CN101856397B - 一种治疗乙型肝炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗乙型肝炎的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物由升麻总皂苷、水飞蓟素及药学上可接受的载体及赋形剂组成，药理药效实验表明该药物组合物具有抗病毒作用和损伤保护作用，具有服用量小，疗效确切等特点。

Description

一种治疗乙型肝炎的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明内容涉及一种治疗乙型肝炎的药物组合物及其制备方法，属于中药技术领域。
背景技术
乙型肝炎又称乙型病毒性肝炎(简称乙肝)，是感染乙型肝炎病毒(HBV)所致。
导致慢性乙型病毒性肝炎的发病机制主要是由于急性病毒性肝炎患者体内的病毒长期未能被清除和机体自身免疫功能障碍。乙型病毒性肝炎患者的持续感染是病变进展的根本原因，目前的主要抗病毒药物存在周期长、副作用大、易复发、费用高等缺陷，不能满足临床的要求。但采用综合治疗，包括调节机体免疫功能、抗病毒、保护肝脏功能、改善症状、防止肝纤维化等传统中医药疗法更为科学有效。市场尚缺乏具有抗病毒作用同时又具有保肝作用的治疗乙肝的药物。
升麻为毛茛科植物升麻、兴安升麻和大三叶升麻的干燥根茎。具有发表透疹、清热解毒、升举阳气的功能。
升麻总皂苷是由升麻中以现代提取分离技术获得的有效部位，具有显著的体内、外抗病毒作用，可遏制乙肝病情的的恶化。
水飞蓟是菊科植物水飞蓟Silybum marianum(L.)Gaertn.的干燥成熟果实。具有清热解毒，舒肝利胆的功效。主治肝胆湿热.胁痛，黄疸。
水飞蓟素是由水飞蓟干燥种子中提取分离的有效成分的总称，近年来已经广泛用于治疗急、慢性肝炎，肝硬化及肝损伤治疗，具有保护肝细胞膜、促进肝细胞修复再生、控制肝组织炎症反应、抗肝纤维化等保肝作用。尽管水飞蓟素具有其它治疗乙型肝炎的药物不可比拟的优势，但在抗病毒方面，效果相对薄弱。
因此研究具有抗病毒作用同时又具有保肝作用的药物是解决乙型肝炎难治性的有效方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一种治疗乙型肝炎的药物组合物及其制备方法。
本发明是将升麻总皂苷和水飞蓟素两种组分合理配伍用于治疗乙型肝炎，该组合物同时具备抗病毒作用和损伤保护作用。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明药物组合物的活性成分重量百分比组成为：
升麻总皂苷10～60％，水飞蓟素40～90％。
本发明药物组合物的活性成分，优选重量百分比如下：
升麻总皂苷15～40％，水飞蓟素60～85％。
本发明药物组合物的活性成分，最佳重量百分比如下：
升麻总皂苷23.1％，水飞蓟素76.9％。
取上述活性成分，加入适量药学上常用辅料，制成药物组合物制剂，包括颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、口服液体制剂等口服制剂或冻干粉针剂。
该药物组合物成本低廉、使用方便、组方科学、疗效确切。
下述实验例和实施例进一步证明但不限于本发明。
实验例1：体外抗病毒作用-对HBsAg、HBeAg分泌和HBV-DNA复制的抑制作用
1.对细胞毒性试验：用0.06％胰蛋白酶将2.2.15细胞分散成单个细胞悬液，用含10％胎牛血清的DMEM培养配成浓度为3×105/mL的细胞悬液，按0.1mL/孔分种于96孔板，置37℃、饱和湿度、5％CO2培养箱内培养，2d后换含药培养液0.1mL/孔，每个浓度四孔。将药物组合物药液作系列倍比稀释成以下8个浓度2000、1000、500、250、125、62.5、31.3、15.6μg/mL。继续培养，并设不加药物的对照；6d后收集上清，用MTT法测药物细胞毒性，计算半数有毒浓度(TC50)，最大无毒浓度(TC0)。
2.对HBeAg、HBsAg抑制试验：细胞处理，接种，培养同前，给药剂量从500μg/mL向下延伸，同时设不加药物的空白对照，相同浓度水飞蓟素和升麻总皂苷的药物对照，拉米夫定8μg/mL的阳性药对照。之后收集上清后ELISA法测定HBSAg、HBeAg。计算抑制率，计算半数有效浓度(IC50)。
3.结果：
3.1对细胞的毒性作用：经MTT法测定，药物组合物体外对2.2.15细胞的TC50＝491.2μg/mL，TC0＝125μg/mL；升麻总皂苷体外对2.2.15细胞的TC50＝485.5μg/mL，TC0＝125μg/mL；水飞蓟素体外对2.2.15细胞的TC50＝354.0μg/mL，TC0＝250μg/mL；结果见表1。
3.2对HBeAg、HBsAg抑制作用：药物组合物在31.3μg/mL浓度以上，对HBsAg及HBeAg均有显著抑制作用且呈良好量效关系，作用优于升麻总皂苷或水飞蓟素单独使用。结果见表2，3。
表1  药物组合物体外对2.2.15细胞的毒性
Figure G2009100816292D00021
Figure G2009100816292D00031
与对照组比较：*p＜0.05；**p＜0.01
表2  药物组合物体外对2.2.15细胞HBeAg的抑制作用
Figure G2009100816292D00032
Figure G2009100816292D00041
与空白对照组比较：*p＜0.05；**p＜0.01
表3  药物组合物体外对2.2.15细胞HBsAg的抑制作用
Figure G2009100816292D00042
与对照组比较：*p＜0.05；**p＜0.01
实验例2：药物组合物的体内抗病毒活性-对鸭乙型肝炎模型的治疗作用
1.分组与给药
1日龄雄性上海麻鸭，将动物购回后适应性喂养2d后，用地高辛标记的DHBV DNA探针经斑点杂交检测选出先天自然感染DHBV者作为实验用动物。DHBV感染雏鸭随机分6组进行药物治疗试验，每组6只：模型对照组(DHBV)，药物组合物20mg/kg，40mg/kg，80mg/kg组，升麻总皂苷80mg/kg组，水飞蓟素80mg/kg组，拉米夫定10mg/kg组，口服给药，每日2次，共10d，模型对照组(DHBV)以生理盐水代替药物。在给药前1天(T0)，用药第5天(T5)，用药第10天(T10)和停药后第3天(P3)，自鸭腿胫静脉取血，分离血清，-70℃保存待检。
2.DHBV-DNA检测方法
取上述待检鸭血清，按缺口翻译试剂盒操作说明书，用32P标记作探针，将40pL血清点于硝酸纤维膜上，进行斑点杂交，放射自显影图片斑点，在酶标仪上检测OD值(滤光片为490nm)，以OD值间接代表病毒载量，用t检验进行统计分析。
3.结果：
结果显示：拉米夫定组用药后DHBV DNA滴度保持平稳状态，无明显的上升趋势，血清DHBVDNA滴度与模型组比较有显著性差异，停药后DHBV DNA有一定的回升趋势；药物组合物用药后血清DHBV DNA滴度保持平稳状态，血清DHBV DNA滴度与模型组比较有显著性差异，停药后无明显的回升趋势。升麻总皂苷80mg/kg从第5天始血清DHBV DNA滴度与模型组比较有显著性差异，停药后DHBV DNA有一定的回升趋势；水飞蓟素未显示对DHBV DNA有明显影响。显示药物组合物对DHBV病毒的增殖有明显的抑制作用，作用优于升麻总皂苷或水飞蓟素单独使用。结果见表4。
表4  药物组合物对鸭血清DHBV DNA滴度的影响
Figure G2009100816292D00051
与模型对照组比较：*P＜0.05  **P＜0.01；与给药前比较：△P＜0.05△△P＜0.01
实验例3：药物组合物对CCl4致大鼠慢性肝损伤的保护作用
取大鼠60只，雌雄兼用，除正常对照组10只外，其余动物按0.5mL/100g体重，腹腔注射10％的CCL4，每周2次。2周后眼眶采血测定血清中GPT，去除GPT含量低于100卡门单位的动物，其余动物根据GPT含量均匀分5组：模型组、联苯双脂30mg/kg组，药物组合物25mg/kg，50mg/kg，100mg/kg组，同时设升麻总皂苷100mg/kg和水飞蓟素100mg/kg组作为对照。分组与给药方法同3.1。分组后各组仍继续用腹腔注射10％的CCL4造模，每周2次，连续8周。给药组同时开始灌胃给药，每日剂量分2次给予，连续8周。正常对照组在同等情况下腹腔注射生理盐水和灌胃给蒸馏水。观察下列指标：每周称体重，记录死亡情况；每2周检测血清中GPT含量；分别于给药后6周、8周采血测定血清中GPT、GOT、ALP、ALB、TP、TBIL的含量；病理检查。
结果显示：对大鼠血清生化指标的影响：药物组合物50mg/kg，100mg/kg组在给药第6周开始可明显降低血清中ALT含量；药物组合物50mg/kg，100mg/kg给药第6周开始，25mg/kg给药第8周开始可明显降低血清中AST含量；药物组合物组50mg/kg，100mg/kg给药第6周可降低血清中TBIL(总胆红素)的含量。药物组合物作用优于升麻总皂苷或水飞蓟素单独使用，结果见表5。
表5  药物组合物对大鼠慢性肝损伤的保护作用
6周
Figure G2009100816292D00061
8周
Figure G2009100816292D00062
与正常对照组比较##P＜0.01与模型对照组比较：**P＜0.01  *P＜0.05
病理结果显示：经HE染色后，给药不同剂量组与模型组比较肝组织纤维增生、汇管区的炎性细胞浸润、结节的形成均有减轻的趋势，尤其大、中剂量组的肝组织病变明显好于模型组。经GA染色后给药不同剂量组肝组织间质纤维VG染色呈弱阳性，药物组合物组及其他给药组肝组织纤维增生呈现明显的弱阳性。肝脏病理程度分级采用秩和检验进行统计学处理，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05)。
具体实施方式
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1片剂
水飞蓟素  110g
升麻总皂苷33g
取升麻总皂苷、水飞蓟素和257g淀粉，混匀，以80％乙醇制粒，干燥，压片，制成片剂1000片。
实施例2：胶囊剂
水飞蓟素  85g
升麻总皂苷58g
取升麻总皂苷、水飞蓟素和257g淀粉，混匀，制成胶囊剂。
实施例3：丸剂
水飞蓟素  122g
升麻总皂苷21g
取升麻总皂苷、水飞蓟素及丸剂所用的常用辅料，采用常规方法制成丸剂。
实施例4：颗粒剂
水飞蓟素  95g
升麻总皂苷48g
取升麻总皂苷、水飞蓟素及颗粒剂所用的常用辅料，采用常规方法制成颗粒剂。
实施例5：口服液
水飞蓟素  118g
升麻总皂苷25g
取升麻总皂苷、水飞蓟素及口服液所用的常用辅料，采用常规方法制成口服液。
实施例6：冻干粉针剂
水飞蓟素  100g
升麻总皂苷43g
取升麻总皂苷、水飞蓟素及常规辅料，采用常规方法制成冻干粉针剂。

Claims (6)

1.一种治疗乙型肝炎的药物组合物，由作为活性成分的升麻总皂苷和水飞蓟素及药学上可接受的载体及赋形剂组成。
2.如权利要求1所述的一种治疗乙型肝炎的药物组合物，其特征在于所述的药物活性成分重量百分比为：
升麻总皂苷10～60％，水飞蓟素40～90％。
3.如权利要求2所述的一种治疗乙型肝炎的药物组合物，其特征在于所述的药物活性成分重量百分比为：
升麻总皂苷15～40％，水飞蓟素60～85％。
4.如权利要求3所述的一种治疗乙型肝炎的药物组合物，其特征在于所述的药物活性成分重量百分比为：
升麻总皂苷23.1％，水飞蓟素76.9％。
5.如权利要求1-4任一所述药物组合物，其中药物组合物为口服剂型或冻干粉针剂。
6.如权利要求1-4任一所述药物组合物，其中药物组合物为颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。
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