CN101754755A - 促进跨粘膜递送的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过将甲磺酰甲烷(MSM)用作跨粘膜递送促进剂来促进药物与营养物成分跨粘膜递送的跨粘膜药物或营养物组合物以及方法。具体来说，本发明提供了包含选自以下活性剂的跨粘膜组合物：非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛剂、偏头痛药物、绝经期药物、睡眠障碍药物、勃起功能障碍药物、食欲抑制剂、维生素、食物补充剂和大分子。在某些具体的示例性制剂中所述食欲抑制剂为DL-苯丙氨酸，且所述维生素为B12。

Description

促进跨粘膜递送的组合物及方法
发明领域
本发明涉及用于跨粘膜递送药物剂(包括大分子化合物)和营养物(nutraceutical)成分的组合物及方法。本发明包括将甲磺酰甲烷(methylsulfonylmethane)用作跨粘膜递送促进剂。
发明背景
经由口腔粘膜的药物递送
经口服用并吞咽的药物首先被吸收进入灌注胃肠(GI)道的血液。来自GI道的静脉引流首先被传递到灌注肝脏的血液中。这表示从胃肠道内腔吸收的药物被立即传送给肝脏-体内主要的解毒器官。肝脏除保护生物体以免摄入毒素之外，还代谢药物，使药物可被肝中的首过代谢灭活。然后肝血经由肝门静脉返回到心脏的左侧，并到达体循环的其余部分。经由肝的这种首次通过可导致大部分摄入药物的去除。
因此，已经研究了其他药物施用途径，包括涉及跨粘膜转运的那些途径。在各种粘膜(例如口、直肠、阴道、眼睛、鼻)中，经由口腔中粘膜的药物递送似乎是患者所最容易耐受的。除避免传统口服施用的问题之外，经由口腔粘膜的药物递送由于口腔粘膜自身的性质而具有某些其他优势。例如，口腔粘膜高度血管化并且提供有充足的淋巴引流部位。
通常而言，口腔粘膜可被分成五个主要区域：口的底部(舌下)、面颊(颊)、龈(牙龈)、口的顶部(腭)和唇内层(lining)。就它们的解剖学、药物渗透性和对药物的生理响应而言，这些区域互不相同。例如，在相对渗透性的方面，舌下区比颊区更有渗透性，而颊区比腭区更有渗透性。这种渗透性通常涉及这些膜的相对厚度和角质化程度，其中舌下粘膜相对薄且是非角质化的，颊粘膜较厚且是非角质化的，而腭粘膜厚度居中，但是是角质化的。
除各种粘膜的渗透性有差异之外，药物递送的程度还受到待递送药物的性质所影响。除其它因素之外，分子通过任何粘膜的能力取决于其大小、其脂溶性以及其电离所达到的程度。
消化管的某些区域具有静脉引流，其不包括经由肝的首次通过。这些区域(在舌和鼻咽之下的颊腔粘膜)直接排流入心脏的左侧。避开首过效应是应用颊和舌下制剂的理论根据。经由颊粘膜的递送允许较少量的组合物立即起效。
然而，因为唾液的连续分泌将已溶药物快速洗出口腔，所以药物的舌下和颊施用对经由口腔粘膜极其快速吸收的药物如硝酸甘油最有益。为了保持药物与口腔粘膜接触一段更长的时间，已经开发了尤其适于药物跨粘膜施用的持续释放剂型。这些剂型通常已经包含分散于基质中的药物，通过从基质扩散或通过基质的缓慢溶出或溶蚀来缓慢释放药物。为了使剂型保留在口中，它可与粘附贴片结合或该剂型自身可设有与粘膜粘着的粘附层。可选地，该剂型自身可与粘膜粘着并缓慢溶解，释放包含在其中的药物。
美国专利第4,572,832号公开了软颊剂型，其包含(1)待经由口腔粘膜吸收的药物、(2)水溶性蛋白质、(3)多元醇、和(4)脂肪酸酯或/和羧基乙烯基聚合物，其可用于对口粘膜的施用。
美国专利第4,764,378号公开了包含分散于溶蚀型基质中的药物化合物的用于药物跨粘膜施用的颊剂型，所述溶蚀型基质包含约20至约75百分比重量的低分子量聚乙二醇组分、约2至约65百分比重量的中或高分子量聚乙二醇组分、约1％至约40％百分比重量的辅助高分子量聚合物。
美国专利第5,346,701号公开了用于粘膜施用大分子药物的系统，其包含内部药物/促进剂/聚合物层，该层具有一个适于接触口腔的粘膜组织并与其粘着的表面，所述内部层包含胆汁盐促进剂、亲水聚合物和具有至少500道尔顿分子量的大分子药物(尤其是降钙素或肝素)。
Schiraldi等人的美国专利第4,713,243号中公开了能与湿粘性表面粘着的薄膜，该薄膜包括由羟丙基纤维素、聚氧化乙烯、增塑剂、药物和任选的水不溶性聚合物组成的生物粘附层。在美国专利第4,713,243号中公开的膜对药物诸如麻醉剂、抗炎药、抗组胺剂、抗生素和抗菌剂的控制释放是有用的。
Zerbe等人的美国专利第5,948,430、6,177,096、6,284,264、6,592,887和6,709,671号公开了能快速溶解并与口腔粘着的粘膜粘附型膜(其包含水溶性聚合物和药学上或化妆品上活性的成分)及其使用方法。
维生素B12
维生素B12(也称为钴胺素)缺乏由恶性贫血、食物-钴胺素吸收不良、素食主义和其他缺乏状态引起，并且据报道具有高达29％的患病率。这种病症可通过肌内注射维生素B12、即具有造成患者疼痛且难以施用的缺点的方法来校正。替代地，它可通过口服施用维生素B12来处理；然而这种方法伴有由于胃肠道的吸收率弱、需要大剂量(至少500-1000μg)以便供给1μg至2.5μg的每日需要的缺点。维生素B12的舌下剂型也是市售可得的，尽管据说这些剂型提供了增加的生物利用度，但是已经显示用常规口服维生素B12或用舌下维生素B12治疗维生素B12缺乏的受治疗者使得维生素的血清浓度水平增加相同程度(Sharabi等人(2003)Br J Clin Pharmacol 56：635-638)。因此，对相比于现有技术制剂提供了增加的生物利用度的维生素B12剂型保持着未满足的需求。
甲磺酰甲烷
甲磺酰甲烷(MSM)，也称为二甲基砜或有机硫，是在多种水果、蔬菜、谷物、哺乳动物奶和动物(包括人类)中发现的自然存在的含硫化合物。MSM是人类中二甲亚砜的主要氧化型代谢产物。
在大鼠中评价了甲磺酰甲烷以五倍至七倍于人类最大推荐剂量的剂量的毒性(Horvath等人，2002，Food Chem Toxicol.40(10)：1459-1462)。MSM以2g/kg的急性剂量和以1.5g/kg的亚急性慢性剂量在大鼠中的耐受性良好。
MSM被作为以多种要求(claims)销售的饮食补充剂出售，并且通常(经常与葡糖胺和/或软骨素组合)用于治疗或预防骨关节炎。Kim等人(2006)公开了试验性研究，表明MSM具有缓解膝骨关节炎的潜能(Kim等人(2006)Osteoarthritis Cartilage 14(3)：286-94)。
与使用甲磺酰甲烷来预防、治疗或减轻各种病症相关的公布专利包括：美国专利第6,440,391和5,569,679号(控制打鼾)；美国专利第4,973,605号(缓解疼痛和夜间痉挛以及减少应激诱导的动物死亡)；美国专利第4,559,329号(减轻胃不舒服和过敏性反应)；和美国专利第4,447,469号(作为软化皮肤、指甲和其他组织的局部制剂)。
美国专利第4,568,547号公开了将甲磺酰甲烷用作在潮湿存在的时候不稳定的药物成分的压片和成粒赋形剂。根据此公开文本，此发明涉及适于以片剂、颗粒或自由流动粉末的形式口服摄入的固体药物组合物，其基本上由在潮湿存在的时候贮藏不稳定的活性剂和基本上(即至少95％)由甲磺酰甲烷组成的载体的紧密物理混合物组成，其中所述混合物基本上无水。
美国专利申请公布第2005/0181048号公开了用于制备定时或迟缓释放营养物制剂、尤其是含有作为活性物质的甲磺酰甲烷的那些营养物制剂的组合物及方法。根据此公开文本，用于定时或迟缓释放MSM的丸(pellet)包含约60％至95％重量的量的MSM、约1.5％至15％重量的量的糖类以及特定百分比的附加组分(尤其是增塑剂、凝结剂(agglutinative)和润滑剂)。
美国专利第6,444,234号公开了对透皮递送具有已知极性的药物有效的液态载体组合物，所述制剂包含(a)至少一种非水非毒性溶剂；(b)柠檬烯、柠檬油或柠檬烯和柠檬油的混合物；(c)甲磺酰甲烷；(d)皮肤稳定剂；(e)溶质改性剂(solute modifier)；和(f)腺苷三磷酸(ATP)或诱导原位生成环腺苷酸(cyclic adenosine 3′5′monophosphate，cAMP)或原位生成环鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的化合物。
美国专利第6,416,772号公开了透皮应用的用于缓解疼痛的液体组合物，其含有约57至约91百分比重量的量的醇；约1至约12百分比重量的量的甘油；约2至约28百分比重量的量的镇痛剂，该镇痛剂含有水杨酸衍生物；约0.02至5百分比重量的量的甲磺酰甲烷；和约0.01至3百分比重量的量的鸸鹋油(emu oil)，所述液体组合物渗入皮肤以缓解疼痛。
然而，没有背景技术公开或提出甲磺酰甲烷促进了跨粘膜递送。
肥胖症和食欲抑制
肥胖症是患病率不断增长的慢性、基本上难治的代谢紊乱，对此现在没有已知的有效治疗。全世界的肥胖率逐渐增加，目前被认为是21世纪西方世界的核心流行病。超过50％的美国人口被认为是超重，＞25％的人口被诊断为临床上肥胖。统计学数据显示肥胖症开始的年龄越来越年轻；15％的儿童和青少年患有超重，比25年前所报道的比率高3倍。
肥胖症是公认的以下疾病的危险因素：2型糖尿病、心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、生殖障碍诸如多囊卵巢综合征、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、以及全身麻醉并发症的发病率增加(Reisin和Alpert，2005，Am J Med Sci.330，6，269-272)。它减少了寿命，并带来了如上所述的共病(co-morbidity)和包括以下的并发症的严重危险：感染、静脉曲张、黑棘皮病、湿疹、运动不耐、胰岛素抵抗、高血压、高胆固醇血症、胆石病、矫形损伤和血栓栓塞性疾病(Rissanen等人，BMJ 301：835-7，1990)。肥胖症也是称为胰岛素抵抗综合征或“综合征X”的一组病症的危险因素。
因此，开发预防和控制肥胖症的治疗性策略具有明确的经济和医学理论根据。
未能以正常方式控制食物摄取长期被认为是肥胖症的主要原因。饥饿渴求和极度食欲冲动是肥胖和病态肥胖的受治疗者暴食循环的部分。然而，对在正常动物或人类中调节食物摄取的控制机理缺乏理解已经妨碍了这种概念的有效临床应用。
以前假设主要负责生理食欲控制的机理包括由食物摄取产生的血糖水平增加和/或胃扩张。之后的理论认为这些控制是次要的，而用于诱发饱腹感和抑制进食的主要机理包括在食物刺激与粘膜肠受体的预吸收性接触时在小肠中释放肽激素。尽管许多肽激素可参与，但是缩胆囊素(CCK)的“饱腹感效应”(食欲抑制)似乎特别有效(G.P.Smith，BiochemicalPharmacology of Obesity(肥胖症的生物化学药理学)，第407-419页，Elsevier Science Publishers，1983)。用于控制食欲的临床应用包括诱导内源性释放肠肽诸如CCK。
DL-苯丙氨酸(DLPA)是必需氨基酸，其为神经递质。DLPA的一些主要功能是饥饿减少、记忆和精神警觉提高以及抑郁减轻。DLPA还具有转化成形成翻译细胞DNA所需的蛋白质所必需的其他14种重要氨基酸中的大多数的能力。
已经提议施用化学刺激物来引起所感兴趣激素的释放，包括将L-苯丙氨酸用作CCK的预吸收性释放剂。美国专利第4,833,128号公开了配制为抑制食欲的饮食补充剂，其包含与限制量的蛋白质、糖、脂肪和膳食纤维组合的L-苯丙氨酸。
美国专利第5,925,377号公开了组合氨基酸、矿物质、维生素、草药和必需营养素以及温和的利尿剂与消化酶的饮食补充剂组合物。根据此公开文本，DL-苯丙氨酸与酪氨酸组合以起食欲抑制剂作用。
美国专利申请公布第2005/0002927号公开了包含至少一种Y2受体结合肽诸如肽YY(PYY)、神经肽Y(NPY)或胰肽(PP)和一种或多种用于促进肽YY鼻粘膜递送的粘膜递送促进剂的、用于治疗哺乳动物受治疗者的多种疾病和病症(包括肥胖症)的药物组合物及方法。
对促进允许经由口腔粘膜方便快速地施用药物或营养物的跨粘膜的制剂有未满足的需求。具体来说，对镇痛剂、抗炎药、用于勃起功能障碍、用于偏头痛或用于绝经期症状的药物的有效快速递送；和对改善维生素以及有待用于抑制食欲和用于治疗肥胖症或进食障碍的活性剂的递送有未满足的需求。
发明概述
本发明提供了用于促进跨粘膜递送药物成分的跨粘膜药物组合物及方法，所述药物成分包括非甾体抗炎药、镇痛剂、偏头痛药物、绝经期药物、睡眠障碍药物、勃起功能障碍药物、食欲抑制剂和大分子。本发明进一步提供了用于促进跨粘膜递送营养物成分的跨粘膜营养物组合物和方法，所述营养物成分包括维生素、食物补充剂和某些食欲抑制剂。有利地，使用本发明的组合物和方法的跨粘膜递送提供了对所施用的剂的快速摄取和响应。
本发明首次公开了甲磺酰甲烷(MSM)促进许多药物成分和营养物成分的跨粘膜口腔递送这个发现。根据各个实施方案，所述药物成分选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛剂、偏头痛药物、绝经期药物、睡眠障碍药物、勃起功能障碍药物、食欲抑制剂和大分子。在其他实施方案中，所述营养物可选自维生素、食物补充剂和食欲抑制剂。在示例性实施方案中，所述食欲抑制剂为DL-苯丙氨酸。有利地，DL-苯丙氨酸的跨粘膜递送能快速地响应饥饿渴求和食欲冲动，而饥饿渴求和食欲冲动是肥胖和病态肥胖的受治疗者暴食循环的部分。
根据第一方面，本发明提供了用于促进跨口腔粘膜递送的药物组合物，所述组合物包含在适于对口腔粘膜施用的药学上可接受的载体中的药物成分和甲磺酰甲烷。在某些实施方案中，所述载体包括食用油；纯化水和卵磷脂。
通常而言，所述甲磺酰甲烷以适于用作渗透促进剂的最小量存在并且一般不超过所述组合物总重量的30％(w/w)。根据某些实施方案，所述甲磺酰甲烷不超过所述组合物的总重量的25％；优选地它不超过20％；更优选地它不超过10％。
根据一个实施方案，所述食用油为植物油。根据一些实施方案，所述植物油选自由以下组成的组：棉籽油、花生油、罂粟子油、红花油、芝麻油、豆油、玉米油、橄榄油、芥花籽油(canola oil)及其组合。
根据其他实施方案，所述组合物进一步包含至少一种选自由以下组成的组的赋形剂：增甜剂、调味剂、保护剂、抗氧化剂、增塑剂、蜡、弹性溶剂(elastomeric solvent)、填充剂材料、防腐剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂、悬浮剂、着色剂、崩解剂及其组合。
根据一些实施方案，所述组合物包含至少一种选自由以下组成的组的赋形剂：可可脂、三氯蔗糖(sucralose)、钙盐及其组合。根据一个实施方案，所述钙盐为碳酸钙。
根据一些实施方案，所述组合物包含：
约0.1％至15％的量的药物成分；
约1％至30％的量的甲磺酰甲烷；
约5％至40％的量的植物油；
约5％至30％的量的纯化水；
约5％至40％的量的可可脂；
适于用作增甜剂的量的三氯蔗糖；
约1％至20％的量的钙盐；和
约1％至20％的量的卵磷脂；其中所述百分比为基于所述组合物的总重量的重量百分比并且所述组合物的总重量等于100％。
根据一个实施方案，所述药物成分为约1％至5％的量；
所述甲磺酰甲烷为约1％至10％的量；
所述植物油为约20％至40％的量；
所述纯化水为约10％至30％的量；
所述可可脂为约20％至40％的量；
所述三氯蔗糖为约0.05％至0.2％的量；
所述钙盐为约1％至20％的量，且
所述卵磷脂为约1％至20％的量。
根据进一步的实施方案，所述药物成分为约2％至4％的量；
所述甲磺酰甲烷为约2％至5％的量；
所述植物油为约25％至35％的量；
所述纯化水为约15％至25％的量；
所述可可脂为约25％至35％的量；
所述三氯蔗糖为约0.07％至0.15％的量；
所述钙盐为约5％至15％的量，且
所述卵磷脂为约5％至15％的量。
根据一些实施方案，所述药物成分为非甾体抗炎药(NSAID)。根据一些实施方案，所述药物成分为镇痛剂。根据一些实施方案，所述药物成分为偏头痛药物。根据一些实施方案，所述药物成分为绝经期药物。根据一些实施方案，所述药物成分为睡眠障碍药物。根据一些实施方案，所述药物成分为勃起功能障碍药物。根据一些实施方案，所述药物成分为食欲抑制剂。根据一些实施方案，所述药物成分为大分子。
根据一个实施方案，所述NSAID选自由以下组成的组：布洛芬(2-(异丁基苯基)-丙酸)；甲氨蝶呤(N-[4-(2，4二氨基6-蝶啶基-甲基]甲基氨基]苯甲酰基)-L-谷氨酸)；阿斯匹林(乙酰基水杨酸)；水杨酸；苯海拉明(2-(二苯基甲氧基)-NN-二甲基乙胺盐酸盐)；萘普生((-)6-甲氧基-9-甲基-2-萘乙酸钠盐)；保泰松(4-丁基-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮)；舒林酸(2)-5-氟-2-甲基-1-[[对(甲基亚硫酰基)苯基]亚甲基-]-1-H-茚-3-乙酸；二氟尼柳(2′，4′，-二氟-4-羟基-3-联苯基羧酸；吡罗昔康(4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-2-甲酰胺1，1-二氧化物；美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物)；另一种昔康类；吲哚美辛(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-H-吲哚-3-乙酸)；甲氯芬那酸钠(N-(2，6-二氯-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸钠盐一水合物)；萘丁美酮(4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮)；酮洛芬(2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸；托美丁钠(1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基-1H-吡咯-2-乙酸钠二水合物)；双氯芬酸钠(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸单钠盐)；硫酸羟基氯喹(2-{[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基}乙醇硫酸盐(1∶1)；青霉胺(3-巯基-D-缬氨酸)；氟比洛芬((±)2-氟-α-甲基-[1，1-联苯基]-4-乙酸)；依托度酸(1-8-二乙基-13，4，9，-四氢吡喃-[3-4-13]吲哚-1-乙酸；甲芬那酸(N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸；和盐酸苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲基乙胺盐酸盐)。
根据一个实施方案，所述镇痛剂选自由以下组成的组：扑热息痛和安乃近(4-甲基氨基-1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮甲磺酸钠)。
根据一个实施方案，所述偏头痛药物选自由以下组成的组：曲坦类；舒马曲坦；(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺)；阿莫曲坦(1-(((3-(2(二甲基氨基)乙基)吲哚-5-基)甲基)磺酰基)吡咯烷)和阿米替林(3-(10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯-5-亚基)-N，N-二甲基-1-丙胺)。
根据一个实施方案，所述绝经期药物选自由以下组成的组：文拉法辛、帕罗西汀、植物雌激素和植物提取物。在一个实施方案中，所述植物提取物来源于选自由黑升麻(black cohosh)和玛卡(maca)组成的组的植物。
根据一个实施方案，所述睡眠障碍药物选自由以下组成的组：苯海拉明(2-(二苯甲氧基)-N，N-二甲基乙胺)、缬草(valerian)和褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)。
根据一个实施方案，所述勃起功能障碍药物选自由以下组成的组：前列腺素、睾酮、育亨宾、己酮可可碱、曲唑酮、阿扑吗啡、西地那非、米诺地尔、米索前列醇、罂粟碱、硝酸甘油、酚妥拉明、莫西赛利、林西多明和吡啶基胍化合物。
根据一个实施方案，所述食欲抑制剂为DL-苯丙氨酸。根据一个实施方案，所述DL-苯丙氨酸为所述组合物总重量的约1％至约5％重量的量。根据一个实施方案，所述DL-苯丙氨酸为所述组合物总重量的约5％重量的量。根据某些实施方案，所述DL-苯丙氨酸选自由以下组成的组：D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸及其混合物。
根据一个实施方案，所述大分子选自由以下组成的组：维生素B12、抗生素、肽、降钙素、后叶加压素和催产素。在一个具体的实施方案中，所述大分子为维生素B12。在一个具体的实施方案中，所述大分子具有多达约5000道尔顿的分子量。
根据某些实施方案，本发明的组合物以锭剂、糖果(candy)或溶解片(dissolving tablet)的形式配制。
根据其他实施方案，所述口腔粘膜选自由以下组成的组：舌下粘膜、颊粘膜、牙龈粘膜、腭粘膜及其组合。
根据另一个实施方案，本发明提供了用于促进药物成分跨口腔粘膜递送的方法，所述方法包括对有相应需要的受治疗者施用有效量的本发明组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含药物成分、甲磺酰甲烷、食用油、纯化水和卵磷脂，其中所述甲磺酰甲烷为足以促进所述药物成分跨粘膜递送的量。
根据进一步的方面，本发明提供了用于抑制有相应需要的哺乳动物的食欲的方法，其中所述方法包括跨粘膜施用含有食欲抑制量的DL-苯丙氨酸、甲磺酰甲烷、食用油、纯化水和卵磷脂的组合物，从而抑制所述有相应需要的哺乳动物的食欲。
根据一个实施方案，所述跨粘膜施用是经由口腔粘膜。根据一个实施方案，所述甲磺酰甲烷为足以促进DL-苯丙氨酸跨粘膜递送的量。根据一个实施方案，所述哺乳动物是人类。根据一个实施方案，所述哺乳动物是肥胖的。根据另一个实施方案，所述哺乳动物是病态肥胖的。
根据进一步的方面，本发明提供了甲磺酰甲烷和食欲抑制量的DL-苯丙氨酸在制备用于跨粘膜口腔递送来抑制哺乳动物食欲的药物中的用途。根据一个实施方案，所述甲磺酰甲烷以足以促进DL-苯丙氨酸跨粘膜递送的量使用。
结合下面的附图、描述和权利要求，本发明的这些和其他实施方案将变得明显。
附图简述
图1显示了甲磺酰甲烷(MSM)对跨粘膜-颊递送DL-苯丙氨酸的效应。展示了在对人类颊施用后DL-苯丙氨酸血浓度(nmol/ml)随时间的变化。
发明详述
本发明提供了促进许多药物成分跨粘膜递送的组合物及方法，所述药物成分包括分类为非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛剂、偏头痛药物、绝经期药物、睡眠障碍药物、勃起功能障碍药物和食欲抑制剂的那些药物成分。本发明的组合物特别适于具有多达约5000道尔顿分子量的大分子的跨粘膜递送，并且相比于仅适于较小尺寸、如最多约200道尔顿的分子的现有技术跨粘膜递送制剂具有优势。本发明进一步提供了食欲抑制组合物及方法。因此，可经由口腔粘膜施用所公开的食欲抑制组合物来有效抑制、限制、减轻或以其它方式减少个体的食欲。可对个体施用所述食欲抑制组合物以控制体重、或治疗肥胖症或肥胖症相关的疾患，所述疾患包括但不限于II型糖尿病、高胆固醇血症和代谢综合征。
本发明首次公开了甲磺酰甲烷是跨粘膜递送活性剂的有效促进剂。其特别适于在经由口腔粘膜递送药物和营养物中使用。
MSM的有效性不受所用载体类型的限制，并且可按照本领域众所周知的来选择适宜的赋形剂以便赋予所述组合物所需的稠度和其他特性。所述组合物可以是液体、半固体或固体。方便地，所述组合物可以是糖果或甜食(confectionary)的形式，或者是适于与口腔粘膜附着的膜的形式。
根据某些典型的实施方案，所述组合物包含：
不超过约5％的量的药物或营养物成分；
不超过约10％的量的甲磺酰甲烷；
不超过约40％的量的植物油；
不超过约30％的量的纯化水；
不超过约40％的量的可可脂；
不超过约0.2％的量的三氯蔗糖；
不超过约20％的量的钙盐；和
不超过约20％的量的卵磷脂；其中所述百分比为基于所述组合物的总重量的重量百分比并且所述组合物的总重量等于100％。
定义
如本文所用，术语“施用”是指对口腔的粘膜(即口腔粘膜)施用本发明组合物。在口腔粘膜中适宜的施用部位的实例包括但不限于口底部的粘膜(舌下粘膜)、面颊的粘膜(颊粘膜)、龈的粘膜(牙龈粘膜)、口顶部的粘膜(腭粘膜)、唇内层的粘膜及其组合。
如本文所用，术语“D，L-苯丙氨酸(DLPA)”是指D-苯丙氨酸(DPA)、L-苯丙氨酸(LPA)或其混合物。
如本文所用的术语“约”是指所示量的+/-10％。
如本文所用，术语“大分子”是指具有约500至约5000道尔顿(Da)范围的分子量的化学化合物。
如本文所用，术语“食欲”是指维持有机生命所必需的本能欲望；尤其是吃的欲望或吃的内在渴求。
如本文所用，术语“食欲抑制剂”是指对抑制食欲具有活性的物质，诸如药物成分。
如本文所用，术语“食欲抑制量”是指大致抑制受治疗者食欲的物质(如药物成分)的量。
如本文所用，术语“足以促进跨粘膜递送的量”是指甲磺酰甲烷与药物成分或营养剂配制后并对受治疗者跨粘膜施用后，相比于缺少甲磺酰甲烷的相同药物成分的制剂，大致增加受治疗者的药物或营养物成分的血液水平、和/或血液中药物成分的出现率的量。
如本文所用，术语“饥饿”是指因缺乏食物而引起的不安的感觉。
如本文所用，术语“饥饿被抑制”是指其中饥饿感觉被克制、限制或抑制，或者饥饿感觉的强度被压制或抑制到不同程度的状态。
如本文所用，术语“肥胖症”是指其中哺乳动物(诸如人类)的脂肪组织储量增至与不良健康状况和/或死亡率增加相关的点的病症。可用客观条件(objective term)例如根据体重指数(BMI)等于或大于30.0，或根据男人腰围大于102cm而女人腰围大于88cm来测量肥胖症。
如本文所用，术语“安全且有效”是指受治疗者对本文的组合物和方法产生或能产生可预测的、可重现的、期望的响应，而且不可能产生不良副作用和/或仅产生最小/轻微的副作用的状态。
经由口腔粘膜施用
经口服用并吞咽的药物首先被吸收进入灌注胃肠道的血液。来自GI道的静脉引流进入到灌注肝脏的血液中。这表示从胃肠道内腔吸收的药物被立即传送给肝脏-体内主要的解毒器官。肝脏除保护生物体以免摄入毒素之外，还代谢药物，而药物用相同的方式被处理。然后肝血经由肝门静脉返回到心脏的左侧，并到达体循环的其余部分。经由肝的这种首次通过可导致大部分摄入药物的去除。首过效应对某些药物比其他的药物更明显。
消化管的某些区域具有静脉引流，其不包括经由肝的首次通过。这些区域(颊腔粘膜，在舌和鼻咽之下，还有直肠末端)直接排流入心脏的左侧。避开首过效应是应用颊和舌下制剂的理论根据。
舌下和颊制剂都依赖于药物从亲水运载体到舌下粘膜或颊粘膜的有效转运。药物经由上皮细胞之间的空隙或经由通过上皮细胞的转运主要由药物的脂溶性决定。当药物为水不溶性时，这是从舌下区域吸收的进一步屏障。因此，对经口给予并吞咽的亲脂性药物的治疗有效性存在物理和生物限制。本发明涉及特别适用于经由粘膜表面如、例如舌下粘膜表面或颊粘膜表面施用药物成分或药物的制剂。
根据本发明，甲磺酰甲烷改善了药物成分(诸如DL-苯丙氨酸)的口腔粘膜吸收。
药物成分
可并入本发明组合物的NSAID包括布洛芬(2-(异丁基苯基)-丙酸)；甲氨蝶呤(N-[4-(2，4二氨基6-蝶啶基-甲基]甲基氨基]苯甲酰基)-L-谷氨酸)；阿斯匹林(乙酰基水杨酸)；水杨酸；苯海拉明(2-(二苯基甲氧基)-NN-二甲基乙胺盐酸盐)；萘普生((-)6-甲氧基-9-甲基-2-萘乙酸钠盐)；保泰松(4-丁基-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮)；舒林酸-(2)-5-氟-2-甲基-1-[[对(甲基亚硫酰基)苯基]亚甲基-]-1-H-茚-3-乙酸；二氟尼柳(2′，4′，-二氟-4-羟基-3-联苯基羧酸；吡罗昔康(4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-2-甲酰胺1，1-二氧化物；美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物)；昔康类；吲哚美辛(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-H-吲哚-3-乙酸)；甲氯芬那酸钠(N-(2，6-二氯-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸钠盐一水合物)；萘丁美酮(4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮)；酮洛芬(2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸；托美丁钠(1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基-1H-吡咯-2-乙酸钠二水合物)；双氯芬酸钠(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸单钠盐)；硫酸羟基氯喹(2-{[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基}乙醇硫酸盐(1∶1)；青霉胺(3-巯基-D-缬氨酸)；氟比洛芬((±)2-氟-α-甲基-[1，1-联苯基]-4-乙酸)；依托度酸(1-8-二乙基-13，4，9，-四氢吡喃-[3-4-13]吲哚-1-乙酸；甲芬那酸(N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸；和盐酸苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲基乙胺盐酸盐)。
可并入本发明组合物的镇痛剂化合物包括扑热息痛和安乃近(4-甲基氨基-1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮甲磺酸钠)。
可并入本发明组合物的偏头痛药物包括曲坦类，如舒马曲坦(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺)和阿莫曲坦(1-(((3-(2(二甲基氨基)乙基)吲哚-5-基)甲基)磺酰基)吡咯烷)；和阿米替林(3-(10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯-5-亚基)-N，N-二甲基-1-丙胺)。
可并入本发明组合物的勃起功能障碍药物包括甾类激素如睾酮、肽激素、胺激素和激素样类花生酸如前列腺素、白三烯和凝血烷。
术语“前列腺素”是指最初在精液中发现并认为引起血管舒张和子宫平滑肌的收缩或松弛的化合物家族。前列腺素类、白三烯类及相关化合物被称为类花生酸类，因为它们由20-碳必需脂肪酸如花生四烯酸通过微粒体酶类来合成(Hardman，J.1996，Goodman和Gilmans：The PharmacologicalBasis of Therapeutics(治疗的药理学基础)，第26章，第9版，McGraw Hill)。
可用作勃起功能障碍药物的其他药物成分包括睾酮、育亨宾、己酮可可碱、曲唑酮、阿扑吗啡、酚妥拉明、他达拉非、西地那非及其他吡唑并嘧啶酮衍生物。其他剂包括米诺地尔、米索前列醇、罂粟碱、硝酸甘油、酚妥拉明、莫西赛利、林西多明、线性或环状肽、吡啶基胍化合物和肾素-血管紧张素系统抑制剂。这些剂可以以校正勃起功能障碍的有效剂量并入本发明的跨粘膜组合物中。
可并入本发明组合物的绝经期药物包括植物雌激素、文拉法辛、帕罗西汀和植物提取物，诸如来源于黑升麻和玛卡的那些植物提取物。
可并入本发明组合物的睡眠障碍药物包括苯海拉明(2-(二苯甲氧基)-N，N-二甲基乙胺)、缬草和褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)。
可并入本发明组合物的食欲抑制剂为DL-苯丙氨酸。所述DL-苯丙氨酸可以是D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸或其混合物。
可并入本发明组合物的大分子包括维生素B12、抗生素、肽、多肽、降钙素、后叶加压素和催产素。在一个具体的实施方案中，所述大分子为维生素B12。
药物组合物
本发明提供了促进跨口腔粘膜递送的组合物，所述组合物包含药物成分、甲磺酰甲烷、食用油、纯化水和卵磷脂。
根据一个实施方案，所述食用油为植物油。示例性的植物油包括但不限于棉籽油、花生油、罂粟子油、红花油、芝麻油、豆油、玉米油、橄榄油、芥花籽油及其组合。
所述组合物可进一步包含至少一种赋形剂，诸如增甜剂、调味剂、保护剂、增塑剂、蜡、弹性溶剂、填充剂材料、防腐剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂、悬浮剂、着色剂、崩解剂或其组合。应理解，某些赋形剂可属于不止一类的前述赋形剂。
根据一些实施方案，所述组合物包含至少一种选自由以下组成的组的赋形剂：可可脂、三氯蔗糖、钙盐及其组合。钙盐的一个实例为碳酸钙。
根据一个实施方案，所述组合物包含所述组合物的约1％至5％的量的药物成分，其中所述百分比为基于所述组合物的总重量的重量百分比并且所述组合物的总重量等于100％。在一个实施方案中，所述药物成分为所述组合物的约5％的量。在某些实施方案中，所述药物成分为所述组合物的约2％至4％的量。
根据一个实施方案，所述甲磺酰甲烷为所述组合物的约1％至10％的量，其中所述百分比为基于所述组合物的总重量的重量百分比并且所述组合物的总重量等于100％。在某些实施方案中，所述甲磺酰甲烷以所述组合物的约2％至5％的量存在。
根据另一个实施方案，所述植物油为所述组合物的约20％至40％的量。在某些实施方案中，所述植物油为所述组合物的约25％至35％的量。
根据进一步的实施方案，所述纯化水为所述组合物的约10％至30％的量。在某些实施方案中，所述纯化水为所述组合物的约15％至25％的量。
根据又一个实施方案，所述可可脂为所述组合物的约20％至40％的量。在某些实施方案中，所述可可脂为所述组合物的约25％至35％的量。
根据又进一步的实施方案，所述三氯蔗糖为所述组合物的约0.05％至0.2％的量。在某些实施方案中，所述三氯蔗糖为所述组合物的约0.07％至0.15％的量。
根据再一个实施方案，所述钙盐为所述组合物的约1％至20％的量。在某些实施方案中，所述钙盐为所述组合物的约5％至15％的量。在一些实施方案中，所述钙盐为碳酸钙。
根据再进一步的实施方案，卵磷脂为所述组合物的约1％至20％的量。在某些实施方案中，所述卵磷脂为所述组合物的约5％至15％的量。
本发明涉及用于经由粘膜表面施用药物成分(如DL-苯丙氨酸)的药物制剂。
根据一个实施方案，本发明的组合物特别针对体重减轻，并包含作为药物成分的食欲抑制剂DL-苯丙氨酸。
本发明组合物的制备
用于口腔粘膜(例如舌下和颊)施用的示例性固体形式包括膜、可分散流体或半固体组合物以及固体形式。预期用于在口腔粘膜或在口腔粘膜上分散的固体剂型可方便地设计为采用硬糖果形式或可咀嚼的甜食形式。其他形式可包括片剂、丸剂、胶囊、粉末和用于在口腔中分散的颗粒状物质。这些固体组合物可包括药学上可接受的惰性成分诸如稀释剂(例如碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠及类似稀释剂)；成粒剂与崩解剂(例如马铃薯淀粉、海藻酸及类似成粒剂与崩解剂)；粘合剂(例如淀粉、明胶、阿拉伯胶及类似粘合剂)；润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石及类似润滑剂)。可用于本发明的其他惰性成分包括着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂及类似惰性成分。依照本发明提供的固体组合物可未经包衣或它们可通过各种方法并利用本领域已知的材料来包衣。
本发明的组合物可通过各种方法来制备。例如，应用于常规片剂、口香糖种类或糖果的制备技术可在本发明组合物的制备中使用。
在用于制备组合物的典型方法中，将水、甲磺酰甲烷、DL-苯丙氨酸、三氯蔗糖、卵磷脂、可可脂、植物油和碳酸钙混合，均匀地捏制混合物，趁热将其压缩并延展，随后冷却后切割所生成的片。
通过将卵磷脂和植物油加入溶液中以生成作为药物溶液的脂质体，然后在引入到模子(在此处发生胶凝)之前轻轻涡旋以防止破坏脂质体，可将脂质体并入片剂中。
在替代方法中，在不加入水时将上述混合物磨成粉，然后将其压塑。在第三方法中，将上述混合物均匀分散或溶解于水中，因此通过湿法将其模塑，然后干燥。这些制备方法中的各步骤可用上面提及的方式以外的适当的方式来组合。在制备根据本发明的组合物中，以上文建议的量使用所述各组分。
在如上文所述的模塑或形状调整的步骤中，可通过调整用于压塑的模子到适当的形状或通过倾入到模子或延展模塑化合物、然后将先前生成的模制品切成具有适当形状的块，而获得具有期望形状(诸如板状、带状、盘状、柱状、圆筒状或纺锤状形式)的组合物。这种制备方法仅包括简单和容易的操作与步骤，因此是在商业规模上可用的有利的制备方法，可通过所述制备方法根据下面的程序制备适于每种个案目的的各种形状的组合物。当包括溶解或分散步骤时，难以并入固体制剂的液体或低熔点药物可并入组合物中。
为了通过提高加工性能、模压性和制剂质量以及通过增加组合物的可分散性和稳定性而协助开发本发明组合物特性的目的，除上述组分之外，还可并入其他添加剂，其选自本领域技术人员可得的各种药学上可接受的添加剂。这些添加剂与提及的那些必要组分不同，并包括下列物质。
调料(糖精钠、甘草甜素、麦芽糖浆、柠檬酸、酒石酸、薄荷醇、柠檬油、柑桔香精(citrus flavor)、食盐等)；
稳定剂/防腐剂(对羟基苯甲酸烷基酯、抗氧化剂、抗真菌剂等)；
色料(水溶性焦油色料、天然色料、氧化钛等)；
赋形剂/崩解调节剂(硅酸镁、轻质硅酸酐、合成型硅酸铝、沉淀型碳酸钙、偏硅酸镁铝、磷酸氢钙等)；
除水溶性蛋白质之外的水溶性聚合物(天然聚合物、合成聚合物等)，和
硬脂酸及其盐、滑石、棕榈酸和称为乳化剂、分散剂、粘合剂、增稠剂等的其他物质。
根据某些优选的实施方案，本发明组合物优选以用于跨粘膜-口腔施用的锭剂、糖果或溶解片(例如慢溶片或速溶片)的形式配制。
在某些实施方案中，所述片剂是不需咀嚼就被受治疗者唾液溶解的溶解片，诸如慢溶片或速溶片。例如，放在受治疗者舌上的溶解片可用于颊递送治疗剂。可选地，放在受治疗者舌下的溶解片可用于舌下递送治疗剂。这类剂型可特别适于儿科和老年患者，因为小孩和老年个体经常难以咀嚼某些东西。通常地，配制所述溶解片以在施用后约30秒至约5分钟内、优选约1分钟至约3分钟内溶解。本领域技术人员应理解，速溶片比慢溶片溶解更快，慢溶片通常是被受治疗者唾液逐渐溶解而不是被快速溶解。
在某些其他实施方案中，所述片剂为被受治疗者咀嚼并配制为快速或逐渐溶解的咀嚼片。例如，放在受治疗者舌上的咀嚼片可用于颊递送治疗剂。在咀嚼过程中，咀嚼片可在口内来回移动并且有时可停留于龈和面颊之间或舌下。因此，还可舌下递送(即跨舌下粘膜)包含在咀嚼片内的至少一部分治疗剂。通常地，配制所述咀嚼片以在施用后约30秒至约5分钟内、优选约1分钟至约3分钟内溶解。
当期望跨口腔粘膜吸收时，本口腔剂型可用于递送任何活性剂或治疗剂。尽管根据示例性实施方案，本发明将在下文中就施用食欲抑制剂DL-苯丙氨酸进行讨论，但是应理解，可附加地或选择性地使用其他活性剂。
非限制性实例包括非甾体抗炎药、镇痛剂、偏头痛药物、绝经期药物、睡眠障碍药物、勃起功能障碍药物、食欲抑制剂、咳嗽/感冒/咽喉剂、维生素、锌、薄荷醇、桉树油(eucalyptus)、己基间苯二酚、咖啡因、牙齿增白剂、抗菌斑剂(anti-plaque agent)、气息清新剂、润药(demulcent)、及类似物。
该组合物是口腔可溶的，并可以是通常被吮吸、舔和/或咀嚼并吃的任何形式，诸如片剂、锭剂、棒(stick)、杆(cane)、跳跳糖(pop)、及类似形式。片剂和锭剂是优选的形式。本发明的片剂和锭剂是预期保持在口中并通常被吮吸的口腔剂型。例如，它们可保持在颊腔中或舌下。该片剂或锭剂可以是各种形状，包括扁的、圆形的、八角形的和两面凸起的。根据优选的实施方案，片剂是巧克力味的片剂。
根据其他实施方案，口腔剂型可以是设计为与口腔粘膜附着的膜。例如，Schiraldi等人的美国专利第4,713,243号公开了能与湿粘性表面粘着的薄膜，该薄膜包括由羟丙基纤维素、聚氧化乙烯、增塑剂、药物和任选的水不溶性聚合物组成的生物粘附层。在美国专利第4,713,243号中公开的膜对药物诸如麻醉剂、抗炎药、抗组胺剂、抗生素和抗菌剂的控制释放是有用的。
Zerbe等人的美国专利第5,948,430、6,177,096、6,284,264、6,592,887和6,709,671号公开了能快速溶解并与口腔粘着的粘膜粘附型膜及其使用方法，该膜包含水溶性聚合物和药学上或化妆品上的活性成分。
用于食欲抑制的方法
本发明进一步提供了一种用于抑制有相应需要的哺乳动物的食欲的方法，其中所述方法包括跨粘膜施用含有食欲抑制量的DL-苯丙氨酸、甲磺酰甲烷、食用油、纯化水和卵磷脂的组合物，从而抑制所述有相应需要的哺乳动物的食欲。
所述组合物优选地被配制成可口腔施用并由此能经由口腔粘膜跨粘膜施用的剂型，诸如片剂。甲磺酰甲烷以足以促进DL-苯丙氨酸跨粘膜递送的量存在于组合物中。也就是说，在对受治疗者跨粘膜施用组合物后，相比于缺少甲磺酰甲烷的相同药物成分的制剂，甲磺酰甲烷在所述组合物中的量足以大致增加所述受治疗者的DL-苯丙氨酸血液水平和/或血液中DL-苯丙氨酸的出现率。如在本文实施例2中示例，根据本发明包含DL-苯丙氨酸和甲磺酰甲烷的跨粘膜口腔组合物在对人类受治疗者施用后，相比于缺少甲磺酰甲烷的类似组合物，提供了增加的Cmax和减少的Tmax。
有利地，食欲抑制剂DL-苯丙氨酸的跨粘膜递送提供了对饥饿渴求和食欲冲动的快速响应，而饥饿渴求和食欲冲动明显是肥胖和病态肥胖的受治疗者暴食循环的部分。而且，食欲抑制剂在跨粘膜-口腔剂型中的供应解决了对在很多肥胖受治疗者中普遍的口腔满足(oral gratification)的需求。
因此，利用食欲抑制剂DL-苯丙氨酸和跨粘膜递送促进剂甲磺酰甲烷的本发明的组合物及方法可用于超重受治疗者(包括分成肥胖和病态肥胖的那些受治疗者)的体重减轻和体重控制的计划。
根据一个实施方案，所述哺乳动物是人类。根据一个实施方案，所述哺乳动物是肥胖的。根据另一个实施方案，所述哺乳动物是病态肥胖的。
受治疗者分成肥胖或病态肥胖的分类在本领域普通技术人员的能力范围内，并且可包括使用客观参数诸如体重指数(BMI)、腰围测量值和/或体脂测量值。
BMI根据式BMI＝kg/m2来计算，其中kg为以千克为单位的受治疗者的体重，且m为以米为单位的受治疗者身高。
下面准则(根据世界卫生组织技术报告系列894，“Obesity：preventingand managing the global epidemic(肥胖症：预防和控制全球流行)”，Geneva：World Health Organization，2000)可用于确定肥胖症：
  BMI   定义
  小于18.5   体重过轻
  18.5-24.9   正常体重
  25.0-29.9   超重
  30.0-39.9   肥胖
  40.0或更高   病态肥胖
  在至少一种其他严重的共病存在下，35.0或更高   病态肥胖
在临床情况中，医生考虑可影响BMI的释义的种族(race)、种族特点(ethnicity)、瘦体质(lean mass )(肌肉发达)、年龄、性别及其他因素。BMI对非常强壮的人群的体脂高估，且它可对已损耗体重的人群(例如很多老年人)的体脂低估。
BMI不考虑脂肪与瘦组织的不同比率，它也不区别不同的肥胖形式，其中一些肥胖形式可与心血管危险更加密切相关。对脂肪组织的不同形式的生物学的逐渐了解已经显示内脏脂肪或中心性肥胖症(雄型或苹果型肥胖症)特别地与心血管疾病的相关性比单独BMI更强。
绝对腰围(男人＞102cm，而女人＞88cm)或腰臀比值(男人＞0.9，而女人＞0.85)都用作中心性肥胖症的度量。
确定肥胖症的替代方法是评估百分比体脂。人们普遍认为，具有超过25％体脂的男人和具有超过30％体脂的女人是肥胖的。最为公众所接受的精确测量体脂的方法是在水下对人进行称重，这是限于具有专用设备的实验室的程序。用于测量体脂的两种更简单的方法是皮褶测试(skinfold test)，其中精确测量一撮皮肤(a pinch of skin)以确定皮下脂肪层的厚度；或者是生物电阻抗分析。体脂的其他测量法包括计算机断层摄影术(CT/CAT扫描)、磁共振成像(MRI/NMR)和双能X射线吸收测定法(DXA)。
根据进一步方面，本发明提供了甲磺酰甲烷和食欲抑制量的DL-苯丙氨酸在制备用于跨口腔粘膜递送来抑制哺乳动物食欲的药物中的用途。
尽管现在已经大致地描述了本发明，但是通过参考下面实施例将更容易理解本发明，而实施例经由示例的方式来提供，并不旨在限制本发明。
实施例
实施例1.含有DL-苯丙氨酸的组合物的制备
制备了软颊剂量制剂，其为巧克力片的形式，每片重3克。
每片包含：
DL-苯丙氨酸    150mg
甲磺酰甲烷(MSM)100mg
植物油         30％
可可脂         30％
三氯蔗糖       0.1％
碳酸钙         10％
卵磷脂         10％，和
加纯化水至100％。
用于制备所述组合物的方法包括以下步骤：
步骤1：将20ml去离子水倾注到均化系统中并加热至50℃的温度。
步骤2：将MSM加入水中并充分均化。
步骤3：将苯丙氨酸加入水中并充分均化。
步骤4：将三氯蔗糖加入水中并充分均化。
步骤5：将各成分充分混合30分钟以生成溶液A。
步骤6：将卵磷脂加入溶液A中并充分混合60分钟。
步骤7：将可可脂加入植物油中并充分混合30分钟。
步骤8：将可可脂和植物油混合物加入溶液中并充分混合30分钟。
步骤9：将碳酸钙加入溶液中并充分混合30分钟。
步骤10：将溶液倾注到无菌容器中并放置24小时。
实施例2.在存在或缺少甲磺酰甲烷(MSM)下含有DL-苯丙氨酸的制剂的生物利用度的比较
在口腔内的齿龈与面颊之间、以450mg DL-苯丙氨酸/受治疗者的剂量给予三名健康成年男性受治疗者由实施例1中所述的方法所制备的片剂。(A)不含MSM的制剂，60秒的保留时间(口腔内)；(B)含MSM的制剂，30秒的保留时间(口腔内)；和(C)含MSM的制剂，60秒的保留时间(口腔内)。这些受治疗者从施用前12小时到试验结束禁食。
在施用之前和施用制剂后20、40、60和80分钟采取血样(3ml)。根据下面分析方法进行血液中DL-苯丙氨酸的测定。
分离血液后，在-20℃贮藏血浆，直到进行化学分析。将已加入内标的血浆用35％磺基水杨酸脱去蛋白质，离心并通过0.2u过滤器过滤。滤液用于分析。所用仪器是Biochrom 20加上专用氨基酸分析仪(Pharmacia BiotechLtd.Cambridge，England)。在离子交换柱上实现氨基酸的分离。所用树脂是与二乙烯基苯交联的磺化聚苯乙烯。
通过改变柱温、改变缓冲液PH、改变注入缓冲液的时间，实现最终的分离。实现分离后，被洗脱的氨基酸就与茚三酮反应，并在570nm和440nm下用光度测定法对颜色读数。通过计算机读数与颜色对应的数字信号，整合并与已知标准比较，然后测量每种浓度。用于收集并加工数据的数据处理软件是EZCrome ELITETM CLIENT/SERVER色谱法软件(Scientific Software Inc，Pleasanton，CA)。
在颊施用示例性制剂后，DL-苯丙氨酸血液水平在图1中示出。
如图1所示，在MSM存在下DL-苯丙氨酸最大血液水平(Cmax)为约103nmol/ml，达到最大血液水平所需的时间(Tmax)为40分钟(受治疗者C)，而在缺少MSM下DL-苯丙氨酸最大血液水平(Cmax)为约66nmol/ml，达到最大血液水平所需的时间(Tmax)为60分钟(受治疗者A)。因此，制剂中MSM的存在增加了DL-苯丙氨酸的颊吸收。
实施例3.本发明组合物对体重减轻的效应
进行90天双盲回顾性研究来调查实施例2中所述的组合物对体重减轻的效应。将组合物与安慰剂片的效应相比较。
选择40例个体的试验样本(test panel)，他们平均超重60磅。将个体分成两组。组I由20位成员组成，每天接受6颗安慰剂片。组II由20位成员组成，每天接受6颗组合物片。两组均接受每天3次剂量，每次2片，在餐前30分钟服用。所有患者备有饮食日程表，并要求他们记录食物和液体的日摄取量。患者与医生或其他医务专业人员之间每周举行会诊。鼓励患者讨论他们的体重减轻计划，包括成功、困难或他们关心的话题。在每周会诊期间，称量患者的体重并通过测量来记录血压、脉搏率和呼吸。要求患者报告他们的能量水平、运动活力、对糖和碳水化合物的渴求、食欲的任何变化和治疗过程中的任何可能副作用。用三种方式测量并记录体重减轻：(1)从患者初始体重的总体重减轻；(2)过量体重的减少；和(3)已减掉的过量体重的百分比。为了测试本发明组合物对减少饥饿感并由此减少超重个体的暴食是否有效，在双盲回顾性临床研究中获得数据。
特定实施方案的前述说明如此完全地揭示了本发明的一般性质，以至于他人在不需过度实验且不偏离一般概念下、通过应用现有知识可容易地将这些特定实施方案变更和/或适应各种应用，因此这些适应和变更应该、并且预期涵盖于所公开的实施方案的同等物的含义和范围内。尽管已经结合本发明的特定实施方案描述了本发明，但是明显的是，很多选择、变更和变化对本领域技术人员来说将是清楚的。因此，预期包含属于所附权利要求的精神和广泛范围的所有这些选择、变更和变化。
应理解，尽管示出本发明的优选实施方案，但是详述和特定实施例仅仅用示例的方式给出，因为根据详述，本发明的精神和范围内的各种变化和变更对本领域技术人员来说将是明显的。

Claims (56)

1.一种用于促进通过口腔粘膜的递送的药物或营养物组合物，所述组合物包含在适于对口腔粘膜应用的载体中的药物或营养物成分和甲磺酰甲烷。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述载体包括食用油、水和卵磷脂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述食用油为植物油。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述植物油选自由以下组成的组：棉籽油、花生油、罂粟子油、红花油、芝麻油、豆油、玉米油、橄榄油、芥花籽油及其组合。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种选自由以下组成的组的赋形剂：增甜剂、调味剂、保护剂、抗氧化剂、增塑剂、蜡、弹性溶剂、填充剂、防腐剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂、悬浮剂、着色剂、崩解剂及其组合。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种选自由以下组成的组的赋形剂：可可脂、三氯蔗糖、钙盐及其组合。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述钙盐为碳酸钙。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物包含：
约0.1％至15％的量的药物成分；
约0.5-30％的量的甲磺酰甲烷；
约5-40％的量的植物油；
约5-30％的量的纯化水；
约5-40％的量的可可脂；
约1-20％的量的钙盐；和
不超过约1-20％的量的卵磷脂；其中所述百分比为基于所述组合物的总重量的重量百分比并且所述组合物的总重量等于100％。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述药物成分为约1％至5％的量；
所述甲磺酰甲烷为约1％至10％的量；
所述植物油为约20％至40％的量；
所述纯化水为约10％至30％的量；
所述可可脂为约20％至40％的量；
所述钙盐为约1％至20％的量，且
所述卵磷脂为约1％至20％的量。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述药物成分为约2％至4％的量；
所述甲磺酰甲烷为约2％至5％的量；
所述植物油为约25％至35％的量；
所述纯化水为约15％至25％的量；
所述可可脂为约25％至35％的量；
所述钙盐为约5％至15％的量，且
所述卵磷脂为约5％至15％的量。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药物成分选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛剂、偏头痛药物、绝经期药物、睡眠障碍药物、勃起功能障碍药物、食欲抑制剂和大分子。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述NSAID选自由以下组成的组：布洛芬(2-(异丁基苯基)-丙酸)；甲氨蝶呤(N-[4-(2，4二氨基6-蝶啶基-甲基]甲基氨基]苯甲酰基)-L-谷氨酸)；阿斯匹林(乙酰基水杨酸)；水杨酸；苯海拉明(2-(二苯基甲氧基)-NN-二甲基乙胺盐酸盐)；萘普生((-)6-甲氧基-9-甲基-2-萘乙酸钠盐)；保泰松(4-丁基-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮)；舒林酸-(2)-5-氟-2-甲基-1-[[对(甲基亚硫酰基)苯基]亚甲基-]-1-H-茚-3-乙酸；二氟尼柳(2′，4′，-二氟-4-羟基-3-联苯基羧酸；吡罗昔康(4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-2-甲酰胺1，1-二氧化物；美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物)；昔康类；吲哚美辛(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-H-吲哚-3-乙酸)；甲氯芬那酸钠(N-(2，6-二氯-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸钠盐一水合物)；萘丁美酮(4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮)；酮洛芬(2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸；托美丁钠(1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基-1H-吡咯-2-乙酸钠二水合物)；双氯芬酸钠(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸单钠盐)；硫酸羟基氯喹(2-{[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基}乙醇硫酸盐(1∶1)；青霉胺(3-巯基-D-缬氨酸)；氟比洛芬((±)2-氟-α-甲基-[1，1-联苯基]-4-乙酸)；依托度酸(1-8-二乙基-13，4，9，-四氢吡喃-[3-4-13]吲哚-1-乙酸；甲芬那酸(N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸；和盐酸苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲基乙胺盐酸盐)。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述镇痛剂选自由以下组成的组：扑热息痛和安乃近(4-甲基氨基-1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮甲磺酸钠)。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述偏头痛药物选自由以下组成的组：曲坦类；舒马曲坦(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺)；阿莫曲坦(1-(((3-(2(二甲基氨基)乙基)吲哚-5-基)甲基)磺酰基)吡咯烷)和阿米替林(3-(10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯-5-亚基)-N，N-二甲基-1-丙胺)。
15.根据权利要求11所述的组合物，其中所述绝经期药物选自由以下组成的组：文拉法辛、帕罗西汀、植物雌激素和植物提取物。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述植物提取物来源于选自由黑升麻和玛卡组成的组的植物。
17.根据权利要求11所述的组合物，其中所述睡眠障碍药物选自由以下组成的组：苯海拉明(2-(二苯甲氧)-N，N-二甲基乙胺)、缬草和褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)。
18.根据权利要求11所述的组合物，其中所述勃起功能障碍药物选自由以下组成的组：前列腺素、睾酮、育亨宾、己酮可可碱、曲唑酮、阿扑吗啡、西地那非、他达拉非、米诺地尔、米索前列醇、罂粟碱、硝酸甘油、酚妥拉明、莫西赛利、林西多明和吡啶基胍化合物。
19.根据权利要求11所述的组合物，其中所述大分子选自由以下组成的组：维生素B12、抗生素、肽、降钙素、后叶加压素和催产素。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述大分子为维生素B12。
21.根据权利要求11所述的组合物，其中所述大分子具有多达约5000道尔顿的分子量。
22.根据权利要求11所述的组合物，其中所述食欲抑制剂为DL-苯丙氨酸。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述DL-苯丙氨酸为所述组合物总重量的约1％至5％重量的量。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中所述DL-苯丙氨酸选自由以下组成的组：D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸及其混合物。
25.根据权利要求8-10任一项所述的组合物，其中所述药物成分为DL-苯丙氨酸。
26.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为选自由以下组成的组的剂型：锭剂、口香糖、咀嚼片和溶解片。
27.一种用于促进药物成分跨口腔粘膜递送的方法，所述方法包括对有相应需要的受治疗者施用包含在适于对口腔粘膜应用的载体中的药物成分和甲磺酰甲烷的组合物；其中所述甲磺酰甲烷为足以促进所述药物成分跨粘膜递送的量。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述载体包括食用油、纯化水和卵磷脂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述食用油为植物油。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述植物油选自由以下组成的组：棉籽油、花生油、罂粟子油、红花油、芝麻油、豆油、玉米油、橄榄油、芥花籽油及其组合。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种选自由以下组成的组的赋形剂：可可脂、三氯蔗糖、碳酸钙及其组合。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述组合物包括根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物包含：
约0.1％至15％的量的药物成分；
约0.5-30％的量的甲磺酰甲烷；
约5-40％的量的植物油；
约5-30％的量的纯化水；
约5-40％的量的可可脂；
足以用作增甜剂的量的三氯蔗糖，
约1-20％的量的钙盐；和
不超过约1-20％的量的卵磷脂；其中所述百分比为基于所述组合物的总重量的重量百分比并且所述组合物的总重量等于100％。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述药物成分为约1％至5％的量；
所述甲磺酰甲烷为约1％至10％的量；
所述植物油为约20％至40％的量；
所述纯化水为约10％至30％的量；
所述可可脂为约20％至40％的量；
所述三氯蔗糖为约0.05％至0.2％的量；
所述碳酸钙为约1％至20％的量，且
所述卵磷脂为约1％至20％的量。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述药物成分为约2％至4％的量；
所述甲磺酰甲烷为约2％至5％的量；
所述植物油为约25％至35％的量；
所述纯化水为约15％至25％的量；
所述可可脂为约25％至35％的量；
所述三氯蔗糖为约0.07％至0.15％的量；
所述碳酸钙为约5％至15％的量，且
所述卵磷脂为约5％至15％的量。
35.根据权利要求28所述的方法，其中所述药物成分选自由以下组成的组：非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛剂、偏头痛药物、绝经期药物、睡眠障碍药物、勃起功能障碍药物、食欲抑制剂和大分子。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述食欲抑制剂为DL-苯丙氨酸。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述DL-苯丙氨酸为所述组合物总重量的约1％至5％重量的量。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述DL-苯丙氨酸选自由以下组成的组：D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸及其混合物。
39.根据权利要求28所述的方法，其中所述组合物为选自由以下组成的组的剂型：锭剂、口香糖、咀嚼片和溶解片。
40.根据权利要求28所述的方法，其中所述口腔粘膜选自由以下组成的组：舌下粘膜、颊粘膜、牙龈粘膜、腭粘膜及其组合。
41.一种用于抑制有相应需要的哺乳动物的食欲的方法，其中所述方法包括跨粘膜施用含有食欲抑制量的DL-苯丙氨酸、甲磺酰甲烷、食用油、纯化水和卵磷脂的组合物，从而抑制所述有相应需要的哺乳动物的食欲。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述食用油为植物油。
43.根据权利要求43所述的方法，其中所述植物油选自由以下组成的组：棉籽油、花生油、罂粟子油、红花油、芝麻油、豆油、玉米油、橄榄油、芥花籽油及其组合。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物进一步包含选自由以下组成的组的赋形剂：增甜剂、调味剂、保护剂、增塑剂、蜡、弹性溶剂、填充剂材料、防腐剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂、悬浮剂、着色剂、崩解剂及其组合。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述组合物包含至少一种选自由以下组成的组的赋形剂：可可脂、三氯蔗糖、碳酸钙及其组合。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述组合物包含：
不超过约5％的量的DL-苯丙氨酸；
不超过约10％的量的甲磺酰甲烷；
不超过约40％的量的植物油；
不超过约30％的量的纯化水；
不超过约40％的量的可可脂；
不超过约0.2％的量的三氯蔗糖；
不超过约20％的量的碳酸钙；和
不超过约20％的量的卵磷脂；其中所述百分比为基于所述组合物的总重量的重量百分比并且所述组合物的总重量等于100％。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述DL-苯丙氨酸为约1％至5％的量；
所述甲磺酰甲烷为约1％至10％的量；
所述植物油为约20％至40％的量；
所述纯化水为约10％至30％的量；
所述可可脂为约20％至40％的量；
所述三氯蔗糖为约0.05％至0.2％的量；
所述碳酸钙为约1％至20％的量，且
所述卵磷脂为约1％至20％的量。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述DL-苯丙氨酸为约2％至5％的量；
所述甲磺酰甲烷为约1％至5％的量；
所述植物油为约25％至35％的量；
所述纯化水为约15％至25％的量；
所述可可脂为约25％至35％的量；
所述三氯蔗糖为约0.07％至0.15％的量；
所述碳酸钙为约5％至15％的量，且
所述卵磷脂为约5％至15％的量。
49.根据权利要求41所述的方法，其中所述DL-苯丙氨酸选自由以下组成的组：D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸及其混合物。
50.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物为选自由以下组成的组的剂型：锭剂、口香糖、咀嚼片和溶解片。
51.根据权利要求41所述的方法，其中所述口腔粘膜选自由以下组成的组：舌下粘膜、颊粘膜、牙龈粘膜、腭粘膜及其组合。
52.根据权利要求41所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
53.根据权利要求41所述的方法，其中所述哺乳动物是肥胖的。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述哺乳动物是病态肥胖的。
55.根据权利要求41所述的方法，其中所述甲磺酰甲烷为足以促进所述DL-苯丙氨酸跨粘膜递送的量。
56.根据权利要求46所述的方法，其中所述DL-苯丙氨酸为约5％的量。
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