CN101829068A - 一种水溶性药物缓释片及其制备方法 - Google Patents

一种水溶性药物缓释片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种水溶性药物缓释片，是由以下重量份的组分组成的：水溶性药物1～30份，十八醇5～70份，优特奇L100-55 2～50份，滑石粉2～30份，乳糖2～30份。所述水溶性药物为氢溴酸加兰他敏、卡托普利、酒石酸美托洛尔或盐酸伪麻黄碱。本发明采用了疏水性辅料十八醇和水溶性高分子辅料优特奇L100-55，可使药物的释放速度受到适当控制。优特奇L100-55在胃液中不溶，而在十二指肠液中溶解成为粘度大的稠状液，可减缓药物的释放和扩散速度。滑石粉为不溶于水的亲水性物质，在缓释片中起致孔剂的作用。本发明通过调整药物、辅料的比例来调节药物释放速度，从而达到了控制活性药物释放速度的目的。

Description

一种水溶性药物缓释片及其制备方法
技术领域
本发明是涉及一种水溶性药物缓释片及其制备方法。
背景技术
老年痴呆症又称阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少。该疾病病程较长，约为3～20年，是继心血管病、脑血管病和癌症之后的老人健康的“第四大杀手”。在美国，AD是仅次于心脏病和癌症，耗费医疗费用第三多的疾病。随着人口老龄化进程的加快，患病人数的日益增多，AD将成为21世纪威胁人类健康的最严重疾病之一。AD的确切病因及发病机制较为复杂，至今尚不十分清楚，对该病研究和防治仍是一个有待攻破的世界性难题。曾用于临床治疗的药物有脑代谢激活剂、拟胆碱药、钾通道阻滞剂、谷氨酸受体调控剂、5-HT3受体拮抗剂、中药类等，但效果均不明显。现已知脑内乙酰胆碱含量与记忆密切有关，老年或痴呆病人脑内乙酰胆碱量减少，补充胆碱药物能改善其记忆力和思维能力，但直接给予胆碱或卵磷脂并不能使脑中乙酰胆碱增加，故目前最为成熟的治疗方法是采用胆碱酯酶(ChE)抑制剂治疗，阻止内源性乙酰胆碱的降解，且胆碱酯酶抑制剂是迄今为止唯一一类通过美国FDA批准用于治疗AD的药物。
氢溴酸加兰他敏是可逆性胆碱酯酶抑制剂，其具有双重作用机制，可较好的抑制乙酰胆碱酯酶和调节脑内烟碱受体位点，延缓脑细胞功能减退的进程，显著改善轻、中度AD患者的认知功能。自1988年美国报道了加兰他敏能改善小鼠记忆障碍，推测其对老年痴呆症中枢胆碱能障碍可能有效之后，许多国家就开始了氢溴酸加兰他敏治疗AD的临床研究。2001年美国FDA正式批准该药物用于AD的治疗，现已在25个国家上市，已有缓释片、缓释胶囊等剂型，但我国上市的剂型仅有片剂、胶囊剂和注射液，无缓释片、缓释胶囊等剂型。由于AD为慢性病，需长期服药，所以血药浓度稳定、不良反应少、作用持久、服用次数少的加兰他敏缓释剂型，急待研制。而氢溴酸加兰他敏是水溶性药物，单独使用一种疏水性或亲水性骨架材料不能获得较好的缓释效果。
水溶性药物卡托普利(Cap)一般为糖衣片或普通片，由于其生物半衰期仅为1.9h，需要日服3次，当摄入总量为37.5～75.0mg时作用仅可维持6～8h。单剂量po50mg，峰浓度可达600μg/L以上，而其治疗浓度为50μg/L。这种较大的峰谷浓度差别可能是引起眩晕，头疼，肠胃道紊乱等不良反应的原因。为减少峰谷差异及给药次数，减轻不良反应，有必要将其制为缓释剂型。国外已有Cap缓释胶囊上市，由于水溶性药物本身溶出很快，其释放较难被阻滞，国内尚无Cap的缓释品种上市。国外上市的Cap缓、控释制剂多为胶囊，其机制和工艺主要有：脂肪酸酯溶蚀性骨架小丸；将普通含药小丸包以不同厚度的Eudragit S100薄膜衣，再按适当比例混合装囊；或将熔融的含药固体分散体直接装囊而成。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种水溶性药物缓释片，其具有避免有效血药浓度的峰谷现象、降低毒副作用、维持有效血液浓度时间长、治疗效果好以及每日一次给药、增加患者依从性等特点。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种水溶性药物缓释片，是由以下重量份的组分组成的：水溶性药物1～30份，十八醇5～70份，优特奇L100-55 2～50份，滑石粉2～30份，乳糖2～30份。
优选的，是由以下重量份的组分组成的：水溶性药物5～25份，十八醇10～50份，优特奇L100-55 5～30份，滑石粉5～30份，乳糖5～25份。
所述水溶性药物为氢溴酸加兰他敏、卡托普利、酒石酸美托洛尔或盐酸伪麻黄碱。
所述的十八醇是药用十八醇。
所述的优特奇L100-55是来源于上海德祥医药技术有限公司(进口分装，德国罗姆公司)。
所述的滑石粉是药用滑石粉。
一种水溶性药物缓释片的配制方法，包括以下步骤：
(1)原料、辅料先均过80目筛；
(2)将配方量的十八醇、优特奇L100-55、乳糖及配方量30～60％的滑石粉过60目筛，混匀；
(3)将原料与上述步骤得到的辅料以等量递升法充分混匀；
(4)向上述混匀后的物料中加入60％乙醇(V/V)制成软材，用30目筛制粒，45℃～50℃干燥2h；
(5)用30目筛整粒，加入剩余滑石粉，混合均匀；
(6)用压片机常规压片，即得水溶性药物缓释片。
所述步骤(6)采用5.5mm浅凹冲压片，硬度控制在4.0-5.0Kg/cm2。
整个操作过程应尽量在避光条件下操作。
本发明采用了疏水性辅料十八醇和水溶性高分子辅料优特奇L100-55，可使药物的释放速度受到适当控制。优特奇L100-55在胃液中不溶，而在十二指肠液中溶解成为粘度大的稠状液，可减缓药物的释放和扩散速度。滑石粉为不溶于水的亲水性物质，在缓释片中起致孔剂的作用。乳糖具有良好的水溶性、流动性和可压性，用于调节药物释放速度和颗粒性状且使片剂外表美观。本发明通过调整药物、辅料的比例来调节药物释放速度，从而达到了控制活性药物释放速度的目的。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：(1)可避免有效血药浓度的峰谷现象，能够有效降低药物的毒副作用，维持有效血液浓度时间长，治疗效果好；(2)每日一次给药，增加患者依从性。
附图说明
图1为氢溴酸加兰他敏缓释片有关物质自身对照(0天)HPLC图谱；
图2为氢溴酸加兰他敏缓释片有关物质测定(0天)HPLC图谱；
图3为氢溴酸加兰他敏缓释片加速1月有关物质测定HPLC图谱；
图4为氢溴酸加兰他敏缓释片加速2月有关物质测定HPLC图谱；
图5为氢溴酸加兰他敏缓释片加速3月有关物质测定HPLC图谱；
图6为氢溴酸加兰他敏缓释片加速6月有关物质测定HPLC图谱；
图7为氢溴酸加兰他敏缓释片长期3月有关物质测定HPLC图谱；
图8为氢溴酸加兰他敏缓释片长期6月有关物质测定HPLC图谱；
图9为氢溴酸加兰他敏缓释片长期9月有关物质测定HPLC图谱；
图10为氢溴酸加兰他敏缓释片长期12月有关物质测定HPLC图谱；
图11为氢溴酸加兰他敏缓释片长期18月有关物质测定HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：制备氢溴酸加兰他敏缓释片：
配方为：每1000片由如下组分制成：
氢溴酸加兰他敏        10.0g
十八醇                25.0g
优特奇L100-55         9.0g
滑石粉                10.0g
乳糖                  8.0g
60％乙醇              14ml
上述氢溴酸加兰他敏是指从植物石蒜提取的氢溴酸加兰他敏，由浙江一新制药股份有限公司购得。十八醇是由上海国药集团(进口分装)购得；优特奇L100-55是由上海德祥医药技术有限公司(进口分装，德国罗姆公司)购得；滑石粉是由广西龙胜县三门滑石粉厂购得。
制备工艺如下：
(1)原料、辅料均先过80目筛；
(2)将9.0g优特奇L100-55、25.0g十八醇、5.0g滑石粉及乳糖8.0g过60目筛混匀；
(3)将氢溴酸加兰他敏与上述辅料以等量递升法充分混匀；
(4)加入60％乙醇液制成适宜软材，用30目筛制粒，45℃～50℃干燥2h；
(5)用30目筛整粒，加入剩余的5.0g滑石粉，混合均匀；
(6)用5.5mm浅凹冲压片，硬度控制在4.0-5.0Kg/cm2，即得氢溴酸加兰他敏缓释片。
整个操作过程尽量避光。
实施例2：制备卡托普利缓释片：
配方为：每1000片由如下组分制成：
卡托普利            12.5g
十八醇              27.0g
优特奇L100-55       10.5g
滑石粉              10.0g
乳糖                8.0g
60％乙醇            15ml
上述卡托普利由武汉市合中生化制造有限公司购得。十八醇是由上海国药集团(进口分装)购得；优特奇L100-55是由上海德祥医药技术有限公司(进口分装，德国罗姆公司)购得；滑石粉是由广西龙胜县三门滑石粉厂购得。
制备工艺如下：
(1)原料、辅料先均过80目筛；
(2)将10.5g优特奇L100-55、27.0g十八醇、5.0g的滑石粉及乳糖8.0g过60目筛混匀；
(3)将卡托普利与上述辅料以等量递升法充分混匀；
(4)加入60％乙醇液制成适宜软材，用30目筛制粒，45℃～50℃干燥2h；
(5)用30目筛整粒，加入剩余的5.0g滑石粉，混合均匀；
(6)用5.5mm浅凹冲压片，硬度控制在4.0-5.0Kg/cm2，即得氢溴酸加兰他敏缓释片。
整个操作过程尽量避光。
实施例3：制备酒石酸美托洛尔缓释片：
配方为：每1000片由如下组分制成：
酒石酸美托洛尔                           100.0g
十八醇                                   80.0g
优特奇L100-55                            50.0g
滑石粉                                   20.0g
乳糖                                     10.0g
3％羧丙基甲基纤维素醇溶液(80％，V/V)     32ml
上述酒石酸美托洛尔由武汉市合中生化制造有限公司有限公司购得。十八醇是由上海国药集团(进口分装)购得；优特奇L100-55是由上海德祥医药技术有限公司(进口分装，德国罗姆公司)购得；滑石粉是由广西龙胜县三门滑石粉厂购得。
制备工艺如下：
(1)原料、辅料先均过80目筛；
(2)将50.0g优特奇L100-55、80.0g十八醇、10.0g的滑石粉及乳糖10.0g过60目筛混匀；
(3)将酒石酸美托洛尔与上述辅料充分混匀；
(4)加入3％羧丙基甲基纤维素醇溶液(80％，V/V)制成适宜软材，用30目筛制粒，45℃～50℃干燥2h；
(5)用30目筛整粒，加入剩余的10.0g滑石粉，混合均匀；
(6)用8.0mm浅凹冲压片，硬度控制在4.0-5.0Kg/cm2，即得酒石酸美托洛尔缓释片。
整个操作过程尽量避光。
实施例4：制备盐酸伪麻黄碱缓释片：
配方为：每1000片由如下组分制成：
盐酸伪麻黄碱                    120.0g
十八醇                          110.0g
优特奇L100-55                    220.0g
滑石粉                           20.0g
乳糖                             7.0g
4％乙基纤维素醇溶液(75％，V/V)   55ml
上述盐酸伪麻黄碱由浙江康裕制药有限公司有限公司购得。十八醇是由上海国药集团(进口分装)购得；优特奇L100-55是由上海德祥医药技术有限公司(进口分装，德国罗姆公司)购得；滑石粉是由广西龙胜县三门滑石粉厂购得。
制备工艺如下：
(1)原料、辅料先均过80目筛；
(2)将220.0g优特奇L100-55、110.0g十八醇、10.0g的滑石粉及乳糖7.0g过60目筛混匀；
(3)将盐酸伪麻黄碱与上述辅料以等量递升法充分混匀；
(4)加入4％乙基纤维素醇溶液(75％，V/V)制成适宜软材，用30目筛制粒，45℃～50℃干燥2h；
(5)用30目筛整粒，加入剩余的10.0g滑石粉，混合均匀；
(6)用10.0mm浅凹冲压片，硬度控制在4.0-5.0Kg/cm2，即得盐酸伪麻黄碱缓释片。
整个操作过程尽量避光。
实施例5：氢溴酸加兰他敏缓释片的性能测试：
测试1释放度
取缓释片，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)的装置，释放介质(纯水、pH1.2盐酸溶液、pH6.8磷酸缓冲液)250ml，转速为每分钟100转，依法操作，在1小时，2小时，6小时，12小时，16小时分别取溶液10ml，滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在289nm的波长处分别测定吸光度(见表1)；另精密量取氢溴酸加兰他敏对照品约10mg，置250ml的量瓶中，用释放介质溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含40μg的溶液，同法测定吸光度。采用吸光系数法计算溶出量，并分别计算每片在不同时间点的累积释放量(见表2)。本发明的缓释片每片在1小时，2小时，6小时，12小时与16小时的累积释放量分别为标示量的10％～30％、20％～45％、40％～65％、65％～85％和75％以上，均应符合规定。
测试2有关物质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-四氢呋喃(170∶910∶30)(每910ml水中含有1ml三乙胺，1.8g庚烷磺酸钠，用85％磷酸调PH至2.6)作为流动相，检测波长为289nm，柱温为室温，理论板数按氢溴酸加兰他敏峰计应不低于2000。氢溴酸加兰他敏峰和其他峰的分离度应符合要求。
取缓释片细粉适量，加流动相超声溶解并稀释成每1ml含1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取续滤液适量，加流动相稀释成每1ml含10μg的溶液，作为对照品溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为记录仪满标度的10％，再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液的主峰面积2.5倍(2.5％)。
测试3：含量均匀度
取缓释片10片，分别置瓷蒸发皿中，研碎，转移至200ml量瓶中，用水分次洗涤蒸发皿，洗液并入量瓶中，超声使氢溴酸加兰他敏溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液照含量测定项下的方法测定含量，应符合(中国药典2010年版二部附录XE)规定，见表3。
测试4：含量测定
取缓释片20片，精密称定，研细，精密量取适量(约相当于氢溴酸加兰他敏2.5mg)，置50ml量瓶中，加水超声20分钟溶解并稀释至刻度，过滤，取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在289nm的波长处测定吸光度；另精密量取氢溴酸加兰他敏对照品约10mg，置200ml的量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定吸光度，计算即得，应为标示量的90.0％～110.0％。
测试结果：
采用上述方法进行检验及稳定性考察，得出以下结果：
一、检验
1.释放度：结果如表1、表2所示
表1氢溴酸加兰他敏缓释片吸光度值表
Figure GSA00000111174900081
表2氢溴酸加兰他敏缓释片累积释放量(％)表
Figure GSA00000111174900082
  pH1.2   18.31   26.57   46.54   68.04   81.80
  pH1.2   20.00   24.35   43.99   64.88   76.60
  pH6.8   17.14   25.92   48.16   69.70   82.45
  pH6.8   16.82   26.53   48.78   72.23   82.28
  pH6.8   17.45   25.31   47.50   65.92   76.66
  pH6.8   18.06   27.52   50.11   71.74   81.47
  pH6.8   16.51   28.07   50.69   73.29   79.96
  pH6.8   17.45   25.00   48.12   68.43   76.46
2.有关物质
经测定，有关物质为0.79％，见附图1、2。
3.含量均匀度：如表3所示
表3氢溴酸加兰他敏缓释片含量均匀度测定结果
  编号   含量％
  1   93.13
  2   92.14
  3   92.14
  4   99.59
  5   100.58
  6   96.36
  7   95.86
  8   98.84
  9   96.11
  10   99.84
  平均含量％   96.46
  编号   含量％
  标准偏差S   3.21
  A＝|100-平均含量|   3.54
  A+1.80S   9.318
4.含量测定
经测定，缓释片含量为标示量的99.63％，符合规定。
由上可见，按实施例1的配方及制备方法制备的缓释片释放度、有关物质、含量均匀度及含量测定均符合规定。
二、稳定性考察
1.加速试验
条件：40℃±2℃、相对湿度为75％±5％
将样品置于上述环境中，于0、1、2、3、6月取样检查各项指标，结果见表4及附图1～6。
表4氢溴酸加兰他敏缓释片加速试验结果
Figure GSA00000111174900101
2.长期试验
将样品置于25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下保存，分别于3、6、9、12、18月取样测定有关指标，结果见表5及附图1、2、7～11。
表5氢溴酸加兰他敏缓释片长期试验结果
以上结果表明：
1、氢溴酸加兰他敏缓释片在40℃2±2℃、相对湿度为75％±5％条件下存放6个月，性状、释放度无明显变化，含量下降，有关物质升高，但均在合格范围内。
2、氢溴酸加兰他敏缓释片在25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下存放6个月，性状、释放度无明显变化，含量下降，有关物质升高，但均在合格范围内。
3、通过上述试验，发现有关物质含量逐渐增加，但各杂质峰面积之和均小于对照溶液的主峰面积2.5倍(2.5％)。

Claims (6)

1.一种水溶性药物缓释片，其特征在于，是由以下重量份的组分组成的：水溶性药物1～30份，十八醇5～70份，优特奇L100-55 2～50份，滑石粉2～30份，乳糖2～30份。
2.根据权利要求1所述的一种水溶性药物缓释片，其特征在于，是由以下重量份的组分组成的：水溶性药物5～25份，十八醇10～50份，优特奇L100-55 5～30份，滑石粉5～30份，乳糖5～25份。
3.根据权利要求1或2所述的一种水溶性药物缓释片，其特征在于：所述水溶性药物为氢溴酸加兰他敏、卡托普利、酒石酸美托洛尔或盐酸伪麻黄碱。
4.权利要求1或2所述的一种水溶性药物缓释片的配制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)原料、辅料先均过80目筛；
(2)将配方量的十八醇、优特奇L100-55、乳糖及配方量30～60％的滑石粉过60目筛，混匀；
(3)将原料与上述步骤得到的辅料以等量递升法充分混匀；
(4)向上述混匀后的物料中加入60％乙醇(V/V)制成软材，用30目筛制粒，45℃～50℃干燥2h；
(5)用30目筛整粒，加入剩余滑石粉，混合均匀；
(6)用压片机常规压片，即得水溶性药物缓释片。
5.根据权利要求4所述的配制方法，其特征在于：整个操作过程在避光条件下操作。
6.根据权利要求4所述的配制方法，其特征在于：所述步骤(6)采用5.5mm浅凹冲压片，硬度控制在4.0-5.0Kg/cm2。
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