CN101891663A - 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种更合理、更便于工业化生产的制备式(II)所示的比卡鲁胺中间体的方法，包括在反应溶剂中加入化合物(I)、碳酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度30～80℃，反应时间12～18小时，提取，纯化。本发明所述的方法在温和的条件下进行，反应试剂碳酸钾来源易得，价格低廉且不存在燃烧或爆炸的危险，使用安全性高。加入试剂在室温下进行，无需氮气保护，反应溶剂不需要特殊处理，反应收率在75％以上，大幅度降低了原材料成本，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗雄激素类药物比卡鲁胺中间体的制备方法。
背景技术
比卡鲁胺(Bicalutamide)，化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，其结构式如下：
比卡鲁胺是捷利康公司开发的一个抗雄激素类药物，用于晚期前列腺癌的联合治疗，商品名为康士得。为美国药典32版收载的疗效确切，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期的一种非甾体类抗雄激素药物，是目前唯一口服一次(50mg/片)治疗前列腺癌的药物。
目前国内外文献报道的比较适于实用的制备工艺有以下两种：
1、以2-甲基丙烯酰氯为原料的合成路线(Howard Tucker J.Med.Chem.1988，31，954-959)：
2、以3-溴-2-甲基-2-羟基丙酸为原料的合成路线(US Pat 4636505)：
另外还有相应衍生的用于制备消旋、右旋或左旋比卡鲁胺的合成路线，其共同的特点是在反应中加入对氟苯硫酚进行缩合反应得到
式(II)所示的比卡鲁胺中间体。但是在与对氟苯硫酚缩合中要使用价格昂贵的试剂氢钠，其化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃；受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸；与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸；遇湿气和水分生成氢氧化物，腐蚀性很强。因此反应条件非常苛刻，加入试剂时要求在0℃，并需要在氮气保护下进行，反应溶剂四氢呋喃需要除水，反应收率低，很难实现工业化生产，成品质量难以保证。
发明内容
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的制备式(II)
所示的比卡鲁胺中间体的方法。本发明提供的制备方法，包括在反应溶剂中加入化合物(I)
其中R为碳酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度30～80℃，反应时间12～18小时，提取，纯化。
该方法还包括在反应溶剂中加入相转移催化剂，其中相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵、十六烷基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种，其与化合物(I)的重量比为1∶0.01～0.05。
反应溶剂为二甲基甲酰胺、醇类、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种，优选为二甲基甲酰胺，其与化合物(I)的重量体积比为1∶3～5。
碳酸钾与化合物(I)的重量比为1∶0.2～0.6，对氟苯硫酚与化合物(I)的摩尔比为1∶1.05～1.30。
前述提取包括加入水，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶媒。
前述纯化包括用石油醚重结晶。
反应温度优选为50～60℃，反应时间优选为16小时。
通过上述方法，在比较温和的条件下进行缩合反应，反应试剂碳酸钾来源易得，价格低廉且不存在燃烧或爆炸的危险使用安全性高。加入试剂在室温下进行，无需氮气保护，反应溶剂不需要特殊处理，反应时温度30～80℃，反应时间为12～18小时，反应收率在75％以上，大幅度降低原材料成本，改进后的工艺更适合工业化生产。
本发明的一个优选实施方案是在二甲基甲酰胺中加入化合物(I)
其中R为
或碳酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度50～60℃，反应16小时，加入水，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶媒，用石油醚重结晶。得到式(II)所示的
比卡鲁胺的中间体，收率提高到90％以上。
本发明是对合成比卡鲁胺的中间体的制备方法进行改进，改进后的方法，操作方便，成本低、环境影响小，所得产品质量好，具有较高的工业价值。
具体实施方式
实施例1、4’-氰基-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺的制备
向反应容器中加入二甲基甲酰胺20ml，1，2-环氧-2-甲基-N-[4’-氰基-3’-(三氟甲基)苯基]丙酰胺5g，四丁基溴化铵0.10g，碳酸钾2g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚2.8g，缓慢加热到50～60℃下反应16小时，冷却到室温，加入水100ml，乙醚萃取2次，无水Na2SO4干燥。回收溶媒，得固体7.7g。用石油醚重结晶得6.7g，m.p 115～117℃，收率91％。
实施例2、4’-氰基-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺的制备
向反应容器中加入二甲基甲酰胺20ml，1，2-环氧-2-甲基-N-[4’-氰基-3’-(三氟甲基)苯基]丙酰胺5g，碳酸钾2.5g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚2.8g，缓慢加热到50～60℃下反应16小时，其余处理方法同实施例1，得固体6.8g，m.p115～116℃，收率92.2％。
实施例3、(R)-(-)4’-氰基-3-[(4-氟基苯基)硫基]-2-羰基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺的制备
向反应器中加入二甲基甲酰胺40ml，(R)-(-)3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺12.7g，碳酸钾3g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚4.9g，搅拌缓慢加热到50～60℃下反应16小时，其余处理方法同实施例1，得固体13.2g，m.p 93～96℃，收率92％。
实施例4、4’-氰基-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺的制备
向反应容器中加入无水乙醇20ml，1，2-环氧-2-甲基-N-[4’-氰基-3’-(三氟甲基)苯基]丙酰胺5g，十六烷基三丁基溴化铵0.20g，碳酸钾2.5g，对氟苯硫酚2.8g，搅拌下缓慢加热到70～80℃下反应12小时，其余处理方法同实施例1，得固体5.53g。m.p 115～116℃，收率75.0％。
实施例5、(R)-(-)4’-氰基-3-[(4-氟基苯基)硫基]-2-羰基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺的制备
向反应容器中加入无水甲醇25ml，(R)-(-)3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺6.4g，碳酸钾2.5g，对氟苯硫酚2.6g，搅拌下缓慢加热到30～40℃下反应18小时，其余处理方法同实施例1，得固体5.6g。m.p 93～96℃，收率77.0％。
实施例6、4’-氰基-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺的制备
向反应容器中加入四氢呋喃17ml，1，2-环氧-2-甲基-N-[4’-氰基-3’-(三氟甲基)苯基]丙酰胺5g，碳酸钾2.5g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚2.6g，缓慢加热到40～50℃下反应17小时，其余处理方法同实施例1，得固体6.5g，m.p115～118℃，收率88.2％。
实施例7、4’-氰基-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺的制备
向反应容器中加入丙酮22ml，1，2-环氧-2-甲基-N-[4’-氰基-3’-(三氟甲基)苯基]丙酰胺5g，碳酸钾2.5g，苄基三甲基氯化铵0.15g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚3.0g，缓慢加热到40～50℃下反应18小时，其余处理方法同实施例1，得固体6.0g，m.p 114～117℃，收率81.4％。
Claims (10)
1.一种式(II)所示的比卡鲁胺中间体的制备方法，包括在反应溶剂中加入化合物(I)、碳酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度30～80℃，反应时间12～18小时，提取、纯化，
式(II)
化合物(I)
其中R为
2.根据权利要求1所述的制备方法，该方法还包括在反应溶剂中加入相转移催化剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其所述的相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵、十六烷基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种。
4.根据权利要求3的制备方法，其所述的相转移催化剂与化合物(I)的重量比为1∶0.01～0.05。
5.根据权利要求1至4任一项的制备方法，其所述的反应溶剂为二甲基甲酰胺、醇类、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种，优选为二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其所述的反应溶剂与化合物(I)的重量体积比为1∶3～5，碳酸钾与化合物(I)的重量比为1∶0.2～0.6，对氟苯硫酚与化合物(I)的摩尔比为1∶1.05～1.30。
7.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其所述的提取包括加入水，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶媒。
8.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其所述的纯化包括用石油醚重结晶。
9.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其所述的反应温度为50～60℃，反应时间为16小时。
10.一种式(II)所示的比卡鲁胺中间体的制备方法，包括在二甲基甲酰胺中加入化合物(I)、碳酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度50～60℃，反应16小时，加入水，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶媒，用石油醚重结晶，
式(II)
化合物(I)
其中R为
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20101124 |