CN101754756A - 包含磷酸二酯酶-5抑制剂的新组合和它们的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的药物组合物和治疗各种病症、异常和疾病的方法，且更尤其涉及使用包含磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种药剂的组合的治疗剂来治疗这种病症、异常和疾病。

Description

包含磷酸二酯酶-5抑制剂的新组合和它们的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时专利申请系列No.60/930,673(2007年5月18日申请)和美国临时专利申请系列No.60/962,094(2007年7月27日申请)的优先权，其每个内容以其全部结合到本文中作为参考。

技术领域

本发明涉及新的药物组合物和治疗各种病症、异常和疾病的方法，且更尤其涉及使用包含磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种药剂的组合的治疗剂来治疗这种病症、异常和疾病。在某些方面，PI-5与至少一种或多种下列药剂组合给予：选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，胆碱酯酶抑制剂(CIs)，多巴胺激动剂(DIs)或可增加其它神经传递介质(例如氨基酸、单胺、神经肽)的化学浓度的任何合适药剂和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂(OIs)。

发明背景

神经系统由中枢神经系统(CNS)(其包含脑和脊髓，并充当神经脉冲的收集点)和周围神经系统(PNS)(其包括除脑或脊髓以外的所有神经，并且将身体的所有部分与中枢神经系统连接)组成。周围(感觉)神经系统首先接受刺激，然后中枢神经系统将它们进行翻译，同时周围(传感)神经系统开始反应。

神经传递介质是可以使信息从一个神经元移动穿过该神经元与相邻神经元之间间隙的化学物质。神经传递介质从一个神经元区域的释放和通过相邻神经元上受体部位的化学物质辨别，可以导致电反应，这种电反应可促进神经传递介质的释放，并促进其移动穿过间隙。因此，神经传递介质对神经元间的信号是必不可少的，并且在分化神经元中的合适传递质的具体情况与内在神经元同一性和外在信号蛋白相关。相应地，许多疾病和异常由神经传递介质的过度产生或产生不足所引起，或与其有关。

乙酰胆碱是神经传递介质的一个实例，其尤其在肌肉组织的刺激方面是重要的。刺激之后，乙酰胆碱降解为乙酸(acetate)和胆碱，被吸收回到第一个神经元中，形成另一个乙酰胆碱分子。有毒的箭毒可以阻滞乙酰胆碱的传输。一些神经毒气可以抑制乙酰胆碱的裂解，产生受体细胞的连续刺激和肌肉例如心脏的痉挛。肾上腺素和去甲肾上腺素是主要从肾上腺分泌的神经传递介质。分泌物导致心率提高和葡糖(备用的能源)的产生提高(“战或逃”反应)。另外，另一种神经传递介质多巴胺可以促进关键性的脑功能，并且当存在反常的数量时，异常的多巴胺神经传递可以在帕金森氏症、某些成瘾和精神分裂症中起一定作用。血清素是另一种示范性的神经传递介质，其是由氨基酸色氨酸合成的，并且认为其在心情和心情异常(包括焦虑、忧郁和双相性精神障碍)中起到生物化学作用。

神经变性疾病是可能常常引起痴呆的中枢神经系统的慢性退行性疾病。虽然这种脑疾病的形成原因和机理不是众所周知的，但它们在发达以及发展中社会中的发病率是增加的，并且常常在老年人口中出现。这些疾病的特点在于：神经细胞中的分子发生变化，导致神经细胞退化，并最终导致神经功能紊乱和细胞死亡。神经变性疾病的实例包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，具有帕金森氏症特征的额叶-颞叶痴呆，进行性核上麻痹，实质性运动障碍和痴呆，仅举几个例子，但还有多种不太常见的但相关的病症。

虽然在最近几年对神经变性疾病的了解取得了很大发展，但目前有效治疗很少，并且不能治愈。

另外，神经免疫皮肤系统(neuroimmunocutaneous)(NS)由神经系统、内分泌系统和免疫系统组成，其中每个组成部分不是分离的，而是在一起起到单一的整体单位的功能。正常人皮肤表达各种神经肽，包括神经介质和神经激素，其直接衍生自感觉神经元或衍生自皮肤细胞例如角化细胞。神经肽可以从外周神经逆向释放到皮肤中，并且与所谓的神经性炎症有关。它们也在免疫系统内发挥各种功能，并且认为其可起营养物质以及细胞素的作用。

因此，中枢和周围神经系统在NS的功能方面起到有影响的作用。注意到，例如，超过80％的表皮郎格罕氏细胞与皮神经的轴突有联系。与肠道的自主连接同样是很广泛的。神经元分泌许多神经介质，包括血管活性肠肽，抑生长素，降钙素基因相关的肽，物质p，神经降压素，儿茶酚胺，内啡肽和环化核苷酸。另外，对于血清素、乙酰胆碱及其它神经传递介质的受体通常在细胞表面膜上被发现。已经证明，各种这些神经介质可以在人的皮肤和粘膜中调节炎症及其它性能和活性(British Journal of Dermatology，137(6)，845-850，Dec.1997/L.Misery；Journal of Investigative Dermatology，127：4/2007，Yannick Chateau，“InVitro Reconstruction of Neuro-Epidermal Connections；”British Journal ofDermatology，155(5)，876-882，2006/Sancero，“Role of Neuropeptides inPsoriasis；”Archives of Dermatological Research，259：3/Jan.2007/Frosch，N.，“Synthesis of Prostaglandins in Psoriatic Skin”)。

每天有数百万的人受到皮肤病症或皮肤异常的折磨。这些皮肤病可以是急性(只持续几分钟至几个小时)或慢性(可以困扰个体几天、几个月、几年或甚至终生)病症。存在许多不同的皮肤病，并且可以是基于霉菌、细菌或病毒的皮肤病，或可以是非感染性的免疫反应，例如，有或者没有过敏部分的炎症性反应，或可以是突发性的。相应地，症状可以变化，并且可以从轻度发痒、发红和肿胀至严重脓疱和开放性溃疡的范围，甚至在某些情况下可能引起虚弱现象，例如使人丧失能力的溃疡。不考虑病因或具体症状，皮肤病可以实质上影响个体生活的质量。各种疾病的实例包括遗传性过敏症，牛皮癣，接触性皮炎，痤疮，癌症，血管炎以及外伤性过程，例如手术，划破，灼伤和感染，其每一种都可以不利地影响身体和其外观。

虽然在人的紧张和黏膜-皮肤系统之间具有已知的和明显的联系和相关性，但在皮肤和粘膜的伤口、创痕及其它疾病、异常和损伤的治疗方面进展很小。通常，典型的治疗还主要地依赖于实用性和效果受到限制的过时技术，例如清创、缝合和口服和局部使用抗生素。

相应地，在皮肤和粘膜的疾病、异常和损伤的治疗方面需要新的方法，这种方法使用和利用了紧张与粘膜-皮肤系统之间的相关性。

尽管人们在药物领域已经有了惊人的进展，但对于给予任何所给定的药学药剂当然还有缺点。有时，缺点(特征为“副作用”)是很严重的，以至于可能妨碍给予治疗有效量的具体药剂。在这种情况下，需要中止药物疗法，并且试验其它药学药剂。然而，在相同治疗类别中的许多药剂显示了类似的副作用特性，意味着患者不得不放弃治疗，或忍受与具体药物相关的使人不愉快的副作用。

皮肤和粘膜的神经变性疾病、皮肤伤口、创痕及其它疾病、异常和损伤的蔓延，和通常它们对患者、其家庭和社会的破坏性影响，以及有效和可承受的治疗的缺乏，迫使对它们的治疗和症状缓解产生新的和创新性方法。相应地，人们对治疗这种疾病和病症的新方法和组合物的开发很有兴趣。另外，可以使用组合治疗，以降低所得到组合中的个别组分的剂量，同时还可以防止个别组分的不必要的或有害的副作用。由此，需要找到治疗皮肤和粘膜的神经变性疾病、皮肤伤口、创痕及其它疾病、异常和损伤的合适方法，包括组合治疗和给药策略，其导致毒性降低、副作用降低和疗效提高。

本发明概述

本发明涉及新的药物组合物和治疗各种病症、异常和疾病的方法，且更尤其涉及使用包含磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种药剂的组合的治疗剂来治疗这种病症、异常和疾病。

在某些方面，本发明也以药物组合物为特征，该药物组合物包含磷酸二酯酶-5抑制剂与一或多种其它药剂的组合，其它药剂例如选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，胆碱酯酶抑制剂(CIs)，多巴胺激动剂(DIs)或可增加其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽，和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药物(OIs)。

在某些方面，药物组合物可以包含一或多种PI-5s与一或多种其它药剂的组合，其它药剂例如选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，胆碱酯酶抑制剂(CIs)，多巴胺激动剂(DIs)或可增加其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽，和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药物(OIs)。

在某些方面，本发明涉及用于治疗患者的神经变性疾病的新的组合物，其包含磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种下列药剂的组合：选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，胆碱酯酶抑制剂(CIs)，多巴胺激动剂(DIs)或可增加其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽，和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药物(OIs)。

在某些方面，治疗神经变性疾病的组合物包含选自Cialis、LeVitra和Viagra的PI-5。

在某些方面，治疗神经变性疾病的组合物包含选自Luvox、Prozac、Celexa、Zoloft和Paxil的SSRI。

在某些方面，治疗神经变性疾病的组合物包含选自Effexor和Cymbalta的SNRI。

在某些方面，治疗神经变性疾病的组合物包含选自Cognex和Aricept的CI药物。

在某些方面，治疗神经变性疾病的组合物包含选自bromocryptine、Sinemet和Mirapex的DI。

在某些方面，治疗神经变性疾病的组合物包含可提高其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽，和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药物(OIs)。

在本发明的某些方面，OIs可以是肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，血清素，褪黑激素，谷氨酸，γ-氨基丁酸，门冬氨酸，甘氨酸，腺苷酸，ATP，GTP，抗利尿激素，抑生长素，神经降压素，促黄体生成激素，胰岛素，组胺，一氧化二氮，一氧化碳，乙酰胆碱，章鱼胺，酪胺，促胃液素，缩胆囊肽，催产素，后叶激素运载蛋白I，后叶激素运载蛋白II，神经肽Y，胰多肽，肽YY，促皮质素，强啡肽，内啡肽，脑啡肽，促胰液素，胃动素，胰高血糖素，血管活性肠肽，生长激素释放因子，神经激肽A，神经激肽B，物质P，韩蛙皮素，促胃液素释放肽或大麻素。

在某些方面，单独给予治疗神经变性疾病的组合药物。

在某些方面，治疗神经变性疾病的组合药物采用组合形式，例如每周一次的贴片，每月一次的贴片，长期注射，组合丸剂或植入物。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗患者的神经变性疾病的方法，该方法包括：给予患者组合物，该组合物包含PI-5与至少一种或多种下列药剂的组合：选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，胆碱酯酶抑制剂(CIs)，多巴胺激动剂(DIs)或可增加其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽，和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药剂(OIs)。

在某些方面，治疗神经变性疾病的方法包括分别地给予药物。

在某些方面，治疗神经变性疾病的方法包括以组合形式给予药物。

在本发明的某些方面，神经变性疾病是阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，具有帕金森特征的额叶-颞叶痴呆，进行性核上麻痹，实质性运动障碍或痴呆。

在本发明的某些方面，神经变性疾病是阿尔茨海默氏疾病。

在本发明的某些方面，神经变性疾病是帕金森氏症。

在本发明的某些方面，神经变性疾病是多发性脑硬化。

在本发明的某些方面，神经变性疾病是肌萎缩性侧索硬化。

在本发明的某些方面，神经变性疾病是具有帕金森特征的额叶-颞叶痴呆。

在本发明的某些方面，神经变性疾病是进行性核上麻痹，实质性运动障碍或痴呆。

在本发明的某些方面，神经变性疾病是实质性运动障碍或痴呆。

在本发明的某些方面，神经变性疾病是痴呆。

在某些实施方案中，本发明涉及PI-5在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途，其中组合物进一步包含至少一种或多种下列药剂：选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，胆碱酯酶抑制剂(CIs)，多巴胺激动剂(DIs)或可增加其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽，和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药剂(OIs)。

在某些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含：独立和分散剂型的包装组合和其使用说明书，其中包装组合包含：PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、DIs或可提高其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽及能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药物(OIs)。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗患者神经变性痴呆(NDD)的方法，该方法包括给予患者组合物，该组合物包括磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)或胆碱酯酶抑制剂(CIs)的组合。

在该实施方案的某些方面，该组合包含PI-5、SSRI和CI，例如Cialis、Luvox和Cognex。

在该实施方案的某些方面，Cialis的给药剂量范围是20mg至100mg/天。

在该实施方案的某些方面，Luvox的给药剂量范围是25mg至400mg/天。

在该实施方案的某些方面，Cognex的给药剂量范围是10mg至160mg/天。

在某些实施方案中，本发明涉及磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)在制备药物中的用途，该药物用于治疗患者的神经变性痴呆(NDD)，其中组合物包含一或多种下列药物：选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)或胆碱酯酶抑制剂(CIs)。

在某些实施方案中，本发明涉及用于改善正常皮肤和粘膜的外观和健康情况、和/或用于促进和加快损伤的皮肤和粘膜的治疗的新组合物和方法。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗患者的损伤皮肤的新组合物，该组合物包含磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)或胆碱酯酶抑制剂(CIs)的组合。

在某些方面，用于治疗皮肤损伤的该新组合物包含选自Cialis、LeVitra和Viagra的PI-5。

在某些方面，治疗神经皮肤损伤的该新组合物包含至少一种或多种选自Luvox、Prozac、Celexa、Zoloft和Paxil的SSRIs。

在某些方面，治疗皮肤损伤的该新组合物包含至少一种或多种选自Cognex和Aricept的CIs。

在某些方面，单独给予治疗皮肤损伤的药物。

在某些方面，治疗皮肤损伤的药物采用组合形式，例如每周或每月一次的贴片，长期注射，组合丸剂或植入物。

在某些方面，本发明涉及治疗患者的皮肤损伤的方法，包括给予患者组合物，该组合物包含PI-5与至少一种或多种选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)或胆碱酯酶抑制剂(CIs)的组合。

在某些方面，治疗皮肤损伤的方法包括分别地给予药物。

在本发明的某些方面，皮肤损伤是遗传性过敏症、牛皮癣、接触性皮炎、痤疮、癌症或血管炎。

在本发明的某些方面，皮肤损伤是牛皮癣。

在本发明的某些方面，皮肤损伤是接触性皮炎。

在本发明的某些方面，皮肤损伤是痤疮。

在本发明的某些方面，皮肤损伤是癌症。

在本发明的某些方面，皮肤损伤是血管炎。

在本发明的某些方面，皮肤损伤是外伤性过程的结果。

在本发明的某些方面，外伤性过程是手术、划破、灼伤或感染。

在本发明的某些方面，外伤性过程是手术。

在本发明的某些方面，外伤性过程是划破。

在本发明的某些方面，外伤性过程是灼伤。

在本发明的某些方面，外伤性过程是感染。

在某些实施方案中，本发明涉及PI-5在药物制备中的用途，该药物用于治疗患者的皮肤损伤，其中组合物进一步包含至少一种或多种选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)。

在某些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含单独和分散剂型的PI-5与一或多种SSRIs或CIs的包装组合和它的使用说明书。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗患者的皮肤损伤的方法，该方法包括给予患者组合物，该组合物包含磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)或胆碱酯酶抑制剂(CIs)的组合。

在该实施方案的某些方面，PI-5是Cialis，SSRI是Luvox，和CI是Cognex。

在该实施方案的某些方面，Cialis的给药剂量范围是5mg至80mg/天。

在该实施方案的某些方面，Luvox的给药剂量范围是12.5mg至400mg/天。

在该实施方案的某些方面，Cognex的给药剂量范围是5mg至60mg/天。

在某些实施方案中，本发明涉及磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)在制备药物中的用途，该药物用于治疗皮肤损伤，其中组合物包含一或多种选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)或胆碱酯酶抑制剂(CIs)。

不希望被理论所束缚，在该实施方案的某些方面，PI-5是Cialis，SSRI是Luvox，CI是Cognex。

不希望被理论所束缚，在某些方面，本发明涉及PI-5抑制剂的给予，该抑制剂可以提高一氧化氮的突触水平，然后其直接和间接地作用于可溶性的鸟苷酸环化酶，以便提高环GMP的形成。

不希望被理论所束缚，在某些方面，本发明涉及给予PI-5抑制剂与CI的组合物，其中CI可以起到提高突触乙酰胆碱的水平的作用。

不希望被理论所束缚，在某些方面，本发明涉及给予PI-5抑制剂与SSRI的组合物，其中SSRI可以起到提高突触血清素的水平的作用。

在另一个方面，本发明涉及给予PI-5抑制剂与一或多种药剂的组合，其可以直接或间接地降低由给予第一个药剂或给予的其它药剂所引起的不必要的副作用。

在另一个方面，本发明涉及用于治疗神经变性疾病的新方法和药物组合系统，通过给予磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种可增加神经传递介质的其它药物的组合，以便在各自神经传递介质发挥功能的脑区域内增加神经传递。

在一个实施方案中，本发明的特征是治疗神经变性疾病的新疗法，神经变性疾病是例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，具有帕金森特征的额叶-颞叶痴呆，进行性核上麻痹，实质性运动障碍或痴呆。

在另一个方面，本发明涉及，通过给予磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种SSRIs或CIs的组合促进和加快伤口、灼伤和创痕医治或保持和提高皮肤和粘膜健康情况的新方法和药物组合系统。

在一个实施方案中，本发明的特征是治疗下列的新疗法：遗传性过敏症，牛皮癣，接触性皮炎，痤疮，癌症，血管炎或可以不利地影响身体外观的任何外伤性过程，例如手术，划破，创痕，灼伤或感染。

在某些方面，本发明的特征是用磷酸二酯酶-5抑制剂治疗患者的方法。

在某些方面，治疗方案包括相应生理功能的正常监控，包括例如用于肝功能、肾和电解质的血液检验，和/或物理检验，包括EKG和踏旋器(treadmill)试验。

附图的简要说明

图1提供了使用本发明的治疗来给药和监控的示范性时线流程图。

本发明的详细说明

在详细地描述本发明之前，应该理解(除非另有陈述)，本发明不局限于具体制剂、活性和非活性药剂、给药模式或治疗或使用方法，这些都可以变化。还应该理解，本文使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，并不是用来加以限制。对于所有目的，在本文件的各个部分中引用的科技出版物、专利或专利申请是以参考文献的形式引入到本文中的。定义和命名：

必须指出，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括多个对象，除非另外清楚地规定范围。由此，例如，“一种活性剂”不但指的是单一活性剂，而且还指两种或多种不同活性剂的组合，“一种剂型”是指剂型的组合以及单一剂型，等等。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学名词具有与本发明所涉及的本领域普通技术人员通常所理解的含义。虽然可以在本发明的实践或试验中使用与本文所描述那些相似或等效的任何方法和物质，但优选的方法和物质如下所述。对本发明说明书特别重要的具体术语定义如下。

当提及活性剂时，术语“活性剂”不但包括具体的分子实体，而且包括它的可药用的药理学活性类似物，包括但不限于：盐，酯，酰胺，前体物，共轭物，活性代谢物，及其它这种衍生物，类似物和相关的化合物。

本文使用的术语“治疗”和“医治”指的是症状的严重程度和/或频率降低、症状和/或基础病因的消除、和损伤的改善或补救。在某些方面，本文使用的术语“治疗”和“医治”指的是预防症状和/或其基础病因的出现。由此本文描述的“治疗”患者包括治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，具有帕金森特征的额叶-颞叶痴呆，进行性核上麻痹，实质性运动障碍或痴呆。在其它实施方案中，本文描述的“治疗”患者包括促进和加快伤口、灼伤和创痕的医治或保持和改善皮肤与粘膜的健康情况，例如，皮肤或粘膜的皮肤病或皮肤异常或损伤，例如遗传性过敏症，牛皮癣，接触性皮炎，痤疮，癌症，血管炎或任何外伤性过程，例如手术，划破，灼伤，感染，或可导致皮肤损伤的任何疾病或病症。

本发明的药剂、化合物、药品、组合物或组合的术语“有效量”和“治疗有效量”，是指给予目标或患者(例如受试验的人或患者)时非毒性并可有效产生一些目标治疗效果的数量。

术语“剂型”表示含有适量活性剂的药物组合物的任何形式，当单独给予时，其足以获得治疗效果。当制剂是片剂或胶囊时，剂型通常是这种片剂或胶囊。在没有过度剂量的有效方式中可提供最有效结果的给药频率随具体活性剂的特性而变化，包括它的药理学特性和它的物理特性，例如亲水性。

术语“控制释放”是指含有药品的制剂或其部分，其中药品的释放不是立即释放，即“控制释放”制剂，给药不会导致药品立即释放到吸收池中。该术语可与下列所定义的术语“非立即释放”互换使用：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Ed.(Easton，PA：Mack Publishing Company，1995)。通常，本文使用的术语“控制释放”包括持续释放和延迟释放制剂。

术语“持续释放”(与“延长释放”同义)按照它的常规意义使用，指的是药品制剂可提供在延长的时间期间内的药品的逐级释放，而且优选(不过不是必须的)，在长时间周期内，产生基本上稳定的药品的血液水平。术语“延迟释放”也按照它的常规意义使用，指的是在给予患者药品制剂之后，药品制剂可在药品从制剂中释放到患者身体中之前，提供可度量的时间延迟。

“可药用”是指不是生物学或另外不合需要的物质，即，该物质可以合并到给予患者的药物组合物中，不会导致任何不合需要的生物学效果，或不会与组合物所含有的任何其它组分以有害方式进行相互作用。当术语“可药用”指的是药物载体或赋形剂时，其表示载体或赋形剂符合毒理学和制备试验所需要的标准，或它包含在美国食品与药物管理局所制订的非活性组分指南中。在“药理学活性”衍生物或类似物中的“药理学活性”(或简单地说，“活性”)是指衍生物或类似物具有与母体化合物相同类型的药理学活性，并且达到近似相等的程度。术语“可药用盐”包括与无机酸例如盐酸或磷酸或有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等等形成的酸加成盐。与游离羧基形成的盐还可以由无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，和有机碱，例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等等制得。活性剂组合：

本发明涉及新的药物组合物和治疗各种病症、异常和疾病的方法，且更尤其涉及使用包含磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)与一或多种药剂的组合的治疗剂来治疗这种病症、异常和疾病。在某些方面，PI-5与至少一种或多种下列药剂组合给予：选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，胆碱酯酶抑制剂(CIs)，多巴胺激动剂(DIs)或可增加其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药剂(OIs)。

可以给予患者本发明的组合物，用于神经变性疾病的药物疗法。例如，本发明规定了神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，具有帕金森特征的额叶-颞叶痴呆，进行性核上麻痹，实质性运动障碍和痴呆。目标发明涉及用PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、DIs或OIs的组合来治疗患者。

因此，本发明涉及治疗神经变性疾病的新方法和组合物，方法是通过给予PI-5与一或多种可用以增加靶向神经传递介质的药物的组合，包括但不限于：SSRIs，SNRIs，CIs，NIs，DIs或OIs。按照本发明的组合药剂，每个都可以降低另一个药剂的副作用，并且两者都有助于治疗神经变性疾病的药理学效果。因此，本发明涉及治疗神经变性疾病的新方法和组合物，方法是通过给予PI-5与一或多种可用以增加靶向神经传递介质的药物的组合，包括但不限于：SSRIs，SNRIs，CIs，NIs，DIs或OIs。

此外，还可以给予患者本发明的组合物，从而改善正常皮肤和粘膜的外观和健康情况，并且促进或加快损伤皮肤的医治。例如，本发明提供了治疗各种可以不利地影响身体外观的疾病(遗传性过敏症，牛皮癣，接触性皮炎，痤疮，癌症，血管炎或外伤性过程，例如手术，划破，灼伤或感染)。目标发明涉及用PI-5与一或多种SSRIs或CIs的组合来治疗患者。

因此，本发明进一步涉及促进或加快伤口、灼伤与创痕医治和保持并改善皮肤和粘膜健康情况的新方法和组合物，方法是通过给予PI-5与一或多种药剂(包括但不限于SSRI或CI)的组合，其每一种都可以调节周围和中枢神经系统的活性，尤其在经皮神经的水平，其通过经皮和自主神经又可以导致调节各种神经肽和神经激素的分泌和活性。

基本上，在中枢和周围神经系统中的实际上所有神经传递需要两种化学试剂。第一种试剂是传统或主要的神经传递介质个体，其中超过50种(包括血清素，乙酰胆碱，多巴胺和去甲肾上腺素)已经得到了鉴定和描述。这些传统神经传递介质中的每一种在人类神经系统中具有相对有限的功能和神经解剖学的位置。例如，已经知道乙酰胆碱在新皮层和皮层中是占优势的传统神经传递介质。多巴胺/多巴在基底神经节、黑质和黑质纹状体途径中也是如此；血清素在脑干、网状结构和缝际核中也是如此；去甲肾上腺素在脑干和脑桥色素核中也是如此。已经知道，乙酰胆碱和血清素在周围神经皮肤系统中起到重要的功能性作用。

用于有效神经传递的第二种试剂是一氧化氮/环状-GMP(c-GMP)，其似乎以相同方式保存在人类神经系统的所有形式和方面中。这种共同调节剂或共同神经传递介质似乎与传统神经传递介质在传出神经元细胞膜的水平上相互作用，很可能通过糖原-脂肪-蛋白细胞受体。进一步效果可能通过门控通道、具体酶靶向、微丝阵列和细胞素出现在胞内或突触水平上。

对大量神经变性疾病负有主要责任的缺陷并不总是清楚的，并且事实上是变化的。然而，无论什么机理，累积效果是妨碍有效的神经传递和随后的级联系统效果的(其是人类神经系统的主要功能)。

不希望被理论所束缚，在某些实施方案中，本发明是可增加靶向神经突触和网状组织中c-GMP水平的化学制品与可在相同位置增加传统神经传递介质水平的第二种化学制品的组合。不考虑神经变性过程的初始位置或病因，通过物质作用或动力学效应，结果克服了迟钝的和/或失败的有效神经传递和随后的级联反应。用这样的方式，基本上克服了失败的神经传递和继发性的级联反应，从而在更高且更正常水平的响应性条件下发挥功能。事实上，失败的神经传递系统的这种再活化可以在神经元可塑性、再生和细胞程序死亡中引起变化。

适合于提高这些传统神经传递介质和c-GMP的突触浓度的任何药物可以在本发明中与PI-5组合使用，包括目前可用的药物。

例如，在患有晚期痴呆的患者中所看到的解剖变化，表示皮层和新皮层(人脑的认知区域)中的初始可逆性功能紊乱的最终常见的途径，而且推荐的药物组合可在这些区域中引起神经突触缺陷的‘神经恢复’(并且在帕金森氏症的神经褪化性痴呆的情况下，在网状结构和缝际核中也是如此)。

PI-5可以增加上述突触中的一氧化氮水平，导致突触中的可溶性鸟苷酸环化酶的活化，并因此增加二次信使环状-GMP。CI可以增加上述突触中的乙酰胆碱水平，其是单胺神经传递介质。SSRI可以增加上述突触中的血清素水平，其是另一种单胺神经传递介质。

当传出神经元受体蛋白恰当地调节受体活性时，所产生的增加的环状-GMP与乙酰胆碱同时起作用。这种恰当的调节(主要在皮层和新皮层中)可以校正有缺陷的神经元突触活性，并且也可以引起神经元再生和可塑性。

增加的环状-GMP也可以与血清素同时起作用，从而在网状复合体和缝际核中恰当地调节血清素受体活性。然后在该区域中，校正的神经元突触活化过程向上通过皮层和新皮层。

不希望被理论所束缚，在另一个实施方案中，本发明本身涉及药物组合物和/或治疗方案，包括给予三种药物，一种可以增加血清素的突触浓度，一种可以增加乙酰胆碱的突触浓度，和一种可以增加环状-GMP的突触浓度。

“磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)”是指可抑制(例如预防或降低)磷酸二酯酶同功酶(P-5)的催化活性的物质或化合物。酶P-5可催化平滑肌松驰剂环鸟苷酸单磷酸盐(cGMP)的分解。典型地，抑制剂是在其活性位点或在阻滞酶的正常活性的另一个位点与酶结合的小分子(例如MW小于大约1000)。结合可以是共价、离子或通过氢键结合，或这些的组合，并且可以是可逆的或不可逆的。

本领域技术人员可以认识到，现有的许多化合物是PI-5抑制剂。实例包括但不局限于：西地那非(Viagra)，伐地那非(LeVitra)，他达拉非(tadalafil)(Cialis)，敏喘宁，等等。在本发明的一个实施方案中，在本发明实践中使用的PI-5是西地那非。在本发明的另一个实施方案中，PI-5是vardanefil。在又一个实施方案中，PI-5是他达拉非(tadalafil)。

在本发明的某些方面，组合物可以包括一或多种PI-5，例如两种PI-5，三种PI-5，等等。

在本发明的某些方面，给予PI-5与至少一种选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)的组合。SSRIs影响在脑中统管用于彼此发送讯息的神经的化学物质。这些化学信使(称为神经传递介质)是由一种神经释放的，并且由其它神经接纳。不被其它神经接纳的神经传递介质被释放它们的相同神经所接纳。这种过程称为“再摄取”。SSRIs通过抑制血清素的再摄取而起作用，这是可以使更多血清素可以被其它神经所接纳利用的作用。

可以与按照本发明的PI-5组合给予的SSRIs包括但不局限于下列：帕罗西汀(Paxil)，氟西汀(Prozac)，舍曲林(Zoloft)，西酞普兰(Celexa)，氯伏胺，艾司西酞普兰，非莫西汀，氟辛克生，氟伏沙明(Luvox)，曲唑酮，齐美定(zimeldine)，艾司西酞普兰(Lexapro)，阿拉丙酯，奈法唑酮(Serozone)，达泊西汀，度洛西汀，米那普仑，clominpramine，indapline，alaprolclate，西文氯胺，伊福西汀(ifoxetine)，曲唑酮盐酸盐(Desyrel)，文拉法新，丙咪嗪，丙咪嗪N-氧化物，地昔帕明，吡喃达明，氮卓尼尔(dazepinil)，奈福泮(nefopam)，苯呋拉林，非唑拉明，cianoimipramine，利托西汀(litoxetine)，西文氯胺，塞罗西汀(seproxetine)，WY 27587，WY 27866，imeldine，替氟卡宾(tiflucarbine)，维喹啉(viqualine)，巴嗪普令，YM922，S 33005，F 98214-TA，OPC 14523，阿拉丙酯，cyanodothepine，三甲丙咪嗪，奎核氮卓(quinupramine)，度琉平，阿莫沙平，nitroxazepine，McN 5652，McN 5707，VN 2222，L 792339，罗克吲哚(roxindole)，YM 35992，0177，Org 6582，Org 6997，Org 6906，阿米替林，阿米替林N-氧化物，去甲替林，CL 255.663，吡吲哚，吲达曲林(indatraline)，LY 113.821，LY 214.281，CGP 6085A，RU 25.591，萘帕咪唑(napamezole)，双氮奋兴(diclofensine)，EMD 68.843，BMY 42.569，NS 2389，sercloremine，硝基喹哌嗪，腺苷蛋氨酸，西布曲明，氯伏胺和公开在美国专利US 6,365,633和PCT专利公开WO 01/27060中的那些。

在某些实施方案中，SSRI是Luvox。在其它实施方案中，SSRI是Prozac。在另一个实施方案中，SSRI是Celexa。在另一个实施方案中，SSRI是Zoloft。在又一个实施方案中，SSRI是Paxil。

在本发明的某些方面，组合物可以包括一或多种SSRIs，例如两种SSRIs，三种SSRIs，等等。

在本发明的某些方面，PI-5与至少一种血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)组合给予。SNRIs可选择性地防止神经传递介质去甲肾上腺素和血清素的吸收，但对神经传递介质多巴胺不发挥作用。

可以在本发明中使用的合适的SNRIs包括但不局限于：阿托西汀(atomoxetine)，瑞波西汀(reboxetine)文拉法新(Effexor XR或Effexor)，度洛西汀(Cymbalta)，去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(Pristiq)，西布曲明(Meridia，Reductil)，奈法唑酮(Serzone)，米那普仑(Dalcipran或Ixel)，和地昔帕明(Norpramine或Pertofraneis)。

在某些实施方案中，SNRI是Effexor。在其它实施方案中，SSRI是Cymbalta。

在本发明的某些方面，组合物可以包括一或多种SNRIs，例如两种SNRIs，三种SNRIs，等等。

在本发明的某些方面，给予PI-5与至少一种胆碱酯酶抑制剂(CI)的组合。“胆碱酯酶抑制剂”是可抑制或降低乙酰胆碱酯酶或丁酰胆硷酯酶的活性的化合物。可以与按照本发明的PI-5组合给予的CIs包括但不局限于下列：他克林(Cognex)，多奈哌齐(Aricept)，利凡斯的明(Exelon)加兰他敏(galantamine)(Reminyl)，多奈哌齐盐酸盐，美曲膦酯，毒扁豆碱，石杉碱A，毒扁豆碱，庚基毒扁豆碱，苯羟基丙氨酸，tolserine，cymserine，thiatolserine，溴地斯的明，thiacymserine，新斯的明，敌敌畏，phenethylnorcymserine，更斯的明，epastigmine，3-二甲氨基甲酰氧基-1-甲基吡啶，胞磷胆碱，维吖啶，heptastigmine，腾喜龙，TAK-147(即，3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓--8-基)-1-丙酮富马酸盐或其其它盐)，T-82，upreazine，等等。

在某些实施方案中，CI是Cognex。在其它实施方案中，CI是Aricept。

在本发明的某些方面，组合物可以包括一或多种CIs，例如两种CIs，三种CIs，等等。

在本发明的某些方面，PI-5至少与可提高合适神经突触中的有效多巴胺水平的任何合适药剂组合给予。可以与按照本发明的PI-5组合给予的多巴胺激动剂包括但不局限于下列：溴隐亭(Parlodel)，卡比多巴/左旋多巴(Sinemet)，普拉克索(Mirapex)，卡麦角林(Dostinex)，培高利特(Permax)，罗替戈汀(rotigotine)(Neupro)，阿扑吗啡(Apokyn)，罗匹尼罗盐酸盐(Requip)，睾酮，可卡因，马钱子碱，美金胺(Memantine)，安理申(Aricept)，金刚烷胺，麦角乙脲，ER-230，doprexin，多卡巴胺，特麦角脲，左旋多巴，spheramine，罗麦角林(romergoline)，卡莫昔罗，zelandopam，sumanirole，sibenadet，喹吡罗(quinpirole)，喹洛雷(quinelorane)，他利克索(talipexole)，罗克吲哚(roxindole)，4-烷基氨基-2(3H)-吲哚酮化合物，SKF38393，SKF83959，SKF81297，SKF77434，SKF75670，SKF82958，dihydrexidine，dinapsoline，A-77636，ABT-431，CY208-243和A-68930。

在某些实施方案中，DI是溴隐亭(bromocryptine)。在其它实施方案中，DI是Sinemet。在另一个实施方案中，DI是Mirapex。

在本发明的某些方面，组合物可以包括一或多种DIs，例如两种DIs，三种DIs，等等。

在本发明的某些方面，PI-5至少与可提高其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽、和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药剂(OI)组合给予。可以与按照本发明的PI-5组合给予的合适OIs包括但不局限于下列：肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，血清素，褪黑激素，谷氨酸，γ-氨基丁酸，门冬氨酸，甘氨酸，腺苷酸，ATP，GTP，抗利尿激素，抑生长素，神经降压素，促黄体生成激素，胰岛素，组胺，一氧化二氮，一氧化碳，乙酰胆碱，章鱼胺，酪胺，促胃液素，缩胆囊肽，催产素，后叶激素运载蛋白I，后叶激素运载蛋白II，神经肽Y，胰多肽，肽YY，促皮质素，强啡肽，内啡肽，脑啡肽，促胰液素，胃动素，胰高血糖素，血管活性肠肽，生长激素释放因子，神经激肽A，神经激肽B，物质P，韩蛙皮素，促胃液素释放肽和大麻素。

在本发明的某些方面，组合物可以包括一或多种OIs，例如两种OIs，三种OIs，等等。

在某些实施方案中，本发明的组合物包含一种PI-5、一种SSRI和一种CI。

在某些实施方案中，本发明的组合物包含一种PI-5、一种SSRI、一种CI和一种DI。

另外，通过组合按照本发明的药剂，每个都可以降低另一个药剂的副作用，并且两者都有助于治疗神经变性疾病的药理学效果。在其它方面，通过组合按照本发明的药剂，一种药剂可以降低一种其它药剂的副作用，或两种其它药剂的副作用，或与目标组合物中所存在的同样数量药剂的副作用。在另一个方面，组合药剂的结果是可以仅仅降低一种药剂的副作用。

因此，本发明涉及治疗神经变性疾病和皮肤损伤的新方法和组合物，方法是通过给予PI-5与一或多种可增加靶向神经传递介质的药物的组合，包括但不限于：SSRI，SNRI，CI，NI，DI或OI。剂量、制剂和给药：

PI-5与一或多种可增加靶向神经传递介质的药物(包括但不限于SSRIs，SNRIs，CIs，NIs，DIs或OIs)的组合，提供了增强的治疗效果，并且降低了副作用，使得这些药物组合变成极其有效的疗法，特别是治疗神经变性疾病和促进与加快伤口、灼伤和创痕的医治，和保持和改善皮肤和粘膜的健康情况。组合药品的治疗水平将根据个体与个体的不同和疾病与疾病的不同而变化。PI-5与传统神经传递介质增强药物以有效治疗任何具体神经变性疾病的合适数量和间隔相结合，必须在临床上和化学上由家庭专业人员、内科医师或神经病学家来监控。有关制剂可以最终采用每天给予的组合丸剂、每天或每周的贴片、长期注射、植入物形式，或药物的短效形式。

在按照本发明的组合治疗中使用的药品合适剂量的选择，可以由熟练的技术人员来进行确定和最佳化，例如，通过观察患者，包括患者的总体健康情况、对组合治疗的反应，等等。例如，如果确定患者没有显示目标治疗效果，或反之，如果患者感受到数量太多的或严重麻烦的不合需要的或不良的副作用，那么需要进行最佳化。

在一个实施方案中，组合(例如，PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的组合)的各个组分的处方剂量低于单疗法中各个组分的典型的所述剂量。组分可以单独地开处方，或以组合剂量形式。在一个实施方案中，组合(例如，PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的组合)的各个部分的处方剂量低于单疗法中各个组分的典型所述剂量。在另一个实施方案中，组合(例如，PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的组合)的各个组分的处方剂量高于单疗法中各个组分的典型所述剂量。组分可以单独地开处方，或以组合剂量形式。

在另一个实施方案中，PI-5的处方剂量高于单疗法的典型所述剂量，并且一或多种SSRI、SNRI、CI、NI、DI或OI是以等于或低于单疗法的典型所述剂量的剂量来开处方。在另一个实施方案中，PI-5的处方剂量等于或低于单疗法的典型所述剂量，并且一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs是以高于单疗法的典型所述剂量的剂量来开处方。在某些实施方案中，PI-5的处方剂量和一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的处方剂量各自以高于或低于单疗法中各个组分的典型所述剂量的剂量进行描述。

在某些实施方案中，PI-5可以例如每天给予2-400mg，包括每天2-200mg，且包括每天2-100mg。在一方面中，每天给予2-85mgPI-5，包括每天2-80mg，且包括每天5-80mg，和包括每天10-80mg，以及包括每天5-70mg。

在某些实施方案中，当Cialis是PI-5时，Cialis可以例如每天给予2-120mg，包括每天4-70mg。在一方面，每天给予Cialis5-60mg。

在某些实施方案中，当LeVitra是PI-5时，LeVitra可以例如每天给予2-100mg，包括每天4-90mg。在一方面，每天给予LeVitra5-80mg。

在某些实施方案中，当Viagra是PI-5时，Viagra可以例如每天给予5-400mg，包括每天7.5-250mg。在一方面，每天给予Viagra10-200mg。

在某些实施方案中，SSRI可以例如每天给予5-600mg，包括每天5-400mg，包括每天10-400mg，包括每天25-400mg。在一方面，SSRI每天给予5-200mg，包括每天50-200mg，包括每天10-80mg，包括每天10-50mg，包括每天10-20mg。

在某些实施方案中，当Luvox是SSRI时，Luvox可以例如每天给予5-600mg。在一方面，每天给予Luvox 10-400mg。

在某些实施方案中，当Prozac是SSRI时，Prozac可以例如每天给予5-200mg。在一方面，每天给予Prozac 10-80mg。

在某些实施方案中，当Celexa是SSRI时，Celexa可以例如每天给予5-100mg。在一方面，每天给予Celexa 10-20mg。

在某些实施方案中，当Zoloft是SSRI时，Zoloft可以例如每天给予25-400mg。在一方面，每天给予Zoloft 50-200mg。

在某些实施方案中，当Paxil是SSRI时，Paxil可以例如每天给予5-200mg。在一方面，每天给予Paxil 10-80mg。

在某些实施方案中，SNRI可以例如每天给予5-500mg，包括每天5-300mg，包括每天7-250mg。在一方面，每天给予SNRI20-200mg。

在某些实施方案中，当Effexor是SNRI时，Effexor可以例如每天给予5-500mg。在一方面，每天给予Effexor 10-400mg，包括每天25-300和50-200mg。

在某些实施方案中，当Cymbalta是SNRI时，Cymbalta可以例如每天给予10-400mg。在一方面，每天给予Cymbalta 20-200mg。

在某些实施方案中，CI可以例如每天给予5-200mg，包括每天10-200mg，包括每天10-120mg。在一方面，每天给予CI 5-120mg，包括每天10-120mg，包括每天5-100mg。在另一个方面，每天给予SSRI10-20mg。

在某些实施方案中，当Cognex是CI时，Cognex可以例如每天给予5-200mg。在一方面，每天给予Cognex 10-120mg。

在某些实施方案中，当安理申(Aricept)是CI时，安理申(Aricept)可以例如每天给予5-100mg。在一方面，每天给予安理申(Aricept)10-20mg。

在某些实施方案中，DI可以例如每天给予0.125-80mg，包括每天0.125-40mg。在另一个方面，每天给予DI 0.125-9mg。

在某些实施方案中，当溴隐亭(bromocryptine)是DI时，溴隐亭(bromocryptine)可以例如每天给予2.5-80mg。在一方面，每天给予溴隐亭(bromocryptine)2.5-20mg。

在某些实施方案中，当Sinemet(25/100)是DI时，Sinemet可以例如每天给予2tabs-40tabs。在一方面，每天给予Sinemet 2tabs-40tabs。

在某些实施方案中，当Mirapex是DI时，Mirapex可以例如每天给予0.125-40mg。在一方面，每天给予Mirapex 0.125-9mg。

在某些实施方案中，也可以相应地给予可提高其它神经传递介质例如氨基酸、单胺、神经肽，和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的化学浓度的任何合适药物(OI)。

进一步的，患者可以在几周、几个月或几年期间内接受具体剂量。例如，1周，2周，3周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，1年，2年，3年，4年，5年等等。

在一些实施方案中，组合治疗的“有效量”是可导致至少一种与神经变性疾病或皮肤损伤相关的病理参数降低的数量。由此，例如，在一些实施方案中，与期望的参数(该参数与单治疗方案或根本没有治疗相关)降低相比，组合治疗的有效量是可有效获得至少大约10％、至少大约15％、至少大约20％、或至少大约25％、至少大约30％、至少大约35％、至少大约40％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％、至少大约75％、至少大约80％、至少大约85％、至少大约90％。或至少大约95％降低的数量。

当在独立的制剂中给予时，PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可以基本上同时给予(例如，彼此在下列时间之内：大约60分钟，大约50分钟，大约40分钟，大约30分钟，大约20分钟，大约10分钟，大约5分钟，或大约1分钟)，或按下列时间分开给予：大约1小时，大约2小时，大约4小时，大约6小时，大约10小时，大约12小时，大约24小时，大约36小时，或大约72小时，或更多时间。

特别有利的是，将本发明的组合物配制为单位剂型，以便于给药和剂量的均匀性。本发明的新剂量单位形式的标准取决于含有PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的组合物的独特特性，和所要获得的具体治疗效果。可以参考组分的常用量和给予方式来进一步确定剂量。在本发明范围内的还有：配制具有组合治疗的每种活性组分的单一物理分散剂型(例如，具有PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的单一剂型)。

给予本发明的组合物或组合的方法尤其取决于所使用的PI-5的类型和选择的一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs。PI-5和一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可以在相同组合物中一起给予，或在两独立的组合物中同时或顺序给予。此外，可以以治疗组合物或组合的形式给予目标或患者一或多种PI-5或一或多种SSRI、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs，例如，以同时或顺序给予的一或多种独立组合物形式。给予计划取决于PI-5和所选择的SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的类型。例如，一或多种PI-5和一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可能具有刺激效果，并且这种刺激效果的程度可以根据所选择的具体药剂而变化。相应地，一或多种PI-5、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可以具有显著的刺激效果，并因此可以比给予具有较小刺激效果的一或多种PI-5s、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs更早地给予(在当天)。同样，一或多种PI-5、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可能具有镇静效果，并且这种镇静效果的程度可能根据所选择的具体药剂而变化。相应地，具有显著镇静效果的一或多种PI-5s、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可以比给予具有较小镇静效果的药剂更晚地给予(在当天)。此外，分别具有较小刺激或镇静效果的一或多种PI-5s、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可以同时给予。

可以使用任何合适的给予模式来给予活性剂。由此，给予可以是以例如口服、局部、肠胃外、透皮、透粘膜(包括直肠、阴道和尿道)、舌下、吸入剂型给予或通过剂量形式的植入池来给予。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内和肌内注射。

根据给予模式，药物制剂可以是固体，半固体或液体，例如，片剂，胶囊，锭剂，液剂，混悬剂，乳剂，栓剂，颗粒剂，丸剂，珠粒，粉剂，等等，优选利用适合于单次给予确切剂量的单位剂型。可以使用药物制剂领域已知的和描述在相关文本和文献(例如描述在下列中的那些)中的常规方法来制备合适药物组合物和剂型：Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(Easton，PA：Mack Publishing Co.，1995)。对于有口服活性的那些化合物，通常优选口服剂型，包括片剂，胶囊，锭剂，液剂，混悬剂和糖浆剂，并且还可以包括多种颗粒、珠粒、粉末或小丸，可以将它们密封，或不密封。优选的口服剂型是片剂和胶囊。

如上所述，特别有利的是，将本发明的组合物配制为单位剂型，以便于给药和剂量的均匀性。本文使用的术语“单位剂型”是指适合作为所治疗个体的单位剂量的物理分散单元。也就是说，将组合物配制为分散的剂量单位，各自含有预定“单位剂量”的经计算适于产生目标治疗效果的活性剂以及所需要的药物载体。本发明的单位剂型的标准取决于所递送的活性剂的独特特性。可以参考组分的常用量和给予方式来进一步确定剂量。应注意，在某些情况下，组合中的两个或多个单一剂量单位可以提供治疗有效量的活性剂，例如，结合在一起的两个或多个片剂或胶囊可以提供所选择的PI-5s和SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的治疗有效剂量，以使每个片剂或胶囊中的单位剂量近似地是治疗有效量的50％。

可以使用标准片剂加工方法和设备来制备片剂。优选直接压缩和制粒技术。除了活性剂之外，片剂通常含有非活性的可药用载体物质，例如粘合剂，润滑剂，崩解剂，填料，稳定剂，表面活性剂，着色剂，等等。

对于具有口服活性的那些药物活性剂，胶囊也是优选的口服剂型，在这样的情况下，可以以液体或固体(包括微粒，例如颗粒剂、珠粒、粉剂或丸剂)形式来密封含有活性剂的组合物。合适的胶囊可以是硬或软胶囊，并且通常由凝胶、淀粉或纤维素材料制成，优选明胶胶囊。优选，将两段的硬胶囊密封，例如用凝胶带，等等。参见例如本文先前引用的Remington：The Science and Practice of Pharmacy，其描述了制备密封药物的物质和方法。

不论片剂、胶囊、锭剂或微粒剂，如果需要的话，都可以配制口服剂型，以便提供所选择的PI-5s和SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的控制释放，并且在优选实施方案中，本制剂是控制释放的口服剂型。通常，该剂型可提供持续释放，即，在延长的时间周期内，从该剂型中将PI-5s和SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs逐渐释放到患者身体中，典型地，在大约4至大约12小时范围内，典型地在大约6至大约10小时范围内，提供药剂的基本上稳定的血液水平。在特别优选实施方案中，在口服含有PI-5s和SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的剂型之后，药品的血液水平得到明显逐渐的增加，经过至少4-6小时，才达到峰值血液水平，药品血液水平的增长率近似地是线性的。另外，在优选实施方案中，在持续释放周期的最后，血液水平同样逐渐降低。

通常，正如本领域普通技术人员所理解的那样，通过将活性剂分散在可逐步水解物质例如亲水性聚合物的基质内，或用这种物质来涂渍含有药品的固体剂型，可以配制持续释放剂型。可用于提供持续释放包衣或基质的亲水性聚合物包括，例如：纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由下列形成：丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸烷基酯，甲基丙烯酸烷基酯，等等，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物；和乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮，聚醋酸乙烯酯和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。

本文优选的持续释放剂型由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物组成，可以由商品名称“Eudragit”从Rohm Pharma(Germany)得到。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以以溶解在有机溶剂、水分散体中的形式、或以干粉形式提供。优选的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如Eudragit L和Eudragit S系列聚合物。特别优选的这种共聚物是Eudragit L-30D-55和EudragitL-100-55(后面的共聚物是可以与水重构的Eudragit L-30D-55的喷雾干燥形式)。Eudragit L-30D-55和Eudragit L-100-55共聚物的分子量近似地是135,000Da，游离羧基与酯基的比例近似地是1∶1。该共聚物通常不溶于pH值低于5.5的水流体。另一种特别合适的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是Eudragit S-100，其与Eudragit L-30D-55有区别，其游离羧基与酯基的比例近似地是1∶2。Eudragit S-100在低于5.5的pH值下不能溶解，但不同于Eudragit L-30D-55，其在pH5.5至7.0范围内的水流体中的溶解性差。这种共聚物能在pH7.0和高于pH7.0的条件下溶解。也可以使用Eudragit L-100，其具有pH值-依赖性溶解特性(在Eudragit L-30D-55和Eudragit S-100两者之间)，其在pH值低于6.0的条件下不能溶解。本领域技术人员可以理解，可以用具有类似的pH值依赖性溶解特性的其它容许的聚合物来代替Eudragit L-30D-55、L-100-55、L-100和S-100。其它优选的Eudragit聚合物是阳离子型的，例如Eudragit E、RS和RL系列聚合物。Eudragit E100和E PO是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯)的阳离子型共聚物，而Eudragit RS和Eudragit RL聚合物是类拟的聚合物，由中性异丁烯酸酯和少量比例的甲基丙烯酸三甲基胺基乙基酯组成。

对于肠胃外给药，按照本发明的制剂包括无菌含水和非水液剂、混悬剂和乳剂。注射含水液剂含有水溶性形式的活性剂。非水溶剂或赋形剂的实例包括脂族油，例如橄榄油和玉米油，合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三酸甘油酯，低分子量醇，例如丙二醇，合成的亲水性聚合物，例如聚乙二醇，脂质体，等等。肠胃外制剂也可以含有佐剂，例如增溶剂，防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂和稳定剂，水悬剂可以含有可增加混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇和葡聚糖。通过引入杀菌剂，通过可保留细菌的过滤器进行过滤，照射，或加热，可以使注射制剂变得无菌。它们还可以使用无菌注射介质来制备。活性剂也可以是干燥例如冷冻干燥的形式，在临近通过注射给药之前，可以用合适赋形剂将其再水合。

使用常规透皮给药系统，活性剂也可以通过皮肤给予，其中活性剂包含在充当给药装置的层状结构(附着在皮肤上)内。在这种结构中，药品组合物包含在位于上部垫层下面的层或“储层”中。层状结构可以包含单个储层，或它可以包含许多储层。在一个实施方案中，储层包含可药用接触粘合物质的聚合物基体，在给药期间，其可以使系统附着于皮肤上。或者，以分开和分离的层形式提供包含药品的储层和皮肤接触粘合剂，粘附剂在储层的下面，在这种情况下，其可以是上述的聚合物基体，或可以是液体或水凝胶储层，或可以采用其它形式。透皮给药系统可以另外包含皮肤渗透增强剂。

除了先前描述的制剂之外，可以将活性剂配制为长效制剂，用于活性剂的控制释放，优选在长时间周期内持续释放。这些持续释放剂型通常通过植入方式给药(例如皮下或肌肉内或或通过肌内注射)。

在另一个方面，本发明的组合治疗可以是局部制剂。按照目标发明，将作为局部制剂的PI-5与SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的组合的有效或最佳数量施用于皮肤表面。对本领域技术人员显而易见的是，有效或最佳数量将根据所使用的具体药剂组合、所治疗的具体疾病状态或病症等等而变化。局部制剂可以应用于任何方便的局部位点。有利的局部位点包括但不局限于：臂，腿，面部，颈，躯干，等等。可以用任何方便的方式来完成施用，并且可以规定至少部分地通过局部制剂的形式施用，即，不论是否将局部制剂以乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、液剂、泡沫体、粉剂等等形式，容纳制剂的容器，等等形式呈现。例如，可以将局部制剂喷到皮肤表面上，碾压到皮肤表面上，或患者可以使用药签、手指等等来施加局部制剂。本领域技术人员已知施加局部制剂的其它方案，并且可以按照目标方法来使用。

虽然通常口服、胃肠外、透皮、局部或通过长效植入物来给予本组合物，但其它给药模式也是合适的。例如，可以透粘膜给药，例如直肠或阴道给药，优选使用栓剂，该栓剂除了包含活性剂之外，还包含赋形剂，例如栓剂石蜡。透粘膜给药还包括经尿道给药，例如，在Place等人的美国专利US 5,242,391、5,474,535和5,773,020中所描述的。用本领域众所周知的标准赋形剂，还可以制备经鼻或舌下给药的制剂。还可以将本发明的药物组合物配制为吸入剂，例如，在盐水中的液剂、干粉或气雾剂。

适应症：

神经变性疾病

当本发明与许多药学药剂和治疗方案结合使用时，具体相关的病症包括神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，具有帕金森特征的额叶-颞叶痴呆，进行性核上麻痹，实质性运动障碍和痴呆。

至少一种PI-5与一或多种可增加靶向神经传递介质的药物(包括但不限于SSRIs，SNRIs，CIs，NIs，DIs或OIs)的组合，可提供提高的治疗效果，并且降低副作用，使得这些药学组合变成极其有效的疗法，特别是治疗神经变性疾病。适合于用目标组合治疗方案的患者包括患有与神经变性疾病相关的下列病症的个体。

帕金森氏症

帕金森氏症是慢性和进行性神经变性运动障碍，症状在长时间内持续，直至恶化。该疾病首先由伦敦医生(名为Dr.JamesParkinson)进行了描述。

帕金森症起因于逐渐的机能失调和黑质中的细胞损失，在脑中，黑质是主要的多巴胺制造者。人们认为，这种神经传递介质负责将信息发送至脑的不同部分(负责运输控制和协调)。多巴胺产生减少可以减慢从脑至不同器官的讯息发送过程，干扰个体控制和开始任何移动的能力。

帕金森病的三个关键标志是静止时产生震颤(晃动)、僵直和移动的起始减缓(称为运动徐缓)。这些特征当中，确定诊断需要两个。姿势不稳定是第四个关键标志，但其在疾病中出现较晚，通常在PD8年或更多年之后。

静止时的震颤通常在一个胳臂上开始，并且可以开始和停止。如同大部分震颤的情况一样，当在受力状态下时，它开始恶化，在休息或睡眠期间得到改善。几个月至几年之后，可能影响两个胳臂，但常常保持开始时的不对称性(不平衡)。PD震颤还可能涉及舌头、口唇或下巴。存在特性PD震颤，且静止时的四肢震颤是最突出的特性。震颤可以表现为手的搓丸样震颤动作或手或胳臂的简单摆动。

僵直是指其他人移动你的关节时的阻力增加。阻力可以是均匀的(铅管)或启动和停止(齿轮)。(认为齿轮是震颤而不是僵直)。使其他人弯曲和延伸你的松驰的腕部来测试僵直。相对的四肢的随意运动可以使僵直更明显。

运动徐缓是指移动迟缓，但还包括无计划移动的减少和移动规模的减少。运动徐缓还表现为写字过小症(小的字迹)，表情缺乏(面部表情减少)，眨眼速率降低和发音过弱(言语模糊)。

姿势不稳定是指用于保持你正直的反射不平衡和丧失。这种症状是重要的里程碑，因为它不容易治疗，并且是疾病晚期残疾的共同根源。

其它症状包括：当开始行走(开始-暂停)、在转弯期间或穿过入口例如通过门口时的僵硬，可能出现颈、躯干和四肢的弯曲姿势，精神状态改变通常出现在PD晚期，并且影响15-30％患有PD的人，短时记忆和视觉-空间功能可能削弱。

PD的发病一般是不能保持平衡，最常见的初始发现是一个胳臂的非对称静止性震颤(rest tremor)。大约20％的人首先感受到一只手笨拙。

诊断PD的最好的临床预测是不对称性、出现静止性震颤和对多巴胺代替治疗的良好响应。

帕金森症影响所有个体，与他们的性别、经济状况、地区和社会地位无关。然而，男人形成该疾病的危险稍微大一些。另外，某些研究还显示，与非洲人-美洲人和亚洲人相比，高加索人更倾向于该疾病。年龄是该疾病的最终决定因素。越年长的人，(他/她)更可能形成该疾病；然而，已经报道了帕金森症在比40岁年轻的个体中的几个病例。

阿尔茨海默氏疾病(AD)

阿尔茨海默氏疾病(AD)(最常见的痴呆原因)是脑障碍的积累，通常出现在老年人中，以脑功能的缓慢进行性损失为特征，特别显著的是记忆流逝，定向障碍，意识模糊，心境不稳，个性改变，语言问题例如对于日常目标难以找到正确的用词，行为抑制丧失，机能丧失和偏执狂。AD的预测和病程变化范围很大，病程可以是几年至20年以上。在这个时候，控制记忆和思维的脑部分首先受到影响，而后其它脑部分发生变化，最终导致脑细胞死亡。

AD的特点在于脑中的独特的神经病理变化。其中最显著的是在影响神经突触和神经-神经细胞交流的脑神经内的神经原纤维出现斑块和纷乱的现象。

AD主要影响60岁或60岁以上的人。形成AD的危险随着年龄而持续增加。例如，80岁的人比65岁的人具有更显著的危险。在美国大约五百万人患有AD，在世界范围内，超过三千万人患有AD。许多其它人患有轻度或最轻微的认知削弱，其常常先于痴呆出现。

由于人口的老年化，患有AD的人数在今后的几十年中还会实质性增加。该疾病影响所有的人种和种族，并且与男人相比，似乎更容易影响女性。

AD是进行性疾病，其意味着AD随着时间的推移会变得更恶化。它不能利用任何已知的疗法来治愈或逆转。开始时，症状常常是隐蔽的。

随着时间的推移，患有该疾病的人会失去他们清楚地思维和分析、断定情况、解决问题、精神集中、记忆有用信息、照顾自己和甚至谈话的能力，并且常见的是行为和个性的改变。

患有轻度AD的人通常需要严密监督，帮助做日常工作，例如烹调、购物和支付帐单。患有严重AD的人只能独自做一点工作，并且需要完全的专职看护。因此，AD被认为是主要的公众健康问题。在美国，照顾患有该疾病的人的费用估计每年需要$1000亿以上。根据疾病的严重程度，每个患病的人的平均年费用是$20,000至$40,000。该费用没有考虑患病人的生活质量的损失，也没有考虑对家庭护理员的体力和情感的影响。

肌萎缩性侧索硬化(ALS)

ALS，亦称Lou Gehrig′s疾病，是位于中脑、脑干和脊髓中的上下运动神经元的进行性神经变性疾病。在ALS中，这些区域中的运动神经元变得功能失常，并且慢慢地死亡，当这种现象出现时，肌肉不再能从脑中接受神经脉冲。然后肌肉开始弱化和萎缩，最终导致肌肉瘫痪。ALS的特点在于：脑和脊骨(Chord)中的运动神经元出现快速进行性退化，其最终引起瘫痪和早亡。总的来说，ALS的发病率很低(在100,000个个体中大约5个)，但发病率随着年龄而提高，在55和75岁之间显现高峰，ALS患者发展相当快，并且在诊断之后，仅仅5％的ALS患者能够生存五年以上。ALS的诊断由神经病学家进行，并且通常按照一组体征和症状，但也有不按照常见临床病程的非典型性的ALS病例，并且不会显示传统ALS的全部典型的体征和症状。

ALS以一个或多个肢体的虚弱、使用不便或萎缩开始。开始时，吞咽或说话困难。开始时的症状非常隐蔽，并且可能遭到忽视。常见的症状包括下列：站立、行走或奔跑困难，笨拙-频繁摔倒或倒下，细小的手动作例如扣钮扣、书写、旋转锁中的钥匙出现困难，手的肌肉萎缩，舌头萎缩，咀嚼食品困难，吞咽困难(噎噻)，说话困难，过分敏感的呕反射，形成言词困难(发音困难)，特定肌肉虚弱和萎缩，肌肉变硬、僵(痉挛状态)，肌肉痉挛，和皮肤下面的可见的肌颤搐(肌束颤搐)。

有证据证明，患有ALS的患者具有额叶功能紊乱。通常，这种功能紊乱无临床症状(不容易发现或引起症状)，只有当用重点测试进行具体寻找时，才可以发现。然而，在少数患者中，临床上显著的认知削弱变得很明显，由自始至终的连续异常性扩展至明显额颞痴呆。除了计划和排序困难之外(由于额叶疾病，最常见的现象是“执行功能紊乱”)，一些患者对他们的情况和对自己和其喜欢的人及其它人的影响可能表现出另外莫名其妙的冷淡或缺乏理解；幸运的是，他们可能很少变得比他们的通常行为更不友好。ALS的这些方面(当存在时)，可能对护理人和类似的保健人员造成较大的挑战，并且他们可能与较短的存活率相关。

忧郁症和焦虑症可以出现在ALS患者中。虽然难以证明，但这些是疾病过程本身的可能部分，而不仅仅是患者对他们病症的反应。可以治疗忧郁症和焦虑症。最后，一些ALS患者常常显现所谓的假延髓病影响，表现为无意识、无控地突发哭或笑声，其与他们的基本心情不同。

随着疾病的发展，患有ALS的人丧失进行日常活动的能力，例如穿衣、进食和工作。最终，需要帮助才能够起床。人受限于轮椅或床(可能形成褥疮)。因为呼吸肌弱化，呼吸变得越来越难。肺炎的危险增加。

在美国，每年确诊的ALS大约5,000人，其中认为大约20,000人患有该病症。它影响所有的人种和种族。该疾病可能在任何年龄出现，但最常见的是在年龄为40-60岁的人中。男性通常比女性更易受影响。ALS是不能治愈的，并且该疾病的结果是不可逆的。

多发性脑硬化(MS)

多发性脑硬化是中枢神经系统的神经疾病，并且它出现在年轻以及年长的人中。在各种脑部分中的神经由保护性绝缘体(由蛋白髓磷脂及嵌入在脂质壳中的其它蛋白组成)所覆盖，使得引起神经传导的电脉冲得到保护。在MS中，针对髓磷脂及其它抗原的炎症和自身免疫抗体的出现，可导致保护性的外壳分解并失去其保护能力(脱髓鞘)，引起沿着神经的电脉冲的减少或损失。在进行性MS中，由于脱髓鞘，和沉积在神经细胞上的斑块可达到神经细胞出现死亡的位点，而损伤神经细胞。

MS的体征和症状包括视力障碍，肌无力，疲劳，麻木，协调运动和平衡困难，震颤，眩晕，听力丧失，记忆丧失，判断力削弱，行为变化和疼痛。这些症状可以循环或复发-开始时轻微，以后变成进行性的，并且恶化出现稳定的降低。MS几乎可以影响任何有髓神经、传感或运动神经元，并且它可以引起广泛的体征和症状。

多发性脑硬化的症状可以根据人与人的不同而不同。视觉、传感和运动体征和症状是多发性脑硬化的所有部分。临床表现是变化的，因此有明显的大量症状可以出现。有些人患有轻度的多发性脑硬化，经过若干年几乎没有残疾。其它人患有更重的多发性脑硬化，需要坐轮椅或卧床。还有一些人可能在他们的总寿命中无症状(没有多发性脑硬化症状的一些个体附带地患有多发性脑硬化病变(利用MRI)，或一些个体在他们死后进行的脑试验中，意想不到地显示他们受到该疾病的影响)。在某些情况下，这种可变性使得难以确诊多发性脑硬化。通常，会将体征和症状误认为是初期精神病。

多发性脑硬化通常影响小脑，小脑是负责平衡和精细运动协调的脑部分。因而，当行走和用他们的手进行细致工作时，患有多发性脑硬化的人常常难以保持他们的平衡。可能发生无法解释的拿不住杯子或其它物体，或反常的虚弱。

患者可能感受到面部疼痛，称为头晕的旋转感觉，并且有时会丧失听力。这种疾病几乎可以涉及身体的任何区域，使得这种疾病成为其它神经系统病症的主要模拟器。患者可能感受到一个或多个臂或腿的痛苦的肌肉痉挛或力量丧失。常常影响进行接触、疼痛和温度感觉的神经纤维，导致胸、腹部、臂或腿的麻刺感、麻木或触电类型的痛觉。

多发性脑硬化涉及负责膀胱和肠的不自主活动的神经。患者可能常常患有便秘和尿储留。这些症状引起其它并发症，例如膀胱、肾脏或血液的感染。

患有多发性脑硬化的大多数人具有经常性的疲劳状态。对于某些患有多发性脑硬化的人，与携带杂货一样简单的事情上楼梯是不可能完成的工作。

在北欧血统的个体中多发性脑硬化更常见。女性形成多发性脑硬化的可能性比男性大两倍。多发性脑硬化通常影响年龄在20和50岁之间的人，发病的平均年龄大约为34岁。

额颞痴呆(FTD)

FTD是临床上定义的异质组综合症，其具有行为和个人行事上的逐渐和进行性改变，和/或逐渐和进行性的语言功能紊乱。最初症状一般不影响其它认知领域，例如记忆，并且很少在年龄超过75岁时发病。在有些情况下，行为和语言缺陷还伴有震颤性麻痹或进行性运动神经元病。从神经病理来说，FTD由额侧和/或颞叶中的神经变性所引起。

最常见的表现是社交和个人行为方面的初期变化，以难以将行为调节至形势的社会要求为特征。这常常与缺乏抑制力有关，导致冲动或不适当的行为，例如在不合适的时间进行诅咒，突发挫折感，或缺乏社交的机智性。

随着疾病的发展，可能引起明显的犯罪行为(例如，店内行窃)、差的财政判断或冲动的购买欲望。极端时，可能出现自我毁灭的冲动行为，如有时患者会设法从移动的汽车中出来。在一些个体中，会出现不合适的性行为。

还可能具有重复或强制行为。这包括：全神贯注地重复具体动作(例如，反复读相同的书)，或重复具体的体力活动(例如，重复地走向相同位置)。

饮食习惯和个人卫生也可能发生变化。饮食过量是常见的，而且具有仅仅进食某些食品的饮食习惯。对个人的外貌也缺乏关心，在疾病初期，患者可能格外地不整洁。

所有这些出现在一类对其行为极少了解或关心的患者中。即使有记忆障碍，但这些患者不具有真正的健忘综合症。他们能够遵循日常的事件，并且能够定向。

FTD影响了大约250,000个美国人，或在年龄45至64岁的人之中，估计FTD的发病率是每100,000人中有6.7个。该疾病平均地影响两种性别。大约40％的患者具有清晰的家族史。该疾病的平均持续时间是大约八年。

进行性核上麻痹(PSP)

进行性核上麻痹是罕见的脑变性疾病。该疾病可削弱移动和平衡能力。许多患有PSP的人也会感受到心情、行为和个性的变化。认知心理过程例如思维、记忆、注意力和言语能力的衰退不是罕见的。当这些精神变化严重到足以妨碍日常活动时，称作痴呆。

PSP是进行性疾病，意味着PSP随着时间的推移会变得更恶化。该疾病影响核上面(“核上”)的脑部分，其在控制眼运动的神经系统部分中具有豌豆大小的构造。麻痹是指无力，并且正是由于这种在眼运动中的特征性无力，该疾病由此被命名。

PSP的症状通常呈现得非常慢。许多人感受到长时期的症状，例如疲劳(感觉疲劳)，头痛，关节疼痛，眩晕和忧郁症。逐渐地，显现出下列更多的具体症状：无法解释的平衡问题，行走时步伐僵硬或不灵活，移动非常缓慢，频繁倒下，笨拙，视觉问题(模糊或复视，控制眼运动的问题和不能保持眼接触)，光敏性，行为或人格改变，兴奋，不高兴，记忆丧失，健忘，冷漠(漠不关心)，思维、分析、计划缓慢，不合适的笑或哭，突然生气或突发攻击性，语言不清，吞咽问题，面具样面部表情(没有表情)，肌肉痉挛，和不能容纳尿(失禁)。

在美国，大约20,000人患有PSP。该疾病通常在60岁或更年长的人中形成。在60多岁的前期，症状一般变得显著，尽管该疾病有时影响40或50岁的人。与女性相比，PSP在男性中略微常见一些。

因为PSP主要影响年长的人，并且具有稍微类似的症状，因此常常将其误认为帕金森病，帕金森病是更加常见的运动障碍。对它们加以区别是重要的，因为可帮助许多帕金森病人的疗法不能帮助PSP病人。

实质性运动障碍

运动障碍是无意识的过度异常活动。有几种不同类型的运动障碍，每种具有不同的临床症状、病因和疗法。具有某些慢性脑障碍的成人和儿童常常显现运动障碍的症状。运动可能出现于头、臂、腿、手、脚、口唇或舌头。可以将运动障碍分类为舞蹈病、肌张力障碍、肌阵挛、震颤和突发性的迟缓(迟发类型)。运动障碍的其它形式包括指痉病、颤搐、静坐不能、抽搐、刻板症和多动腿。运动障碍还可以被称作运动过度综合症。

舞蹈病是无规律的、无意识的、非韵律性的、急剧的、快速的和非持续痉挛性异常活动，其连续地从一个身体部分传导至另一部分。运动是孤立的、简短的和很少发生的。舞蹈病可以导致不能保持持久性收缩，这可以使受影响的人丢下物体。患有舞蹈病的人具有无规律的舞蹈样步态。舞蹈病的原因还没有完全了解。

静止时出现的肌张力障碍可以以动态(阵挛)形式持续。肌张力障碍可以是局灶性或普遍性的。局灶性肌张力障碍是单个身体部分中的不自主运动，其通常包括眼睑痉挛(脸的上部)、间歇性的斜颈(颈部的)和指痉挛。影响两个或多个身体区域的肌张力障碍被称作节段性肌张力障碍。普遍性的肌张力障碍一般影响躯干、一或两条腿和别的身体部分。其它类型的肌张力障碍包括Merge′s综合症(当打开和关闭口腔时的颌肌肉痉挛)。由于喉(咽喉)肌肉的痉挛，间歇性的肌张力障碍可以导致说话缺陷。肌张力障碍患者的肌肉运动强度可以变动，并且在疲劳、紧张、活动和姿势变化期间症状出现恶化。在某些情况下，肌张力障碍的奇怪症状可能被误认为心理疾病。肌张力障碍可以遗传而得，或可以由于其它主要原因而获得。显现肌张力障碍的遗传疾病是罕有的，并且包括多巴响应性肌张力障碍、特发性紧张性肌张力障碍和x-连接性肌张力障碍-震颤性麻痹(在Ashkenazi Jews中发现)。

肌阵挛是指简短的、突然的和严重的肌肉收缩(正性肌阵挛)和冲击类运动或抑制(负性肌阵挛)。肌阵挛可以是普遍化的或孤立的。该运动包括有节奏的无规律痉挛或振动性痉挛，其突然出现，而后逐渐减弱。异常性痉挛与环境刺激有关，例如光、声响、运动和视觉威胁。该病症可能被误诊断为癫痫。肌阵挛通常在静止时出现，但还可以在受到影响的身体部分进行主动活动时出现，将其称为动作性肌阵挛。动作性肌阵挛比静止性肌阵挛更容易丧失能力。

震颤是规则的有节奏的振动，但在速度、位置、幅度和恒定性方面可以变化，并且取决于震颤的类型和严重程度。震颤可以在动作、静止，和保持位置或姿势时出现。因此，震颤可以是快速的，以至于常常将其描述成“光闪烁”。震颤的亚型包括静止性震颤，原发性震颤，其是在静止或活动时的姿势性震颤，可能遗传而得，或运动性震颤(“动态”震颤)。静止性震颤通常是缓慢的，在活动期间出现，当动作开始时消失(例如帕金森氏症)。原发性震颤通常是良性的，但可以导致残疾，这是由于手写出现缺陷和与每天生活相关的活动受到限制。原发性震颤可以遗传而得。

突发性的运动障碍是包括突发性的运动诱发性运动障碍、阵发性运动失调、突发性的催眠运动障碍、突发性的应力-引起的运动障碍和突发性的非运动诱发性运动障碍的一组病症。突发性的运动障碍是运动机能亢进的病症，以间歇性的不自主运动为特征，包括源于其它运动障碍例如舞蹈病、指痉病、肌张力障碍和挥舞症的症状。突发性运动障碍的急性发作可以持续几秒钟至几天。阵发性运动失调的特点在于运动失调的间歇性急性发作，其可以持续几秒钟至几小时。突发性的运动障碍可以由长时间用力、睡眠、紧张、醇、咖啡、茶、疲劳、突然的随意运动、热或寒冷所引起。

指痉病是以连续、缓慢和扭曲的运动为特征的病症。运动通常是四肢性的，并且常常涉及面部、颈和舌头肌肉。该病症可以在静止时或当进行随意运动时出现。在受到影响的人中，运动速度有时提高，并且症状与舞蹈病的症状相似(称为舞蹈手足徐动症)。如果持续肌肉收缩并导致姿势异常，指痉病运动可以与肌张力障碍的运动进行交融。

挥舞症是夸大的舞蹈样运动，其运动很快，并且通常影响四肢。受到影响的个体呈现出投掷和甩打运动。通常，挥舞症影响身体的一侧(单侧)，产生称为单侧抽搐的病症。

静坐不能是指复合运动，例如抽搐、强迫症和习惯动作，其运动是刻板的，并且当执行运动行为时通常可以减轻。一般地，当就座时，静坐不能的人可以呈现出运动状态，包括症状例如腿交叉和不交叉，辗转不安，对侧步，抚弄头皮，或摇动身体。患者在具体受到影响的身体部分上会具有烧灼感，并且他们可能发出连续的呻吟和叹息声。

抽搐可以分成两种病症：运动性抽搐(异常活动)和/或声音抽搐(异常音)。儿童可能存在运动和声音抽搐两者的慢性病症(Gilles dela Tourette综合症)。简单的抽搐运动非常类似于舞蹈病或肌阵挛的痉挛(急剧，单独，突然，孤立)。复杂抽搐是连续运动的明显协调模式的运动，但它们每次出现时未必相同，并且它们可能出现在身体的不同区域。抽搐是快速运动，如果在受到影响的身体部位持续收缩，它们相似于张力障碍的运动。可帮助区别抽搐与其它运动障碍的一个主要临床征象是在抽搐影响的人中出现无意识的眼部(眼睛)运动。抽搐的眼部现象可以包括眼睛的简短的痉挛或持续的眼睛偏斜。两种其它运动障碍(肌阵挛和肌张力障碍)可以存在无意识的眼部现象。对于声音抽搐，受到影响的人可能呈现咕哝、清嗓的声响，或甚至淫秽的言语(秽语症)。语音抽搐(包括鼻音和声肌)可以分成简单的语音抽搐例如清嗓或吸气，或复杂的语音抽搐，其包括茎皮类噪音和语言冗长。

刻板症是频繁的运动，并且可以持续几分钟。这些运动是重复和相同的(连续刻板症)。与智力迟钝、孤独症和精神分裂症有关的奇怪运动是刻板症。连续刻板症是另一种类型运动障碍(称为迟发性运动障碍)的特征，其由抗精神病和安定药物的治疗引起。

迟发性(迟发)运动障碍是指一组以运动机能亢进为特征的运动障碍，包括口颌面运动障碍、舞蹈病、抽搐和/或指痉病的混合现象。异常活动可以影响口唇、面部、躯干、舌头和四肢的肌肉，妨碍进食和灵巧性。迟发性运动障碍的最具特征性的症状是口颌面运动障碍，其通常从缓慢的、轻微的舌头运动开始，而后是口唇和舌头的夸张运动。受到影响的个体具有可以发展为咬合运动、眨眼、脸颊突起、扮鬼脸、眉毛拱曲和眼睑痉挛的症状。迟发性运动障碍通常可以在摄取某些药物例如抗精神病药和安定药的患者中看到，这种药物是精神分裂症、情感分裂性精神障碍或双相性精神障碍的处方药物。迟发性运动障碍的其它类型包括迟发性静坐不能、迟发性肌张力障碍、迟发性肌阵挛、迟发性图雷特氏病、迟发性震颤和眼睑痉挛。大约50％的摄取多巴胺受体阻断剂药物的患者会形成迟发性运动障碍。迟发性静坐不能指的是轻敲、辗转不安和重复的行进运动。与迟发性肌张力障碍有关的运动包括面部和颈、躯干和四肢的固定姿势。受迟发性肌阵挛(其是罕有的病症)影响的人表现出面部、颈、躯干、臂和腿肌肉的短暂抖动。迟发性图雷特氏病(Tourettism)的症状通常在21岁以上的人中开始，并且包括声音和运动原的频繁的、多发性抽搐。不应该将这种病症与妥瑞症(Tourette)相混淆，妥瑞症通常在七岁时出现。迟发性震颤常常表现为头、颈、四肢或声音的无意识的、有节奏的、波浪状的和持久的运动。在静止和在随意运动期间出现迟发性震颤。

初期的肌阵挛脑病是罕有的病症，在40,000个儿童中大约有一个发病。它的特点在于短暂和急剧的肌阵挛性痉挛(在90％的患者中常常发生)和癫痫发作。症状的起始通常出现在一生的头三年内。治疗和控制取决于癫痫发作的基础病因。一般地，患者接受抗癫痫药，症状的改善通常与良好的预测有关。如果用抗癫痫药改善不了症状，那么预测不是有利的。

痴呆

“痴呆”是指认知功能显著损失至行为和生活质量受到实质影响的程度。痴呆一般本身表现为记忆丧失、数学和分析能力削弱、组织和执行功能削弱。

基于实地观察结果，估计世界人口的20％至30％出现痴呆。在美国，随着人口的老化，预期发病率显著地提高。痴呆常常是进行性的，并且痴呆患者具有实质上较高的损伤、滥用、自毁及其它重病的发病率。对于患者和他的或她的家庭，痴呆导致情感痛苦和经济困难。

痴呆的最常见的原因是血管缺陷，例如中风(30至40％)，神经褪化病症，例如阿尔茨海默氏疾病，多发性脑硬化和帕金森氏症(25至40％)，内科病症，例如EtOH、肝衰竭和血糖过低症(20％)，和占位性疾病，例如脑肿瘤和硬脑膜下血肿。

基本上不存在对神经褪化性痴呆的有效治疗。虽然一些药物已经标明用于治疗阿尔茨海默氏疾病，例如Cognex和安理申(Aricept)，但已经证明它们的效果极小，并且是非持续性的。

痴呆的症状根据个体和痴呆的基础病因而显著地不同。受到痴呆影响的大多数人具有一些(而不是所有的)这种症状。症状可能非常明显，或它们可能非常隐蔽，并且暂时还未被认识。痴呆的第一个标志通常是短时记忆的丧失。人重复他刚才所说的话，或忘记她几分钟以前放置物体的地点。

初期痴呆的其它症状和标志如下：找词困难-也许能通过使用同义语或定义言词来进行补偿，忘记名称、约定或是否已经做了某事；丢失东西，难以进行熟悉的工作-驾驶、做饭、家务事、处理个人财务，人格改变(例如，好交际的人变成性格内向的人，或安静的人变成粗俗和糊涂的人)，无特征的行为，心境不稳，常常具有短周期的生气或愤怒，判断力差，行为障碍-偏执狂和猜疑，功能水平衰退但能遵行在家建立的常规，意识模糊，和在不熟悉的环境中迷失方向-可能徘徊、设法回到熟悉的环境。

中度痴呆的其它症状和标志如下：在初期痴呆中看到的症状恶化，补偿能力更小，在没有帮助的情况下不能进行日常活动(例如，沐浴，穿衣，装饰，摄食，使用卫生间)，睡眠中断(白天常常打盹，在晚上起来)，不能记忆新信息，迷失方向和意识模糊增强(甚至在熟悉的环境中)，由于判断力差和意识模糊而使倒下和意外的危险更大，行为障碍-偏执狂样的幻想，有攻击性，精神激动，不合适的性行为，幻觉，虚谈症(认为人们已经做过或感受过从未发生的事情)，疏忽，集中度差，失去对外界的兴趣，和心情异常(焦虑，忧郁)。

严重痴呆的其它症状和标志如下：在初期和中度痴呆中看到的症状恶化，日常活动完全依靠其它的人，在无助的情况下不能从一处到另一处行走或移动，其它运动缺陷，例如吞咽-增加营养失调、窒息和抽吸(将饮食、唾液或粘液吸入到肺里)的危险，短和长时记忆完全丧失-可能不认识甚至亲族和朋友，并发症-脱水，营养失调，膀胱控制问题，感染，抽吸，癫痫发作，褥疮，和由于意外或倒下造成的损伤。

人未必了解这些问题，特别是行为问题，但这在痴呆的晚期尤其是真实的。

在老年人中，忧郁症可能导致痴呆样症状。多至40％的患有痴呆的人也患有抑郁症。忧郁症的常见症状包括心情抑郁，对曾经欣赏的活动失去兴趣，戒除其它的东西，睡眠障碍，增重或失重，自杀想法，无价值的感觉，和清楚思维或集中精力的能力丧失。

患有不可逆转的或未经治疗的痴呆的人在几年的时间里在心理机能和运动方面存在缓慢的、逐渐的衰退。完全依赖性和死亡(常常由于感染)是最后阶段。

在老年人中，痴呆是最常见的；它曾经被称为衰老，并且被认为是年龄的正常部分。痴呆不是年龄的正常部分，而是由许多基础医学病症所引起，这些病症可能出现在老年和年轻人中。在某些情况下，用合适的治疗可以逆转痴呆。在其它方面，它是永久性的，并且通常随着时间的推移变得更恶化。

在美国，大约4-5百万人具有一些程度的痴呆，而且在随后的几十年，这个数字将会随着人口的老龄化而增加。痴呆影响大约1％的60-64岁的人，并且影响多至30-50％的大于85岁的人。

它是将老年人安置在机构例如疗养院中的重要原因。痴呆是可导致显著的财产和人工费用的严重的病症。许多患有痴呆的人最终变成完全依赖于其他人来看护他们。虽然患有痴呆的人一般会保持完全神智清醒，但短和长时记忆的丧失是普遍的。

患有痴呆的人也会在任何或所有的智能区域经历到衰退，例如，语言和数字的使用；意识到他或她周围正在进行什么；判断；和分析、解决问题和理论思维的能力。这些损失不但可以削弱人的独立作用能力，而且对生活质量和关系具有消极的影响。

如上所述，本发明是可增加在靶向神经突触和网状组织中的c-GMP水平的化学制剂与可在相同位置增加传统神经传递介质水平的第二种化学制剂的组合。不考虑初始位置或神经变性过程的病因，通过物质作用或动力学效应，结果是克服迟钝的和/或失败的有效神经传递和随后的级联反应。用这样的方式，基本上克服了失败的神经传递和继发性的级联反应，从而在更高且更正常水平的响应性条件下发挥功能。事实上，失败的神经传递系统的这种再活化可以在神经元可塑性、再生和细胞程序死亡中引起变化。

例如，神经变性的痴呆(其中阿尔茨海默氏疾病和FTDP-12是实例)可以用PI-5和CI的组合进行矫正，这是由于这些化学制剂可靶向最初产生这些疾病的皮层和新皮层。

同样，运动障碍(其中帕金森氏症、多动腿综合征和进行性超延髓麻痹是实例)可以用PI-5和DI的组合进行矫正，这是由于这些化学制剂靶向基底神经节、黑质和黑质纹状体途径，人们认为这些疾病是在其中最初产生的。

神经变性相关的疲劳和运动徐缓/无反应性/快感缺乏(其中帕金森氏症和扩散性神经纤维化是实例)可以用PI-5、SSRI和NI的组合进行矫正，这是由于这些化学制剂靶向脑干、网状结构和蓝斑，人们认为这些疾病是在其中最初产生的。

中枢性睡眠呼吸暂停(其中嗜眠病是实例)可以用PI-5、SSRI和NI的组合进行矫正，这是由于这些化学制剂靶向脑干、网状结构、缝际核、蓝斑和从网状结构至黑质纹状体和黑质的上行途径，人们认为这些疾病是在其中最初产生的。

脑神经的肌萎缩性侧索硬化和疾病和延髓功能紊乱可以用PI-5、SSRI和NI的组合进行矫正，这是由于这些化学制剂靶向脑干、缝际核、蓝斑和脑神经核，人们认为这些疾病是在其中最初产生的。

另外，神经褪化性痴呆(NDD)的治疗可以用SSRI、CI和PI-5的组合进行矫正。例如，最佳剂量范围可以如下：

PI-5(实例，Cialis)＝20mg至100mg/天

SSRI(实例，Luvox)＝25mg至400mg/天

CI(实例，Cognex)＝10mg至160mg/天

剂量应该从低水平开始，并且在治疗医生随访视察时每三天一次单独地进行向上调整。

最后，其它神经变性疾病(在本文中所描述的和在将来可得到进一步的临床和实验数据的那些)可以用PI-5与可增加有关传统神经传递介质的药物(将其定位于靶向神经解剖学和功能性受影响病区)的组合来进行治疗。促进和加快伤口、灼伤和创痕的医治，和保持和改善皮肤和粘膜的 健康情况

此外，可以给予患者本发明的组合物，从而促进或加快伤口、灼伤或创痕的医治，或保持和改善皮肤或粘膜健康情况。例如，本发明提供了治疗可不利地影响身体外貌的各种疾病(遗传性过敏症，牛皮癣，接触性皮炎，痤疮，癌症，血管炎)或外伤过程(手术，划破，灼伤，感染)。目标发明涉及用PI-5与一或多种SSRIs或CIs的组合来治疗患者。下面更详细地描述几个示范性的病症。

遗传性过敏症：

遗传性过敏症或特异性皮炎是非常常见的，常常是慢性(持久性)皮肤病，其影响大量的世界人口。也将其称为湿疹、皮炎或遗传性过敏症。最通常，将其认为是一种类型的皮肤过敏或敏感。特异性皮炎三单元组包括哮喘、变态反应(花粉病)和湿疹。有已知的该疾病的遗传部分，并且在一些家族中更常见。该疾病的特点包括皮疹和发痒。

单词“皮炎”是指皮肤炎症。“特应性”是指遗传疾病，倾向于在家族中流行，并且常常一起出现。在特异性皮炎中，皮肤变得极其痒和发炎，导致发红、肿胀、裂痕、滴水、硬壳和脱皮。干燥皮肤是非常常见的疾病和一些典型皮疹症状的基础病因。

虽然特异性皮炎可以在任何年龄出现，但其最通常影响幼儿和幼小儿童。在有些情况下，它可能持续到成年，或实际上在一生中较晚时首次显露。许多患者具有不同起伏的长期病程的倾向。在大多数情况下，有疾病变得恶化的时间周期，称为恶化或潮红，其后有皮肤改善或完全消除的周期，称为症状缓解。患有特异性皮炎的许多儿童，当他们长大时，进入疾病的永久性症状缓解，虽然他们的皮肤可能保持稍微的干燥和容易发炎。

许多因素可以引起特异性皮炎或使其恶化，包括干燥皮肤、季节性变态反应、接触劣质的肥皂和清净剂、新的皮肤产品或乳膏剂和寒冷天气。在患有遗传性特应性疾病的个体的一生中，环境因素可以在任何时间激活特异性皮炎的症状。

牛皮癣：

牛皮癣影响世界人口的大约2-3％，在美国，影响大约七百万人。牛皮癣是皮肤的慢性炎症性的高增殖疾病，以较好分界的红斑状的、鳞片状的斑块为特征。牛皮癣由一或两种病变组成，或可以是具有丧失能力的关节炎或表皮脱落的蔓延性皮肤病。虽然牛皮癣的确切发病原理还不明确，但有几种治疗选择。例如，单克隆抗体已经尝试用于抵御牛皮癣，然而，与局部牛皮癣相反，这种治疗选择主要用于治疗全身化牛皮癣。由于大部分牛皮癣患者仅仅具有局部化牛皮癣，因此治疗的支柱还是使用局部药剂。

局部甾体，例如去炎松，已经在牛皮癣的治疗中使用了多年。尽管局部甾体在牛皮癣的治疗中常常是有效的，但它们的使用与不良副作用有关，例如，上述那些，以及皮肤萎缩或全身效应，例如，如果广泛地使用会产生HPA-轴抑制。

接触性皮炎：

接触性皮炎是由接触外来物质所引起的皮肤的局部皮疹或发炎。在许多人中引起接触性皮炎的物质包括“毒性”植物例如毒叶藤，某些食品，一些金属，洗涤液，清净剂，化妆品，香料，化工原料和乳胶橡胶。

有两种类型的接触性皮炎：过敏性和刺激性皮炎。过敏性接触性皮炎由免疫系统的反应所引起。因此，在过敏性接触性皮炎中，对在接触位点处接触皮肤的某些东西有皮肤反应。与大部分过敏性反应不同，引发剂来自于外部而不是内部。相反，刺激性接触性皮炎由接触物质所引起，该物质可直接伤害你的皮肤。许多化学制剂，包括工业清洗产品、溶剂、清净剂，可以引起这种病症。

痤疮：

当油(脂肪质)腺达到大约青春发育期时，通过雄性激素(来源于男孩和女孩的肾上腺)的刺激，发生痤疮。油是润滑和保护皮肤的天然物质，在某种情况下，接近表面的细胞阻碍皮脂腺的打开，并在下面引起油的聚集。这种油刺激细菌(其生活在所有人的皮肤中，通常不会引起问题)繁殖，并引起环绕组织周围发炎。

如果炎症恰好接近表面，你会获得脓疱；如果它较深，就是丘疹(粉刺)；如果更深，就是囊肿。如果油破碎到达表面，结果是“栗粒疹”(“Whitehead”)。如果油被氧化(也就是说，在空气中受到氧的作用)，油从白色变成黑色，结果是“黑头粉刺”。

皮肤癌：

皮肤癌是在所有人类癌症当中最常见的。在美国，每年超过一百万的人被确诊为一些形式的皮肤癌。

当正常细胞进行转化时，在此期间，如果正常细胞在没有正常控制的情况下生长和繁殖，就会出现癌症。随着细胞繁殖，它们形成称为肿瘤的物质。皮肤肿瘤常常称为病变。

只有当肿瘤是恶性的时，肿瘤才是癌性的，由于它们的无控生长，它们侵占和入侵相邻组织。肿瘤也可以通过血流或淋巴系统迁移至远端器官。通过入侵周围组织的空间并摄取它们生存和起作用所需要的氧和营养素，肿瘤可以覆盖周围组织。

皮肤癌有三个主要类型：(皮肤)基底细胞癌(BCC)，鳞状细胞癌(SCC)和黑素瘤。

绝大多数皮肤癌是BCCs或SCCs。尽管是恶性的，但这些不可能蔓延到身体的其它部分。如果不及早治疗，它们可以局部地损伤外貌。小的但具有显著数量的皮肤癌是恶性黑色素瘤。恶性黑色素瘤是高度攻击性的癌症，其倾向于蔓延到身体的其它部分。如果不及早治疗，这些癌症可以致命。

象许多癌症一样，皮肤癌以癌前病变的方式开始。这些癌前病变是皮肤中的变化，其不是癌症，但可以随着时间的推移而变成癌症。

血管炎：

血管炎是一组罕有疾病的泛称，其以血管的炎症为特征。身体的血管称为血管系统。血管由动脉(使富氧血液通过身体的组织)和静脉(使贫氧血液从组织返回至肺中摄取氧)组成。血管炎的特点在于各种血管的壁中的炎症和对该血管壁造成破坏。

通过所涉及血管的某些分布模式、所涉及的具体器官和实验室试验异常性来定义每种血管炎疾病。总的来说，这些疾病称为系统性血管炎。

通常还不了解这些血管炎疾病的实际病因。然而，免疫系统异常和血管的炎症是共同的特征。血管炎的每种形式具有其固有的症状特征模式，许多取决于所影响的具体器官。

血管炎的实例包括川崎氏病，贝切特氏病，结节性动脉周围炎，眶坏死性肉芽肿病，冷沉球蛋白血症，Takayasu′s动脉炎，Churg-Strauss综合症，巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)，和Henoch-

紫癜。

外伤性过程(手术，划破，灼伤，感染)

瘢痕是创伤之后的医治过程的正常部分。各种因素影响皮肤疤痕，例如伤口或切口的深度和大小、创伤的位置。另外，年龄、遗传、性别和种族也会影响人的皮肤如何对伤口和疤痕作出反应。

这些是几种不同类型的疤痕。瘢痕瘤性疤痕是过度侵害性医治过程的结果。这些疤痕的扩展超过初始创伤。随着时间的推移，瘢痕瘤性疤痕可以影响移动性。合适的治疗包括手术除去或注射甾体。较小的瘢痕瘤可以使用冷冻疗法治疗(使用液氮的冷冻疗法)。一旦遭受外伤，通过使用压力治疗或含有硅氧烷的凝胶垫片，可以防止瘢痕瘤形成。

挛缩性疤痕由皮肤灼伤引起，在这种疤痕中，皮肤紧绷，并削弱了运动能力。在某些情况下，这类疤痕可能变得更深，影响肌肉和神经。

肥厚性疤痕是隆起和红色的疤痕，其类似于瘢痕瘤，但不会破坏创伤位点的边界。

三个组合药品的治疗水平将根据个体与个体的不同和疾病与疾病的不同而变化。可有效治疗粘膜-皮肤系统的任何具体灼伤、疤痕、伤口、疾病或病症的合适数量和间隔的SSRI、CI和PI药物的组合，必须由家庭医师、皮肤科医生、内科医师或神经科医师来进行临床上和化学上的监控。这种制剂可以最终采用每天给予的组合丸剂、每天或每周的贴片、长期注射或植入物形式。

示范性的最佳剂量范围如下：

PI-5(实例，Cialis)＝5mg至80mg/天

SSRI(实例，Luvox)＝12.5mg至400mg/天

CI(实例，Cognex)＝5mg至60mg/天

通常，最佳剂量间隔(口服制剂)如下：

SSRI＝1x至4x/天

PI＝1x至4x/天

CI＝1x至4x/天

剂量应该从低水平开始，并且在治疗医生随访视察时每三天一次单独地进行向上调整。当给予个体药品时，为了保证患者最安全，按照护理的现行标准，监控应该包括肝脏和肾脏功能的血液测试，以及电解质水平。另外，全面的物理测验，包括EKG和可能的平板(treadmill)试验，应该在开始治疗之前进行。图1提供了推荐方法的流程图。剂量需要随使用期的延长而减少，这是由于症状缓解或甚至治愈(由于选择性的神经再生、生殖和可塑性)的可能性。

在每个先前的实例中，PI-5可以增加靶向突触中的氧化一氮水平，和增加二次信使c-GMP。当传出神经元受体蛋白及其它结构恰当地调节受体活性时，所得到的增加的c-GMP与有关的传统神经传递介质共同起作用。这种恰当的调节可以改善有缺陷的神经元突触活化，并且也可以引起神经元再生和可塑性。

虽然上述讨论集中于本发明组合的少量可能的作用机理，但本发明本身涉及由给予两种或多种医药组成的药物组合物和治疗方式，一种可以增加c-GMP的突触浓度，其它的可以增加传统神经传递介质(已知其可在人脑的靶向区域中起作用)的突触浓度。

当给予个体药品时，为了保证患者最安全，按照护理的现行标准，监控应该包括肝脏和肾脏功能的血液测试，以及电解质水平。另外，全面的物理测验，包括EKG和可能的平板(treadmill)试验，应该在开始治疗之前进行。剂量需要随使用期的延长而进行改变，这是由于症状缓解或甚至治愈(由于选择性的神经再生、生殖和可塑性)或由于病势加重的可能性。图1提供了推荐方法的流程图。剂量需要随使用期的延长而减少，这是由于症状缓解或甚至治愈(由于选择性的神经再生、生殖和可塑性)的可能性。

不考虑所选择的实际剂量方式，治疗有效水平应该是不会导致显著副作用、但可以将神经病学的症状减到最少的水平。在本治疗方式的范围内，这种水平不应该是开始改善的剂量水平，而是改善达最高点和最大化的剂量水平。这种剂量可以随着时间的推移而变化，但应该主要反映患者物理状态的变化，包括例如：分布的容积，肾和肝功能，体重和原发(underlying)疾病的变化。

试剂盒：

本发明还提供了实践目标方法的试剂盒。就所包含的组分而论，目标试剂盒可以变化极大。目标试剂盒在独立和分散的剂型中至少包含PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、DIs或OIs的组合和其使用说明书。

在某些实施方案中，目标试剂盒包含给患者服用药品的说明书，以便治疗神经变性疾病，或促进或加快伤口、灼伤和疤痕的医治，并保持和改善皮肤和粘膜健康。说明书可以记录在合适的记录介质或载体上。例如，说明书可以打印在载体上，例如纸或塑料，等等。因此，说明书可以以包装插入物的形式存在于试剂盒中，在试剂盒的容器或其组成部分(即，与包装或副包装关联)的标签中，等等。在其它实施方案中，说明书以电子存储数据档案(存在于合适电脑可读取的存储载体上，例如CD-ROM，软盘，等等)的形式提供。在其它实施方案中，实际的说明书不是存在于试剂盒中，而是提供从远端源(例如通过国际互连网)获得说明书的手段。这种实施方案的一个实例是包含网址的试剂盒，在该网址中，可以观看说明书，和/或可以从该网址上下载说明书。如同说明书一样，获得说明书的这种手段记录在合适载体上。

可以将目标试剂盒的一些或所有组成部分包装在合适的包装中，以便保持无菌。在目标试剂盒的许多实施方案中，将试剂盒的组成部分包装在试剂盒保存单元中，以产生单一的、容易操作的装置，在其中，试剂盒保存单元例如盒或类拟的结构可以或可以不必是气密容器，例如，为了进一步保持试剂盒的一些或所有组成部分的无菌化。在某些方面，目标试剂盒包含控制释放剂型的密封包装，其中剂型在独立和分散的剂型中提供了PI-5与一或多种SSRIs、SNRIs、CIs、DIs或OIs的组合与其使用说明书。

利用下列实施例进一步举例说明本发明，但不应该将其理解为限制性的。在此，将本申请引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容引入作为参考。

实施例1

对患有中度NDD，继发至帕金森氏症的58岁高加索男性患者，给予PI-5、SSRI和CI的组合治疗。患者患有帕金森氏症大约12年时间，没有其它显著的共同病状。患者重量210磅，体重指数(bmi)0.20。患者的躯体症状在最近七个月有了发展，具有中度发展的运用不能、运动徐缓和短期和中等的视觉和言语记忆的丧失，以及分析能力、数学能力、创造力和组织技能的降低。对肾功能和肝功能进行初期试验。肾功能试验显示了1.0的肌酐水平，和肝功能试验(LFT)，其中两者都在正常限制范围之内。按照用于痴呆的标准进行处理，包括CBC，SMAC，UA，EKG，CXR，脑MRI(没有钆)，梅毒滴度，AIDS试验，脉搏血氧，沉降速率，甲状腺功能试验和B-12水平。

左旋多巴(Sinemet)的初期试验在僵直和震颤方面仅仅导致暂时的成功和轻微的变化，而后发生轻微的恶化。Cognex和阿司匹林的另一个试验对痴呆没有产生变化。Luvox和Cialis的方案进行四周之后(列在下面表1中)，观察到痴呆程度改善了20％。Luvox、Cialis和Cognex的方案进行额外一周之后(列在下面表1中)，观察到痴呆程度改善了95％。这种水平的改善持续了十个月，没有显著的‘on/off’，在临床上或化学上都没有显著的副作用。表1：

试验周	药物1-Luvox	药物2-Cialis	药物3-Cognex
				1	12.5mg BID	10mg BID	没有
2	25mg BID	10mg BID	没有
				3	50mg BID	20mg BID	没有
4	100mg TID	20mg TID	没有
				5	100mg TID	20mg TID	10mgTID

虽然上述提供了所选择药物的有效剂量，但应该理解，根据半衰期及其它性能的选择，本领域普通技术人员可以使用类似的滴定(titration)技术、用现有和将来的SSRI、CI和PI-5药物的其它组合来建立可比较的剂量。

实施例2

第二个患者确诊为非特异性的但快速进行性的多系统神经变性疾病，年龄57岁。临床发展和进一步的诊断发现认为可能是具有皮质-延髓疾病的额颞痴呆。初始表现具有急剧的痴呆发作，在3-4个月内快速发展。在一个月以后出现严重的高振幅的全身化肌阵挛，伴有运动失调，吞咽困难，中枢和周围性的呼吸困难(需要CPAP)，眩晕和运动功能减退性僵直，并且也象痴呆一样继续发展。

患者还患有大约10年的对局部和口服抗生素敏感的轻微面部痤疮、数字白癜风和4×4cm的一个疤痕(在左大腿，萎缩性的色素沉着不足，30年以前的化学灼伤的继发)。轻微的间歇性齿龈感染，需要极小的外科手术，自牙齿轮廓收缩(超过10年)。

对患者的检查包括下列发现：●1/MRI脑X2(起始/20个月以后)，没有对比-wnl●2/SPECT(20个月疾病疗程)，药疗法-wnl●3/睡眠研究(24个月疾病疗程)，取消药物-显著地异常，具有频繁的中枢和周围性的呼吸不足急性发作，氧饱和恶化至80-90％。●4/载脂蛋白e的正等位基因4，5●5/KCNC3变体的阳性血清试验(运动失调的主要占优势的位点决定因素)●6/增加的高半胱氨酸-25

患者是非吸烟者，没有使用醇或其它药品。患者患有同时存在的慢性心房纤颤的先前问题，目前单独用锻炼来进行速率控制，周期性地用下丙酮香豆素钠来进行抗凝。

父亲的阳性家族史，其在62岁死亡，死于在管理疗养院中跌倒所引起的并发症。没有主要皮肤病的癌症家族史。父亲和母亲都需要拔掉许多牙，随后的假牙引起继发性的齿龈感染和携带假牙(carries)。父亲在那时诊断出晚期帕金森氏症。对多巴胺激动剂的许多方案响应差，利用丘脑冷冻破坏法切除了横向基底神经节。

患者开始时单独用Sinemet、Cognex(胆碱酯酶抑制剂)、Luvox(SSRI)、Cialis和Viagra(磷酸二酯酶5抑制剂)进行治疗，对神经系统疾病、皮肤和粘膜病症没有任何临床响应。然而，磷酸二酯酶5抑制剂与Cognex或Luvox中的任何一个或两个的组合可以对所有的神经症状和皮肤病产生显著的改善。在与固有牙齿的分离过程中，还改善了粘膜衰退。没有引起患者的疤痕。

用口服磷酸二酯酶5抑制剂、SSRI和胆碱酯酶抑制剂的组合，患者在粘膜皮肤系统和神经病学方面得到了最大的改善。记录到粘膜皮肤疾病得到了90％的改善并在疗程期间被保持。在20分钟之内记录所有参数中的药物效果，在每种药物的三个剂量之内，可以看到最大响应。优化组合(Cialis-5mg，口服TID；Cognex-10mg，口服TID；Luvox-100mg，口服TID)基本上没有记录到副作用，并保持20个月。还对先前记录的疤痕局部施加24小时剂量(放进7.5cc水溶液中)。在一周内可记录下10％的疤痕收缩，2个月可出现疤痕的95％消除，并且置换为视觉上正常组织。Ekg、CBC、UA、LFT、肾功能、钙、TFT在疾病的起始阶段保持正常，在4个月利用口服药物可继续保持正常。罕有口干燥，伴有正常葡萄糖。口服小剂量扑热息痛(Tylenal)可很快地减轻不时的额痛。用Viagra等量地代替口服Cialis，50mg的剂量，TID。用Paxil等量地代替Luvox，20mg的剂量，TID。患者还摄取叶酸(每天1mg)和维生素B6。摆脱慢性药物的重复尝试可在5天之内导致神经病学、粘膜皮肤异常的复原。

实施例3

第三个患者确诊患有非典型性的帕金森氏症，在15年前具有低振幅的齿轮类型弥漫性震颤、弥漫性肌原纤维僵直、轻微运动徐缓、步态异常的初始表现。患者还患有严重的皮脂溢性皮炎和疤痕性面部红斑痤疮(25年以上)，对局部和口服抗生素仅仅具有极小的响应。在所有的症状和迹象中，所有的症状慢慢地发展到目前的晚期严重程度状态。重要的检查包括下列：●1/MRI脑(没有对比)X2/发病后3年，15年以后-wnl●2/PET脑(不清楚的同位素/10年疾病)-皮层出现对称性异常(在这时候无法获得更详细的资料)。●3/对IV阿扑吗啡的响应反常，血压降低，僵直和震颤恶化。

患者是非吸烟者和醇使用量极小的社会喝酒者，没有药物滥用的历史。慢性临界高血压的问题(用饮食和Hytrin治疗)，良性前列腺肥大(用Hytrin和voding训练治疗)，按照需要用Prilosec加上Pepcid短期性治疗的GERD(短周期)，按照需要用理疗、扑热息痛、偶尔用Vicoden周期性治疗的子宫颈和腰脊椎的DJD。

长期用低剂量金刚烷胺治疗患者，所有的症状几乎没有改善。皮脂溢性皮炎或红斑痤疮无变化。

当对两种独立的情况用Sinamet和Mirapex开始治疗时，患者的所有神经病症状具有轻微的恶化。九个月以前，患者开始用Cialis(磷酸二酯酶5抑制剂)与Luvox(SSRI)的组合和Cognex(胆碱酯酶抑制剂)与金刚烷胺的组合进行治疗。三个剂量之后，患者主观地注意到神经症状的改善，在20分钟具有最大的改善。对于任何单独药品，或对于没有磷酸二酯酶5抑制剂的上面药品的任何组合，没有出现改善。

3天后记录了脂溢性皮炎的轻微改善，10天后记录了红斑痤疮的轻微改善。利用下列持续剂量，所有的神经和粘膜皮肤问题得到最大改善：Cognex-10mg(口服TID)/Luvox-100mg(口服TID)/Cialis-30mg(口服TID)/其它的(与治疗之前一样)。

在9个月治疗期间，患者的所有症状保持了80％改善。脂溢性皮炎消除了95％，红斑痤疮消除了80％(没有用抗菌治疗)。初始期间和所有4个月的ekg、CBC、LFT、钙、BUN、CXR保持正常。偶尔会出现恶心，但在用Prilosec和Pepcid进行短期治疗几个小时之内消除。

实施例4

第四个患者确诊有帕金森氏症，并且给予PI-5、SSRI和DI的组合。初始表现为右手的非对称性震颤和全身化僵直。在20年内缓慢发展，包括严重的弥漫性齿轮状强直，弥漫性捏丸样震颤，严重的运动徐缓(具有声弱症)，基本上不能移动(具有严重的步态异常)，面具面容。

处理包括下列：●1/CT脑(没有对比/疾病起始)-wnl 4/颈动脉超音波(4年前)-wnl2/MRI脑(没有对比/10年疾病)-wnl 3/TSH最低限度地增加到6.5，但具有正常的T3/T4 4/胆固醇适度地增加到210，LDL 160。用他汀类(statins)进行周期性地治疗，分别降低至160、120。

患者每年吸烟15条，但吸烟不到20年(but not for 20years)。没有醇和没有不正当的药物滥用。医学问题包括哮喘，仅仅周期性地用吸入B激动剂来进行低度治疗。右手背部的皮肤基底细胞癌成功地进行了局部切除，没有复发。

患者持续患有慢性Sinamet，伴有初始的轻微僵直反应。

然后患者试验用Mirapex、溴隐亭对疾病进行短期后期治疗，没有显著的变化。六个月以前，除了Sinamet之外，患者开始还用Luvox(SSRI)、Cialis(磷酸二酯酶5抑制剂)进行治疗。在摄取所有药物的1小时之内具有初始改善，在4个剂量时具有最大改善。如果不包括Cialis，上面药品的任何组合无变化。

在方案保持6个月之后，出现最大改善(所有症状的大约80％)。Luvox-400mg(po，每天，三个分开剂量)/Cialis-20mg(po，每天，三个分开剂量)/其它的(如以前一样)。注意，Cognex(胆碱酯酶抑制剂)加入到上面方案中时，会引起所有症状的轻微改善，但由于造成继发性的胃肠紊乱而中止。

没有如同上述的显著副作用，在治疗1个月和治疗5个月，具有正常的基线水平(baseline)BC、肌酐/LFT/TSH/ekg/cxr/钙。附带地，慢性红斑痤疮消除80％。

实施例5

第五个患者确诊有阿尔茨海默氏病和痴呆，并且给予PI-5、SSRI和CI的组合。初始表现为短期健忘。经过15年发展至严重的痴呆，具有短期和中等程度的记忆丧失，执行功能丧失，决策力丧失，等等。患者在管理阿尔茨海默氏病的疗养院就医，存在Foley导管(继发性尿失禁)，具有间歇性的排泄出口阻塞和间歇性的、复发性的下泌尿道感染，需要长期抑制性抗生素。由于继发性的营养失调、噎噻，4年以前放置了PEG饲管。

过去重要的处理包括：●1/CT头(没有IV对比/12年前)-wnl●2/颈动脉超音波(6年前)-轻微的、非梗阻性的斑块R内部颈动脉。●3/腰椎穿刺(4年前，在发热意识模糊期间)-wnl

患者不吸烟或滥用不正当的药品。患者中等程度地酗酒，但不超过大约34年(but not for 34 years)(没有并发症记录)。

患者初始用Cognex(胆碱酯酶抑制剂)治疗，然后用安理申(Aricept)，没有重要的临床状态改变。七个月以前，除了Luvox(SSRI)和Cialis(磷酸二酯酶5抑制剂)之外，患者重新开始摄取Cognex。直到2周最大量疗法为止，才观察到显著的变化。经过6周所有症状出现缓慢的改善，达到初始期间(baseline)的45％。现在患者可以利用口腔摄取液体和固体，不过继续需要管道饲喂。另外，已经停止使用Foley导管。

患者仍具有中度痴呆，但具有改善的短期记忆。患者可以说短的、单音节句子，并且对语言刺激有合适的反应。家人已经将患者搬回他们的家中，同时进行家庭看护和理疗服务。

任何单独的药物或药物组合(如果不包括磷酸二酯酶5抑制剂)都没见到改善。利用下列，最大改善已经保持了6个月。

Cognex-90mg(每天，三个分开剂量)/Luvox-400mg(每天，三个分开剂量)/Cialis-20mg(每天，两个分开剂量)。

没有出现显著的副作用，ekg、CBC、BUN、Cr、TSH、钙、LFT保持在正常限制范围之内。对于两个星期的周期，安理申(Aricept)成功地代替了Cognex，没有显著的变化。

等效内容：

本领域技术人员将会认识到或能够确认，不需要使用超过常规实验将能够确定本文所描述的具体方法的许多等效内容。这种等效内容在本发明范围之内，并且由下列权利要求所覆盖。在没有背离权利要求所定义的本发明的精神和范围的条件下，可以对本发明进行各种替换、改变和修饰。其它方面、优点和改进在本发明的范围之内。在此，将本申请引用的所有参考文献、出版的专利和公开的专利申请的内容全部引入作为参考。可以选择那些专利、申请及其它文献的合适组成部分、过程和方法用于本发明和其实施方案。

Claims (59)

1.治疗患者的神经变性疾病的组合物，其包含：至少一种磷酸二酯酶-5抑制剂与一或多种下列医药的组合：

选择性的血清素再摄取抑制剂；

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂；

胆碱酯酶抑制剂；

多巴胺激动剂；或

适合于提高选自氨基酸、单胺、神经肽和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的其它神经传递介质的化学浓度的药物。

2.权利要求1的组合物，其包含至少一种选自他达拉非(tadalafil)、伐地那非和西地那非的磷酸二酯酶-5抑制剂。

3.权利要求1的组合物，其包含至少一种选自氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀的选择性血清素再摄取抑制剂。

4.权利要求1的组合物，其包含至少一种选自瑞波西汀(reboxatine)、文拉法新和度洛西汀的血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

5.权利要求1的组合物，其包含至少一种选自他克林和多奈哌齐的胆碱酯酶抑制剂。

6.权利要求1的组合物，其包含至少一种选自溴隐亭(bromocryptine)、卡比多巴/左旋多巴和普拉克索的多巴胺激动剂。

7.权利要求1的组合物，其中适合于增加其它神经传递介质的化学浓度的药物选自：肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，血清素，褪黑激素，谷氨酸，γ-氨基丁酸，门冬氨酸，甘氨酸，腺苷，ATP，GTP，抗利尿激素，抑生长素，神经降压素，促黄体生成激素，胰岛素，组胺，一氧化二氮，一氧化碳，乙酰胆碱，章鱼胺，酪胺，促胃液素，缩胆囊肽，催产素，后叶激素运载蛋白I，后叶激素运载蛋白II，神经肽Y，胰多肽，肽YY，促皮质素，强啡肽，内啡肽，脑啡肽，促胰液素，胃动素，胰高血糖素，血管活性肠肽，生长激素释放因子，神经激肽A，神经激肽B，物质P，韩蛙皮素，促胃液素释放肽和大麻素。

8.权利要求1的组合物，其中药物是个别给予的。

9.权利要求1的组合物，其中药物是选自下列的组合形式：

每周一次的贴片；

每月的贴片；

长期注射；

组合丸剂(pill)；和

植入物。

10.磷酸二酯酶-5抑制剂(PI-5)在制备组合物中的用途，该组合物用于治疗患者的神经变性疾病，其中该组合物进一步包含一或多种下列药物：

选择性的血清素再摄取抑制剂；

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂；

胆碱酯酶抑制剂；

多巴胺激动剂；或

可提高选自氨基酸、单胺、神经肽和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的其它神经传递介质的化学浓度的任何合适药物。

11.权利要求10的用途，其中将药物配制为分别给予的形式。

12.权利要求10的用途，其中将药物配制成在同一组合物中给予的形式。

13.权利要求10的用途，其中神经变性疾病是阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，具有帕金森特征的额叶-颞叶痴呆，进行性核上麻痹，实质性运动障碍或痴呆。

14.权利要求13的用途，其中疾病是阿尔茨海默氏病。

15.权利要求13的用途，其中疾病是帕金森氏症。

16.权利要求13的用途，其中疾病是多发性脑硬化。

17.权利要求13的用途，其中疾病是肌萎缩性侧索硬化。

18.权利要求13的用途，其中疾病是具有帕金森特征的额叶-颞叶痴呆。

19.权利要求13的用途，其中疾病是进行性核上麻痹、实质性运动障碍或痴呆。

20.权利要求13的用途，其中疾病是实质性运动障碍或痴呆。

21.权利要求13的用途，其中疾病是痴呆。

22.一种试剂盒，其包含磷酸二酯酶-5抑制剂和一或多种下列药物的包装组合：

选择性的血清素再摄取抑制剂；

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂；

胆碱酯酶抑制剂；

多巴胺激动剂；或

适合于提高选自氨基酸、单胺、神经肽和能够在突触间隙中进行主要神经传递的其它药剂的其它神经传递介质的化学浓度的药物，其中将每种药物配制在独立的和分散的剂型中，和其中试剂盒进一步包含其使用说明书。

23.磷酸二酯酶-5抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于治疗患者的神经褪化性痴呆，其中该组合物进一步包含至少一种下列药物：

选择性的血清素再摄取抑制剂；或

胆碱酯酶抑制剂。

24.权利要求23的用途，其中磷酸二酯酶-5抑制剂是他达拉非(tadalafil)。

25.权利要求23的用途，其中组合物包含氟伏沙明。

26.权利要求23的用途，其中组合物包含他克林。

27.权利要求24的用途，其中他达拉非(tadalafil)的剂量范围是20mg至100mg/天。

28.权利要求25的用途，其中氟伏沙明的剂量范围是25mg至400mg/天。

29.权利要求26的用途，其中他克林的剂量范围是10mg至160mg/天。

30.治疗患者的受损伤的皮肤的组合物，其包含：至少一种磷酸二酯酶-5抑制剂与一或多种下列药物的组合：

选择性的血清素再摄取抑制剂；或

胆碱酯酶抑制剂。

31.权利要求30的组合物，其包含至少一种选自他达拉非(tadalafil)、伐地那非和西地那非的磷酸二酯酶-5抑制剂。

32.权利要求30的组合物，其包含至少一种选自氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀的选择性血清素再摄取抑制剂。

33.权利要求30的组合物，其包含至少一种选自他克林和多奈哌齐的胆碱酯酶抑制剂。

34.权利要求30的组合物，其中药物是个别给予的。

35.权利要求30的组合物，其中药物是选自下列的组合形式：

每周一次的贴片；

每月的贴片；

长期注射；

组合丸剂(pill)；或

植入物。

36.磷酸二酯酶-5抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于在患者中促进或加快皮肤损伤的治疗，其中该组合物进一步包含至少一种或多种下列药物：

选择性的血清素再摄取抑制剂；或

胆碱酯酶抑制剂。

37.权利要求36的用途，其中将药物配制为分别给予形式。

38.权利要求36的用途，其中将药物配制成在同一组合物中给予的形式。

39.权利要求36的用途，其中皮肤损伤是遗传性过敏症、牛皮癣、接触性皮炎、痤疮、癌症或血管炎。

40.权利要求36的用途，其中皮肤损伤是遗传性过敏症。

41.权利要求36的用途，其中皮肤损伤是牛皮癣。

42.权利要求36的用途，其中皮肤损伤是接触性皮炎。

43.权利要求36的用途，其中皮肤损伤是痤疮。

44.权利要求36的用途，其中皮肤损伤是癌症。

45.权利要求36的用途，其中皮肤损伤是血管炎。

46.权利要求36的用途，其中皮肤损伤是外伤性过程的结果。

47.权利要求46的用途，其中外伤性过程选自手术、划破、灼伤或感染。

48.权利要求47的用途，其中外伤性过程是手术。

49.权利要求47的用途，其中外伤性过程是划破。

50.权利要求47的用途，其中外伤性过程是灼伤。

51.权利要求47的用途，其中外伤性过程是感染。

52.一种试剂盒，其包含磷酸二酯酶-5抑制剂与一或多种下列药物的包装组合：

选择性的血清素再摄取抑制剂；或

胆碱酯酶抑制剂，其中将每种药物配制在独立的和分散的剂型中，和其中试剂盒进一步包含其使用说明书。

53.磷酸二酯酶-5抑制剂在制备组合物中的用途，该组合物用于治疗患者的皮肤损伤，其中该组合物进一步包含一或多种下列药物：

选择性的血清素再摄取抑制剂；或

胆碱酯酶抑制剂。

54.权利要求53的用途，其中磷酸二酯酶-5抑制剂是他达拉非(tadalafil)。

55.权利要求53的用途，其中选择性的血清素再摄取抑制剂是氟伏沙明。

56.权利要求53的用途，其中胆碱酯酶抑制剂是他克林。

57.权利要求54的用途，其中他达拉非(tadalafil)的剂量范围是5mg至80mg/天。

58.权利要求55的用途，其中氟伏沙明的剂量范围是12.5mg至400mg/天。

59.权利要求56的用途，其中他克林的剂量范围是5mg至60mg/天。

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