CN101678122A - 在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法 - Google Patents

在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法 Download PDF

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Abstract

描述了用于在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病毒感染的包括共价连接到脂质的无环核苷膦酸酯的共轭化合物，以及使用其的组合物和方法。优选的共轭化合物是CMX001，其具有右式或其药用可接受的盐。

Description

在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法
相关申请
本申请要求美国临时专利申请系列号60/914,532的权益，该申请于2007年4月27日提交，其公开内容全盘引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及用核苷膦酸酯治疗的方法，可用于这样的方法中的组合物和这样的化合物的用途。
背景技术
西多福韦(cidofovir)
Figure A20088001387600061
是US FDA批准的用于在具有AIDS的患者中治疗CMV视网膜炎的核苷类似物。其对于全部引起人疾病的dsDNA病毒具有活性。西多福韦(cidofovir)具有以下结构：
Figure A20088001387600062
西多福韦需要静脉内输注并且由于其肾中毒性(nephrotoxicity)是剂量有限的。导致透渗析和/或造成死亡的急性肾衰竭的案例已经由于低达一或两剂量的
Figure A20088001387600063
西多福韦而发生。参见例如Gilead Letter，Important Drug Warning(Sept.1996)(可获自US FDA)。因此，对于西多福韦疗法，需要用生理盐水的预水化和丙磺舒共同给药。参见例如S.Lacy，Toxicological Sciences 44，97-106(1998)。
Hostetler等的美国专利6,716,825、7,034,014、7,094,772和7,098,197描述了用于治疗疾病的包括西多福韦在内的膦酸酯化合物的脂质共轭物。
发明内容
本发明提供了用于在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病毒感染的包括共价连接到脂质的无环核苷膦酸酯的共轭化合物。
优选地，共轭化合物包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯：
Figure A20088001387600071
或其对映异构体、非对应异构体、消旋体、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或混合物，其中：
R1是氢，-CH3，-CH2OH，-CH2F，-CH＝CH2，或-CH2N3；
R2是氢；和
B是嘌呤或嘧啶(pyrimindine)；
其共价连接到烷基甘油，烷基丙二醇，1-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；
或其药用可接受的盐。
在本发明的一种实施方案中，共轭化合物的形式是对映异构体，非对映异构物，消旋体或其混合物。
优选地，所述无环核苷膦酸酯选自西多福韦、环状西多福韦、替诺福韦和阿德福韦。
在本发明的优选实施方案中，所述共轭化合物是：
Figure A20088001387600072
或其药用可接受的盐。
本发明的共轭化合物可被用来在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病毒感染，其中免疫缺乏受体具有原发性或获得性免疫缺陷。
在本发明的一种实施方案中，免疫缺乏受体具有由于免疫抑制疗法造成的获得性免疫缺陷。环孢菌素(cyclosporine)例如是一种免疫抑制剂药物，其广泛用于异源器官移植后中以便降低患者免疫系统的活性并且由此降低器官排斥的危险。在本发明一个实施方案中，因此，免疫缺乏受体是移植患者。免疫缺乏受体可以是肾移植患者、肝移植患者或骨髓移植患者。在本发明的备选实施方案中，受体遭受慢性疲劳综合症。
在本发明的一种实施方案中，待治疗的病毒感染耐受用非共轭的无环核苷膦酸酯例如西多福韦、环状西多福韦、替诺福韦和阿德福韦等的治疗。备选地或者另外地，非共轭的无环核苷膦酸酯在所述免疫缺乏受体中显示毒性副作用。
优选地，免疫缺乏受体感染至少一种dsDNA病毒。dsDNA病毒可以选自由以下组成的组中的任一种：人类免疫缺陷性病毒(HIV)，流行性感冒，单纯性疱疹病毒(HSV)，人疱疹病毒6型(HHV-6)，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，EB病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒，重型天花和轻型天花，牛痘(vaccinia)，天花，牛痘(cowpox)，骆驼痘，猴痘，埃博拉病毒，乳头瘤病毒，腺病毒或多瘤病毒，包括JC病毒(JCV)，BK病毒和猴空泡病毒40(Simian vacuolating virus 40)或猴多瘤病毒40(Simian virus 40)(SV40)。
在本发明的一种实施方案中，免疫缺乏受体感染病毒或选自以下的病毒的任一种组合：HCMV，BK病毒，HHV-6，腺病毒和EBV。
在本发明的另一实施方案中，免疫缺乏受体感染两种或更多种病毒，其中的至少一种优选地是dsDNA病毒，并且病毒显示出协同作用。优选地，病毒是HCMV和BK。
优选地，共轭化合物用于治疗免疫缺乏受体中的dsDNA病毒感染，其中所述受体耐受瓦更昔洛韦盐酸盐(或更昔洛韦)或者其中所述受体显示出对瓦更昔洛韦盐酸盐(或更昔洛韦)的副作用。备选地或另外地，在使用(瓦)更昔洛韦治疗之后，使用该共轭物来治疗巨细胞病毒(CMV)，优选地其中CMV感染是自然发生的(emergent)。患者可以是骨髓干细胞移植患者，特别地其中在患者中存在着来自更昔洛韦的骨髓毒性的(真实或感知)风险。
在本发明的优选实施方案中，免疫缺乏受体是人受体。
优选地，本发明的共轭化合物口服给药，优选地剂量小于5mg/kg，更优选地剂量小于1mg/kg。更优选地，所述共轭化合物以10或20直至200或300或直至5000μg/kg的剂量给药于所述受体。本发明的脂质共轭物可以每日、每隔一天、一周一次或两周一次给药。
本发明还提供了包括共价连接到脂质的无环核苷膦酸酯的共轭化合物在制造用于在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病毒感染的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供了一种用于在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病毒感染的方法，该方法包括将共轭化合物给药于该受体，所述共轭化合物包括共价连接到脂质的无环核苷膦酸酯。
优选地，所述共轭化合物包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯：
Figure A20088001387600091
或其对映异构体、非对应异构体、消旋体、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或混合物，其中：
R1是氢，-CH3，-CH2OH，-CH2F，-CH＝CH2，或-CH2N3；
R2是氢；和
B是嘌呤或嘧啶(pyrimindine)；
其共价连接到烷基甘油，烷基丙二醇，1-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；
或其药用可接受的盐。
优选地，所述化合物的形式是对映异构体，非对映异构物，消旋体或其混合物。更优选地，所述无环核苷膦酸酯选自西多福韦、环状西多福韦、替诺福韦和阿德福韦。
在优选实施方案中，共轭化合物是：
Figure A20088001387600092
或其药用可接受的盐。
附图说明
图1显示了在单剂量给药后的CMX001的血浆浓度曲线；和
图2显示了在单剂量CMX001后的西多福韦的血浆浓度曲线。
具体实施方式
如上所述，本发明尤其提供了一种用无环核苷膦酸酯治疗受体(例如人受体)的方法，所述无环核苷膦酸酯(有时在本文中也称为无环膦酸酯核苷)在所述受体中诱导肾中毒性，改进包括：以共轭化合物的形式给药(例如口服给药)所述无环核苷膦酸酯以便降低所述肾中毒性，所述共轭化合物包括共价连接到脂质的所述无环核苷膦酸酯。在一些实施方案中，共轭化合物选自下式的抗病毒化合物的膦酸酯：
Figure A20088001387600101
或其对映异构体、非对应异构体、消旋体、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或混合物，其中：R1是氢，-CH3，-CH2OH，-CH2F，-CH＝CH2，或-CH2N3；R2是氢；和B是嘌呤或嘧啶(pyrimindine)，其共价连接到烷基甘油，烷基丙二醇，1-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇或烷基乙二醇；或其药用可接受的盐。在一些实施方案中，共价连接是到烷基甘油，烷基丙二醇，1-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十八烷基丙二醇，烷基甘油，十六烷基丙二醇，或十八烷基丙二醇。在一些实施方案中，该化合物是：
Figure A20088001387600102
或其药用可接受的盐。在一些实施方案中，无环核苷膦酸酯选自西多福韦，环状西多福韦，替诺福韦和阿德福韦。在一些实施方案中，共轭化合物以小于1mg/kg的剂量给药于所述受体；在一些实施方案中，共轭化合物以10或20直至200或300μg/kg的剂量给药于所述受体。还提供了如上所述的无环核苷膦酸酯或其脂质共轭物用于制备降低受体中的肾中毒性的药物的用途，所述受体根据如上所述的方法用无环核苷膦酸酯进行治疗。
在一些实施方案中，本发明特别地可用于治疗受至少两种不同的dsDNA困扰的受体，所述至少两种不同的dsDNA彼此协同地活化(例如，CMV和HIV病毒的组合，CMV和BK病毒的组合；等等)。参见例如LT Feldman et al.，PNAS，Aug 15，1982，4952-4956；B.Bielora etal.，Bone Marrow Transplant，2001Sep；28(6)：613-4.
以下更详细地解释本发明。
A.定义。
如本文中使用的“烷基”是指具有1-24个碳原子的一价直链或支链或环状基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
如本文中使用的“被取代的烷基”包括进一步带有一个或多个取代基的烷基，所述取代基选自羟基、(低级烷基的)烷氧基、(低级烷基的)巯基、环烷基、被取代的环烷基、杂环、被取代的杂环、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、硝酮、氨基、酰胺基、-C(O)H、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯或盐、磺酰基、磺酰胺、磺酰等。
如本文中使用的“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的并且具有约2直至24个碳原子的直链或支链烃基基团，“被取代的链烯基”是指进一步带有如上所述的一个或多个取代基的链烯基。
如本文中使用的“芳基”是指具有6直至14个碳原子的芳族基团，“被取代的芳基”是指进一步带有如上所述的一个或多个取代基的芳基。
如本文中使用的“杂芳基”是指含一个或多个杂原子(例如N、O、S等)作为环结构部分的并且具有3直至14个碳原子的芳族基团，“被取代的杂芳基”是指进一步带有如上所述的一个或多个取代基的杂芳基。
如本文中使用的“键”或“价键”是指由电子对组成的原子之间的键。
如本文中使用的“药用可接受的盐”是指酸和碱加成盐。
如本文中使用的“前体药物”是指具有化学或代谢可分开的基团并且通过溶剂分解(solvolysis)或者在体内生理条件下变成药用活性化合物的药用活性化合物的衍生物。
如本文中使用的“肠胃外”是指皮下、静脉内、动脉内、肌内或玻璃体内(intravitreal)注射，或输注技术。
如本文中使用的“局部”包括以下方式的给药：直肠和通过吸入喷雾，以及皮肤和口鼻粘膜的更常见途径和在牙膏中。
如本文中使用的“有效量”，如应用于本发明的膦酸酯前体药物，是将防止或逆转如上所述的病症的数量。特别地相对于与骨代谢有关的病症，有效量是将防止、减弱或逆转异常的或过度的骨再吸收或在老人、特别地绝经后女性中出现的骨再吸收或者防止或对抗乳腺癌中的骨转移和内脏转移的数量。
如本文中使用的“免疫缺陷”是指这样的状态，其中免疫系统对抗感染性疾病的能力被损害或完全缺乏。具有任何种类的免疫缺陷的人被称为是免疫能力受损害的(immunocompromised)。免疫能力受损害的人，除正常感染外，可能特别易受机会感染攻击。
如本文中使用的“治疗”包括任何具有预防、先占(pre-empt)、治疗或治愈疾病企图的程序。预防性治疗可以包括一次预防(用于预防疾病的形成)和/或二次预防(其中疾病已经形成并且对患者进行保护以防这种过程的恶化)。
B.化合物。
可用于实施本发明的治疗受体的化合物、组合物、制剂和方法包括但不限于美国专利6,716,825；7,034,014；7,094,772；和7,098,197中所描述的那些，其公开内容以其全部内容引入本文作为参考。
在一些实施方案中，本发明的膦酸酯化合物具有以下结构：
Figure A20088001387600121
其中：
R1和R1′独立地是-H、任选被取代的-O(C1-C24)烷基、-O(C1-C24)链烯基、-O(C1-C24)酰基、-S(C1-C24)烷基、-S(C1-C24)链烯基，或-S(C1-C24)酰基，其中R1和R1′中的至少一个不是-H，并且其中所述链烯基或酰基部分任选地具有1-6个双链，
R2和R2′独立地是-H，任选被取代的-O(C1-C7)烷基，-O(C1-C7)链烯基，-S(C1-C7)烷基，-S(C1-C7)链烯基，-O(C1-C7)酰基，-S(C1-C7)酰基，-N(C1-C7)酰基，-NH(C1-C7)烷基，-N((C1-C7)烷基)2，氧代，卤素，-NH2，-OH，或-SH；
R3是药用活性膦酸酯，双膦酸酯或药理学活性化合物的膦酸酯衍生物，其连接到任选的连接基团L上的官能团或者Cα上的可得的氧原子；
X，当存在时，是：
Figure A20088001387600131
L是价键或式-J-(CR2)t-G-的双官能连接分子，其中t是1-24的整数，J和G独立地是-O-，-S-，-C(O)O-，或-NH-，并且R是-H，被取代的或未被取代的烷基，或链烯基；
m是0-6的整数；和
n是0或1。
在一些实施方案中，m是0，1或2。在这种实施方案中，R2和R2′优选地是H，那么前体药物是治疗性膦酸酯的乙二醇、丙二醇或丁二醇衍生物。优选的乙二醇膦酸酯物质具有以下结构：
Figure A20088001387600132
其中R1，R1′，R3，L和n是如上所定义的。
一种丙二醇物质具有以下结构：
Figure A20088001387600141
其中m＝1并且在通式中R1，R1′，R3，L和n是如上所定义的。
一种甘油物质具有以下结构：
其中m＝1，R2＝H，R2′＝OH，Cα上的R2和R2′都是-H。甘油是旋光活性分子。使用甘油的立体编号习惯，sn-3位置是通过甘油激酶磷酸化(phosphorylated)的位置。在具有甘油残基的本发明的化合物中，-(L)n-3部分可以在甘油的sn-3或sn-1位置连接。
在本发明的药理学活性剂的全部物质中，R1优选地是式-O-(CH2)t-CH3的烷氧基，其中t是0-24。更优选地t是11-19。最优选地t是15或17。
通过用-CH2-PO3H2代替5′-羟基起源的抗病毒膦酸酯的一些实例是：AZT膦酸酯，d4T膦酸酯，ddC膦酸酯，阿德福韦，更昔洛韦膦酸酯，阿昔洛韦膦酸酯，更昔洛韦环(cycloic)膦酸酯，和3′-硫杂-2′，3′-双脱氧胞苷-5′-膦酸。
预期用于实施本发明的抗病毒核苷酸膦酸酯的其它实例同样起源于抗病毒核苷，其包括ddA，ddI，ddG，L-FMAU，DXG，DAPD，L-dA，L-dI，L-(d)T，L-dC，L-dG，FTC，喷昔洛韦等。
另外，抗病毒膦酸酯如西多福韦，环状西多福韦，阿德福韦，替诺福韦等，可以用作根据本发明的R3基团。
本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心，例如，在糖部分中，并且可以因此以旋光活性形式存在。同样，当化合物包含链烯基或不饱和的烷基或酰基部分时，存在着顺式和反式异构形式的化合物的可能性。另外的不对称碳原子可以存在于取代基如烷基中。本发明考虑了R-和S-异构体和其混合物，包括外消旋混合物以及顺式和反式异构体的混合物。全部这样的异构体以及其混合物被意图包括在本发明内。如果期望特别的立体异构体，其可以通过本领域众所周知的通过使用立体有择反应和含不对称中心并且已经拆分的原材料的方法，或者备选地，通过产生立体异构体的混合物的方法和利用已知方法的拆分，来制备。
可用于治疗病毒感染的核苷还可被转化为它们的相应的5′-膦酸酯，其用作R3基团。这样的膦酸酯类似物一般地包含膦酸酯(-PO3H2)或者亚甲基膦酸酯(-CH2-PO3H2)基团，其替代抗病毒核苷的5′-羟基。通过用-PO3H2代替5′-羟基起源的抗病毒膦酸酯的一些实例是：
存在许多膦酸酯化合物，其可以根据本发明衍生而提高它们的药理学活性，或者提高它们的口腔吸收，例如，在以下专利中公开的化合物，这些专利的每一篇由此以其全部内容引入作为参考。美国专利No.5,043,437(叠氮双脱氧核苷的膦酸酯)，美国专利No.5,047,533(无环嘌呤膦酸酯核苷酸类似物)，美国专利No.5,142,051(嘧啶和嘌呤碱的N-膦酰基甲氧基烷基衍生物)，美国专利No.5,247,085(抗病毒嘌呤化合物)，美国专利No.5,395,826(胍烷基-1，1-双膦酸衍生物)，美国专利No.5,656,745(核苷酸类似物)，美国专利No.5,672,697(核苷-5’-亚甲基膦酸酯)，美国专利No.5,717,095(核苷酸类似物)，美国专利No.5,760,013(胸苷酸类似物)，美国专利No.5,798,340(核苷酸类似物)，美国专利No.5,840,716(膦酸酯核苷酸化合物)，美国专利No.5,856,314(硫代被取代的，含氮，杂环膦酸酯化合物)，美国专利No.5,885,973(奥帕膦酸酯)，美国专利No.5,886,179(核苷酸类似物)，美国专利No.5,877,166(对映异构纯2-氨基-嘌呤膦酸酯核苷酸类似物)，美国专利No.5,922,695(抗病毒磷酰甲氧基核苷酸类似物)，美国专利No.5,922,696(嘌呤的乙烯和丙二烯系的膦酸酯衍生物)，美国专利No.5,977,089(抗病毒磷酰甲氧基核苷酸类似物)，美国专利No.6,043,230(抗病毒磷酰甲氧基核苷酸类似物)，美国专利No.6,069,249(抗病毒磷酰甲氧基核苷酸类似物)；比利时专利No.672205(氯膦酸盐)；欧洲专利No.753523(氨基-被取代的双膦酸)；欧洲专利申请186405(成对的二膦酸盐/酯)；等。
相比于母体化合物，在胃肠道中，通过羟基共价连接到1-O-烷基甘油，3-O-烷基甘油，1-S-烷基硫代甘油，或烷氧基-烷醇的膦酸酯类似物，包括治疗有效的膦酸酯(或治疗有效的化合物的膦酸酯衍生物)可以更有效地被吸收。口服给药剂量的类似物从哺乳动物的胃肠道整体地被吸收并且通过内生酶的作用活性药物在体内释放。本发明的膦酸酯类似物，相比于相应的未衍生的化合物，也可具有更高程度的生物活性。
本发明的化合物相比于现有技术中描述的烷基甘油磷酸酯前体药物具有改进，因为含膦酸酯的部分被直接地连接到烷基-甘油或烷氧基-烷醇部分并且因为膦酸酯键的存在防止了酶转化为游离的药物。这些基团之间的其它连接基团可以存在于改进的类似物中。例如，具有式-O-(CH2)n-C(O)O-的双官能连接基团，其中n是1-24，可以将膦酸酯连接到烷氧基-烷醇或烷基甘油部分的羟基。
上述允许本发明的膦酸酯获得更高程度的口腔吸收。此外，细胞酶，但不是血浆或消化道酶，将共轭物转化为游离的膦酸酯。烷氧基-烷醇膦酸酯的进一步的优点在于共同给药的食物降低或废除膦酸酯吸收的趋势被大大地降低或者被消除，导致更高的血浆水平和较好的患者配合性。
对本发明有用的化合物(或“前体药物”)可以以各种方式来制备，如一般地描述于美国专利6,716,825的方案I-VI中。提供如下所述的一般性膦酸酯酯化方法仅仅为说明性目的并且不应被理解为以任何方式限制本发明。实际上，对于膦酸与醇的直接缩合来说，已经开发了数种方法。(参见，例如R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，New York，1989，p.966和其中应用的参考文献)。实例中所描述的化合物和中间体的离析和提纯可以进行，如果期望的话，通过任何合适的分离或提纯程序，例如过滤，萃取，结晶，快速柱色谱，薄层色谱，蒸馏或这些程序的结合。合适的分离和离析程序的具体的说明在以下实例中。当然也可以使用其它等效的分离和离析程序。
美国专利6,716,825的方案I描述了含伯氨基的双膦酸酯前体药物的合成，如帕米膦酸酯(pamidronate)或阿仑膦酸酯(alendronate)。其中的实施例1提供了合成1-O-十六烷基氧丙基-阿仑膦酸酯(HDP-阿仑膦酸酯)或1-O-十六烷基氧丙基-帕米膦酸酯(HDP-帕米膦酸酯)的条件。在这种方法中，用三乙胺处理4-苯二酰亚氨基丁酰基膦酸二甲基酯(1b，如美国专利No.5,039,819)所述制备的)和十六烷基氧丙基甲基亚磷酸酯(2)的混合物/吡啶溶液，得到双膦酸四酯3b，其通过硅胶色谱法提纯。中间体2是通过二苯基亚磷酸酯的酯交换获得的，如以下文献中描述的：Kers，A.，Kers，I.，Stawinski，J.，Sobkowski，M.，Kraszewski，A.Synthesis，April 1995，427430。因此，二苯基亚磷酸酯/吡啶溶液首先用十六烷基氧丙-1-醇处理，然后用甲醇处理而提供化合物2。
该方法的重要的方面在于其它长链醇可以被使用以替代十六烷基氧丙-1-醇，从而形成本发明的各种化合物。用溴代三甲硅烷/乙腈处理中间体3b有选择地分开了甲酯，得到单酯4b。用肼/混合溶剂系统(20％甲醇/80％1，4-二氧杂环己烷)处理4b导致除去了苯二酰亚氨基保护基，如所示。期望的阿仑膦酸酯前体药物通过过滤收集并且通过用甲醇氨水处理而得到三铵盐。
美国专利6,716,825的方案II举例说明了没有伯氨基的双膦酸酯的类似物的合成，在这种情况中，方法步骤类似于方案I的那些，区别在于用苯二酰亚氨基的保护和通过肼解作用的随后的脱保护是不必要的。
使用美国专利6,716,825的方案III中所示的略改变的方法，具有1-氨基的双膦酸酯，如氨基-奥帕膦酸酯，可以被转化为本发明类似物的前体药物。用无水HCI处理化合物2和3-(二甲基氨基)丙腈的混合物，随后添加亚磷酸二甲酯提供了四酯3，其在用溴代三甲硅烷进行脱甲基化后，得到十六烷基氧丙基-氨基-奥帕膦酸酯。
美国专利6,716,825的方案IV举例说明双膦酸酯类似物的合成，其中脂质基团连接到母体化合物的伯氨基，而不是以膦酸酯的形式。
美国专利6,716,825的方案V举例说明西多福韦、环状西多福韦和其它膦酸酯的烷基甘油或烷基丙二醇类似物的一般性合成。用NaH/二甲基甲酰胺处理2，3-异亚丙基甘油，1，随后与烷基甲烷磺酸酯反应，得到烷基醚，2。通过用乙酸处理除去异亚丙基，随后与三苯甲基氯/吡啶反应，得到中间体3。中间体3用烷基卤进行烷基化得到化合物4。用80％的乙酸水溶液除去三苯甲基得到O，O-二烷基甘油，5。化合物5的溴化，随后与环状西多福韦或其它含膦酸酯的核苷酸的钠盐反应，得到期望的膦酸酯加合物，7。环状加合物的开环通过与氢氧化钠水溶液的反应来实现。通过用1-O-烷基丙烷-3-醇代替化合物5(在方案V中)，可以合成优选的丙二醇物质。通过用这些核苷酸膦酸酯代替方案V的反应(f)中的cCDV，可以合成替诺福韦和阿德福韦类似物。同样地，以这种方式可以形成本发明的其它核苷酸膦酸酯。
美国专利6,716,825的方案VI举例说明使用1-O-十六烷基氧丙基-阿德福韦作为实例合成本发明的核苷酸膦酸酯的一般方法。将核苷酸膦酸酯(5mmol)悬浮在无水吡啶中，添加烷氧基烷醇或烷基甘油衍生物(6mmol)和1，3-双环己基碳二亚胺(DCC，10mmol)。加热混合物至回流并且强力搅拌直到缩合反应完成，如通过薄层色谱监控。混合物然后被冷却和过滤。在减压下浓缩该滤液，残余物吸附在硅胶上和通过快速柱色谱提纯(洗脱，用约9∶1二氯甲烷/甲醇)，得到相应的膦酸酯单酯。
C.组合物。
本发明的化合物可以这样给药，口服，以片剂、胶囊、溶液、乳液或悬浮液、被吸入的液体或固体颗粒、微囊化颗粒、喷雾的形式，通过皮肤，通过附件如经皮贴片，或者直肠给药，例如，以栓剂的形式。本发明的亲油前体药物衍生物特别很适合经皮吸收给药和输送系统并且也可用于牙膏中。给药还可能以可注射溶液的形式肠道外进行。
组合物可以制备成常规形式，例如，胶囊，片剂，气溶胶，溶液，悬浮液，或者与载体一起用于局部给药。含本发明的化合物的药物制剂可以通过常规方法制备，例如如Remington′s Pharmaceutical Sciences，1985中所述的。
所用的药物载体或稀释剂可以是常规的固体或液体载体。固体载体的实例是乳糖，蔗糖，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸，或纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆，花生油，橄榄油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧化乙烯或水。载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放材料，如单硬脂酸或二硬脂酸甘油酯，单独地或者与蜡混合。
如果固体载体用于口服，制剂可以被制成片剂或者以粉末或粒料形式被置于明胶硬胶囊中。固体载体的量将变化很大，但通常将是约25mg-约1gm。如果使用液体载体，制剂的形式可以是糖浆，乳液，软明胶胶囊，或无菌的可注射液体，如含水或不含水的液体悬浮液或溶液。
片剂是通过下述方式制备的：混合活性成分(即，一种或多种本发明的化合物)，和药用惰性的无机或有机载体、稀释剂和/或赋形剂。可用于片剂的这样的赋形剂的实例是乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐。明胶胶囊的合适的赋形剂的实例是植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇。双膦酸酯前体药物还可能以微囊化的形式制备。
对于经鼻给药，制剂可以包含溶解或悬浮在液体载体中的本发明的化合物，特别地含水载体，对于气溶胶应用来说。载体可以包含增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收增强剂，如卵磷脂或环糊精，或防腐剂。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包括药用可接受的无菌含水或不含水液体，分散体，悬浮液或乳状液以及无菌粉末(其用于重构到无菌的可注射的溶液或分散体中，仅仅在使用前)。
制备溶液和糖浆的合适的赋形剂是水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。制备可注射的溶液的合适的赋形剂是水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
药物产品另外可以包含各种被添加的组分中的任一种，例如防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，香料，缓冲液，涂布剂，抗氧化剂，稀释剂等。
任选地，本发明的药物组合物可以包括根据通式的化合物以及一种或多种显示出不同活性的化合物，例如抗生素或其它药理学活性材料。这样的组合在本发明的范围内。
D.受体和方法。
许多罕见疾病特征在于从儿童期起的增高的对感染的敏感性。许多这些病症是遗传的并且常染色体隐性的(autosomal recessive)或X-连接的(X-linked)。存在着超出80种被识别的原发性免疫缺陷综合症；它们通常由机能紊乱的免疫系统部分进行分类，如淋巴细胞或粒细胞。原发性免疫缺陷的治疗取决于缺陷的属性，并且可以包括抗体输注，长期抗生素和(在某些情况下)干细胞移植。
免疫缺陷也可是特别的外部过程或疾病的结果；所产生的状态被称为“二次”或“获得性”免疫缺陷。二次免疫缺陷的常见原因是营养不良，老化和特定的药物处理(例如化疗，疾病改变的抗风湿药，在器官移植后的免疫抑制药物，糖皮质激素)。
许多特定的疾病直接地或间接地损伤免疫系统。这包括许多类型的癌症，特别地骨髓和血细胞的癌症(白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤)，和某些慢性感染。免疫缺陷也是获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的标志，其由人类免疫缺陷性病毒(HIV)引起。HIV直接地攻击免疫系统。
人巨细胞病毒(HCMV)是疱疹病毒家族的成员。这些dsDNA病毒一般地引起轻微的或亚临床(subclincal)疾病，但是可以在免疫能力受损害的个体中导致严重的全身或局部疾病。全部疱疹病毒共有这样的性能，其能够在长时间在体内保持潜伏。虽然在免疫能力受损害的患者中原发性CMV感染可能引起严重的疾病，但更常见的问题是潜伏病毒的再活化。
免疫能力受损害的患者包括器官移植接受者，经历血渗析的患者，癌症患者，接收免疫抑制药物的患者，感染HIV的患者。将免疫受抑制的患者暴露于CMV的外部源应当被最小化。在一切可能的时候，具有CMV感染的患者应当被给与没有病毒的器官和/或血液制品。
没有CMV感染的患者，其被给与来自CMV-感染供体的器官移植，应当被给与用瓦更昔洛韦(理想地)或更昔洛韦的预防性治疗并且需要定期的血清学监视以便监测上升的CMV滴定度(titre)，其应当被早期治疗以便预防潜在地危急生命的感染(正变为确定的)。
然而，尽管预防，常常持续100天，在6个月时疾病的发病率被估计为12-22％。使用目前的疗法，在移植患者中CMV感染的安全和有效的预防是不可能的。
基于已被证明的在潜在有效浓度下没有肾中毒性，相比于目前在移植接受者和癌症患者(接收髓抑制性(meelosuppressive)化疗或放射治疗)中预防CMV感染的治疗，CMX001具有决定性优势(decidedadvantage)。有需要的大的患者群，其预先可能没有接受现有疗法，现在可以被治疗。与本发明的化合物有关的令人惊讶地低水平的肾中毒性是指在免疫能力受损害的个体的治疗中应用这些化合物现在是可能的。
此外，虽然抗病毒疗法在近年来已经显著地有进展，但是对目前药剂的耐受性和显著的药物副作用对于许多患者来说仍然是问题。本发明的共轭化合物在比常规药物低的剂量下证明了高口腔生物利用率，并且这对于抗病性具有重要的意义。
更一般地说，本发明提供了治疗与骨代谢、病毒感染、不适当的细胞增殖等相关的哺乳动物病症的方法。所述方法特别地包括向需要其的人或其它哺乳动物给药治疗有效量的本发明的前体药物。适合于这样的治疗的适应症包括老年、绝经后或类固醇诱导的骨质疏松，变形性骨炎(Paget′s disease)，转移性骨癌(metastatic bone cancers)，甲状旁腺机能亢进(hyperparathyroidism)，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)，痛性肌萎缩(algodystrophy)，stemo-costoclavicular骨肥厚，高歇氏病(Gaucher′s disease)，Engleman病，某些非骨骼病症和牙周病，人类免疫缺陷性病毒(HIV)，流行性感冒，单纯性疱疹病毒(HSV)，人疱疹病毒6型，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎病毒，EB病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒，淋巴瘤，血液性病症如白血病等。
根据本发明的又一个方面，提供了用于治疗由病毒感染所引起的病症的方法。适合于这样的治疗的适应症包括易染病毒如人类免疫缺陷性病毒(HIV)，流行性感冒，单纯性疱疹病毒(HSV)，人疱疹病毒6型(HHV-6)，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，EB病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒，由正痘病毒所引起的疾病(例如重型天花和轻型天花，牛痘(vaccinia)，天花，牛痘(cowpox)，骆驼痘，猴痘等)，埃博拉病毒，乳头瘤病毒等。
本发明的前体药物可以口服，肠道外，局部地，直肠给药，以及通过其他途径给药，借助于适当的剂量装置，按照需要。
相对于与病毒感染有关的病症，“有效量”是参考抗病毒化合物的推荐剂量确定的。选择的剂量将不同，这取决于所选化合物的活性，给药途径，被治疗的症状的严重程度，被治疗患者的状况和先前的病史。然而，在本领域技艺范围之内的是以低于获得期望的治疗效果所需的水平开始化合物的剂量，并且逐渐提高剂量直到获得了期望的效果。如果期望的话，有效的日剂量可以被分为多次剂量以便给药，例如每日2-4次剂量。然而，应当理解的是对于任何特定患者的特定的剂量水平将取决于各种因素，包括体重，一般健康状况，饮食，时间，给药途径，与其他药物的组合，和被治疗疾病的严重程度。
通常，本发明的化合物被分配在单位剂型中，后者包括1％至100％的活性成分。治疗剂量的范围为约0.01-约1,000mg/kg/天，优选的是约0.10mg/kg/天-100mg/kg/天，当作为药物给药于患者，例如人时。在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以被改变，以便给药一定量的活性化合物，其有效地获得对于特定患者的期望的治疗响应。
在以下的非限制性实施例中更详细地解释本发明。
实施例1
CMX001的临床前研究
如以下表1-2中总结的，CMX001的临床前研究表明在小鼠和兔中，相对于致命的正痘病毒感染，其是基本上完全保护性的(completelyprotective)。在这些动物模型中的有效剂量为每日1-2mg/kg，达5天，以低滴定接种的方式(in low titer inoculums)，而晚期需要20-30mg/kg，以单一剂量的形式。
Figure A20088001387600221
*剂量被口服给药达连续5天
另外，在小鼠、大鼠、兔和猴子中已经进行了超过21次的毒理学研究，使用通过口服途径输送的CMX001。在这些研究(不同于通过i.v.输送有效剂量的西多福韦)中，没有任何肾中毒性的迹象(参见例如以下的实施例2)。
实施例2
临床研究
进行初步研究来评估CMX001在健康志愿者中的安全性和药物动力学。研究包括单剂量臂(SD，single dose arm)和多剂量臂(MD，multipie dose arm)。在单剂量臂中，7组6受体接受治疗(4受体接收活性药物，2受体接收安慰剂)。交错登记为2受体(1个活性药物，1个安慰剂)，随后4受体(组A和B)。对于75kg受体来说，治疗用的两个最高剂量的估算单剂量为40mg(0.6mg/kg，组6)和70mg(1mg/kg，组7)。在多剂量臂中，组6MD接收0.1mg/kg，在第0、6和12天；组7MD接收0.2mg/kg，在第0、6和12天。在研究期间在受体的血液和尿中测量西多福韦、CMX001和CMX064(主要的代谢产物)的水平。受体的胃肠(GI)监控包括：(a)监控GI不利事件的临床征象，(b)使用可视类似物等级(visual Analog Scale)，监控临床症状，(c)监控食欲损失/厌食，恶心，呕吐，腹泻，便秘和肠积气/肿胀，(d)粪便潜血的实验室检验；血清电解质，尿比重，BUN/肌氨酸酐比；血清白蛋白，和脂质，和(e)论断性研究(无线胶囊内腔镜检查，(GivenImaging))。
当完成组6(600μg/kg)的研究后(同时仍然盲目)，观察结果如下：
没有可归因于药物的剂量后临床显著胃肠胶囊内腔镜检查发现物。
没有临床实验室值的药物相关的临床显著变化，包括表示肾官能障碍的那些。
没有严重的不利事件(SAEs)，没有显著的不利事件(AEs)(即≥等级2)，没有直接可归因于药物的AEs。
在单剂量给药后的CMX001的血浆浓度曲线示于图1中，在单剂量的CMX001后的西多福韦的血浆浓度曲线示于图2中。
表3举例说明了对于小鼠、兔和人的CMX001与CMX021和CMX064的PK比较。
表3
Figure A20088001387600241
计算基于：小鼠剂量为2和10mg/kg，兔剂量为5和10mg/kgND未测定，BQL低于定量限度
上文举例说明了本发明，但不应被看作其的限制。本发明由以下权利要求限定，其中权利要求的等价物包括在其中。

Claims (28)

1.一种用于在免疫缺乏受体中病毒感染的治疗性和/或预防性治疗的包括共价连接到脂质的无环核苷膦酸酯的共轭化合物。
2.根据权利要求1的共轭化合物，其包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯：
Figure A2008800138760002C1
或其对映异构体、非对应异构体、消旋体、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或混合物，其中：
R1是氢，-CH3，-CH2OH，-CH2F，-CH＝CH2，或-CH2N3；
R2是氢；和
B是嘌呤或嘧啶(pyrimindine)；
其共价连接到烷基甘油，烷基丙二醇，1-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；
或其药用可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的共轭化合物，其中所述共轭化合物的形式是对映异构体，非对映异构物，消旋体或其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项的共轭化合物，其中所述无环核苷膦酸酯选自西多福韦、环状西多福韦、替诺福韦和阿德福韦。
5.根据权利要求4的共轭化合物，其中所述共轭化合物是：
Figure A2008800138760002C2
或其药用可接受的盐。
6.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中所述免疫缺乏受体具有原发性或获得性免疫缺陷。
7.根据权利要求6的共轭化合物，其中所述免疫缺乏受体具有由于免疫抑制疗法，特别地通过环孢菌素的免疫抑制疗法的获得性免疫缺陷。
8.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中所述免疫缺乏受体是移植患者。
9.根据权利要求8的共轭化合物，其中所述受体是肾移植患者、肝移植患者或骨髓移植患者。
10.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中所述受体遭受慢性疲劳综合症。
11.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中病毒感染耐受用非共轭的无环核苷膦酸酯的治疗。
12.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中非共轭的无环核苷膦酸酯在所述免疫缺乏受体中显示毒性副作用。
13.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中所述免疫缺乏受体感染至少一种dsDNA病毒。
14.根据权利要求13的共轭化合物，其中所述dsDNA病毒选自由以下组成的组中的任一种：人类免疫缺陷性病毒(HIV)，流行性感冒，单纯性疱疹病毒(HSV)，人疱疹病毒6型(HHV-6)，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，EB病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒，重型天花和轻型天花，牛痘(vaccinia)，天花，牛痘(cowpox)，骆驼痘，猴痘，埃博拉病毒，乳头瘤病毒，腺病毒或多瘤病毒，包括JC病毒，BK病毒和SV40。
15.根据权利要求13或14的共轭化合物，其中所述免疫缺乏受体感染病毒或病毒的任一种组合，所述病毒选自：HCMV，BK病毒，HHV-6，腺病毒和EBV。
16.根据权利要求13至15中任一项的共轭化合物，其中所述免疫缺乏受体感染两种或更多种病毒并且所述两种或更多种病毒显示出协同作用。
17.根据权利要求16的共轭化合物，其中所述病毒是HCMV和BK。
18.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中所述共轭化合物用于治疗免疫缺乏受体中的dsDNA病毒感染，其中所述受体耐受瓦更昔洛韦盐酸盐(或更昔洛韦)或者其中所述受体显示出对瓦更昔洛韦盐酸盐(或更昔洛韦)的副作用。
19.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中所述共轭化合物用于在用(瓦)更昔洛韦治疗后治疗巨细胞病毒(CMV)。
20.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中所述免疫缺乏受体是人受体。
21.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中共轭化合物以小于5mg/kg的剂量给药于所述受体。
22.根据前述权利要求中任一项的共轭化合物，其中所述共轭化合物以10或20直至200或5000μg/kg的剂量给药于所述受体。
23.包括共价连接到脂质的无环核苷膦酸酯的共轭化合物在制造用于在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病毒感染的药物中的用途。
24.一种用于在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病毒感染的方法，其包括将共轭化合物给药于该受体，所述共轭化合物包括共价连接到脂质的无环核苷膦酸酯。
25.根据权利要求24的方法，所述共轭化合物包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯：
Figure A2008800138760004C1
或其对映异构体、非对应异构体、消旋体、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或混合物，其中：
R1是氢，-CH3，-CH2OH，-CH2F，-CH＝CH2，或-CH2N3；
R2是氢；和
B是嘌呤或嘧啶(pyrimindine)；
其共价连接到烷基甘油，烷基丙二醇，1-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；
或其药用可接受的盐。
26.根据权利要求24或25的方法，其中所述化合物的形式是对映异构体，非对映异构物，消旋体或其混合物。
27.根据权利要求24至26中任一项的方法，其中所述无环核苷膦酸酯选自西多福韦、环状西多福韦、替诺福韦和阿德福韦。
28.根据权利要求26的方法，其中所述共轭化合物是：
Figure A2008800138760005C1
或其药用可接受的盐。
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