的方法，其进一步包括在实施所述造粒工艺之前向所述混合物中添加粘合剂和稀释剂的步骤，或者在实施所述造粒工艺之后向所述颗粒混合物中添加润滑剂的步骤。
18.如权利要求15所述的方法，其进一步包括用包含包衣剂、增塑剂或者其混合物的包衣溶液将所述片剂包衣的步骤。 
CN2008800050889A 2007-02-15 2008-02-15 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法 Expired - Fee Related CN101636152B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070016221A KR20080076382A (ko) 2007-02-15 2007-02-15 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법
KR10-2007-0016221 2007-02-15
KR1020070016221 2007-02-15
PCT/KR2008/000902 WO2008100107A1 (en) 2007-02-15 2008-02-15 Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101636152A CN101636152A (zh) 2010-01-27
CN101636152B true CN101636152B (zh) 2012-05-23

Family

ID=39690277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800050889A Expired - Fee Related CN101636152B (zh) 2007-02-15 2008-02-15 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100098759A1 (zh)
EP (1) EP2120887A4 (zh)
JP (1) JP2010519201A (zh)
KR (2) KR20080076382A (zh)
CN (1) CN101636152B (zh)
CA (1) CA2678535A1 (zh)
WO (1) WO2008100107A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010011871A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for providing salicylic acid-independent pathogen resistance in plants
ES2706880T3 (es) 2010-02-22 2019-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral
TW201200165A (en) * 2010-02-22 2012-01-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Oral solid extended release dosage form
US8779146B2 (en) * 2010-04-28 2014-07-15 Nuformix Limited Cilostazol cocrystals and compositions
WO2013026553A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Ratiopharm Gmbh Composition comprising edoxaban
RU2665372C2 (ru) 2012-09-03 2018-08-29 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пероральная фармацевтическая композиция замедленного высвобождения, содержащая гидрохлорид гидроморфона
JP6292788B2 (ja) * 2013-07-30 2018-03-14 ライオン株式会社 錠剤及び錠剤の製造方法
CN104258403B (zh) * 2014-09-28 2017-03-01 刘宗侠 一种西洛他唑组合物及其制备方法
EP3363442A4 (en) * 2015-10-13 2019-03-06 Techno Guard CO. LTD. PROTECTIVE COMPOSITION FOR STOMACH-DARM-SCHLEIMHAUT
KR101856142B1 (ko) * 2016-08-30 2018-05-09 안국약품 주식회사 실로스타졸 함유 서방출성 정제
WO2018124260A1 (ja) * 2016-12-28 2018-07-05 中外製薬株式会社 Ｅｄ－７１の固体分散体および油分分散体を含む医薬組成物
KR101820909B1 (ko) * 2017-07-07 2018-01-23 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP3675842A4 (en) 2017-08-31 2021-05-19 Purdue Pharma L.P. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS
RU2686066C1 (ru) * 2018-05-11 2019-04-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Лекарственная форма цилостазола замедленного высвобождения
EP3810111A4 (en) 2018-06-19 2022-03-23 National University of Singapore FORMULATIONS OF 5-HYDROXYTRYPTOPHAN (5-HTP) FOR BETTER BIOAVAILABILITY FOR DIFFERENT INDICATIONS
US12409163B2 (en) 2021-07-30 2025-09-09 Evecxia Therapeutics, Inc. Method of enhancing 5-hydroxytryptophan (5-HTP) exposure
JP2024528125A (ja) 2021-07-30 2024-07-26 エヴェクシア セラピューティクス， インク． ５－ヒドロキシトリプトファン胃内滞留性剤形
CN115715765A (zh) * 2021-08-24 2023-02-28 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 一种悬浮片剂
CN113768898A (zh) * 2021-09-14 2021-12-10 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 悬浮的胶囊片
US11779567B2 (en) 2021-10-14 2023-10-10 Evecxia Therapeutics, Inc. Method for optimizing 5-hydroxytryptamine function in the brain for therapeutic purposes

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1168102A (zh) * 1995-01-10 1997-12-17 大制药株式会社 树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂
CN1325299A (zh) * 1998-09-14 2001-12-05 兰贝克赛实验室有限公司 提供时间和空间控制的口服药物控释系统
CN1430520A (zh) * 2000-05-24 2003-07-16 大塚制药株式会社 制剂的稳定化方法
CN1461212A (zh) * 2000-08-09 2003-12-10 辉瑞产品公司 水凝胶驱动的药物剂型
CN1509185A (zh) * 2001-05-25 2004-06-30 ��V��ҩ��ʽ���� 医药用组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0798742B2 (ja) * 1986-07-03 1995-10-25 ゼリア新薬工業株式会社 徐放性製剤組成物
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
AU2001268722B8 (en) * 2000-06-23 2005-09-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
HUP0301668A2 (hu) * 2000-08-10 2003-09-29 Delsys Pharmaceutical Corporation Hidrofób hatóanyagok javított szilárd adagolási formái
FR2824477B1 (fr) * 2001-05-09 2005-09-09 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes
RU2325152C2 (ru) * 2001-07-04 2008-05-27 Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитид Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
TW200533391A (en) * 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
ATE396710T1 (de) * 2005-07-19 2008-06-15 Ethypharm Sa Gastroretentive zusammensetzungen und verfahren zur herstellung
KR20070021830A (ko) * 2005-08-20 2007-02-23 한국오츠카제약 주식회사 실로스타졸 및 아스피린 함유 서방정
CN101006990A (zh) * 2005-09-26 2007-08-01 刘凤鸣 西洛他唑的缓释制剂
US20080075785A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 San-Laung Chow Controlled release hydrogel formulation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1168102A (zh) * 1995-01-10 1997-12-17 大制药株式会社 树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂
CN1325299A (zh) * 1998-09-14 2001-12-05 兰贝克赛实验室有限公司 提供时间和空间控制的口服药物控释系统
CN1430520A (zh) * 2000-05-24 2003-07-16 大塚制药株式会社 制剂的稳定化方法
CN1461212A (zh) * 2000-08-09 2003-12-10 辉瑞产品公司 水凝胶驱动的药物剂型
CN1509185A (zh) * 2001-05-25 2004-06-30 ��V��ҩ��ʽ���� 医药用组合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090123860A (ko) 2009-12-02
EP2120887A4 (en) 2013-05-29
KR20080076382A (ko) 2008-08-20
WO2008100107A1 (en) 2008-08-21
JP2010519201A (ja) 2010-06-03
CN101636152A (zh) 2010-01-27
KR101448523B1 (ko) 2014-10-14
US20100098759A1 (en) 2010-04-22
CA2678535A1 (en) 2008-08-21
EP2120887A1 (en) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101636152A (zh) 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
TWI526207B (zh) 包含σ受體配體之醫藥組成物
CN101631533B (zh) 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
WO2009034541A9 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
AU2006271314B2 (en) Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof
CN1325299A (zh) 提供时间和空间控制的口服药物控释系统
CN1988889A (zh) 含托吡酯的缓释制剂及其制备方法
AU2007242984A1 (en) Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile
CN103889455A (zh) 稳定化乙哌立松医药组成物及含有上述组成物的缓释制剂
WO2012020301A2 (en) Oral controlled release pharmaceutical compositions of blonanserin
KR101277021B1 (ko) 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법
EP2968179B1 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms
CN102088972B (zh) 含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物,其制备方法及用途
TW201904572A (zh) 非布司他控釋組合物及其製備方法
KR20240164596A (ko) 복약편의성이 증진된 프란루카스트 함유 약제학적 조성물
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
TW202345810A (zh) 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
RU2696870C2 (ru) Пероральный препарат с замедленным высвобождением
JP2016538315A (ja) アセブロフィリン及び親水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物
CN101784264A (zh) 用于延长释放的药物制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120523

Termination date: 20140215