CN101977912A - mTOR抑制剂的盐形式 - Google Patents

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A·L·卡斯特汉诺
K·M·玛维海尔
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Abstract

式(I)的mTOR抑制剂的盐形式：

Description

mTOR抑制剂的盐形式
本申请要求美国申请第61/070062号(2008年3月19日)的优先权，美国申请第61/070062号的内容通过该引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及作为哺乳动物雷帕霉素靶激酶(mTOR，还称为FRAP、RAFT、RAPT、SEP)抑制剂的双环化合物。特别是，本发明涉及作为用于治疗癌症的mTOR抑制剂的融合双环化合物。
背景技术
已经显示，失调的mTOR活性的高水平与多种人类癌症和几种错构瘤综合征有关，所述错构瘤综合征包括结节性硬化症、PTEN相关错构瘤综合征和Peutz-Jeghers综合征。尽管雷帕霉素类似物作为mTOR激酶抑制剂用于癌症的临床开发，但是CCI-779在乳腺癌和肾癌患者中的临床结果是有限的。这很可能是因为雷帕霉素通过raptor-mTOR复合体(mTORC1)部分抑制mTOR功能。还已经发现，2/3乳腺癌患者和1/2肾癌患者耐受雷帕霉素疗法。最近发现rictor-mTOR复合体(mTORC2)，其以雷帕霉素无关方式参与AKT(S473)的磷酸化和PKC的调节，AKT(S473)在调节细胞存活中是重要的，PKC在调节肌动蛋白细胞骨架组织中起主要作用，mTOR这些活性的抑制对于更广泛的抗肿瘤活性和更好的效力而言是重要的。因此，希望开发作为mTOR激酶的直接抑制剂的新化合物，其将抑制mTORC1和mTORC2。
最近发现mTOR(通过mTOR2)磷酸化AKT(在S473)和调节PKC的雷帕霉素无关功能，AKT在调节细胞存活中是重要的，PKC在调节肌动蛋白细胞骨架组织中起主要作用，认为雷帕霉素对mTOR功能的抑制是部分的。因此，将完全抑制mTORC1和mTORC2两者功能的mTOR激酶直接抑制剂的发现是更广泛抗肿瘤活性和更好效力所需要的。在此，我们描述了mTOR激酶直接抑制剂的发现，其可用于治疗多种癌症和其他适应症，所述癌症包括乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、胸腺癌、GI道和淋巴瘤，所述适应症例如类风湿性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、IBD、多发性硬化和免疫抑制。
最近Tarceva(一种治疗NSCLC的EGFR激酶抑制剂)的成功和之前治疗CML的Gleevec的成功表明，可能开发出有效治疗癌症的选择性激酶抑制剂。尽管存在包括激酶抑制剂在内的几种抗癌剂，但依然持续需要改良的抗癌药物，并且希望开发具有更好选择性、效价或降低的毒性或副作用的新化合物。
因此，希望开发表现mTOR抑制的化合物以治疗癌症患者。而且，此类化合物可对其他激酶(例如PI3K、Src、KDR)有效，以增加对乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤、子宫内膜癌或其他错构瘤综合征的效力。
对于新的盐形式而言，希望它们在药物生产、制剂、贮存和使用方面提供有利的特征。例如，希望所述盐表现出有利的溶解度、吸湿度、稳定性、均匀性、重现性、纯度以及其他已知的标准。
US2007/0112005还公开了mTOR抑制化合物。本发明涉及mTOR抑制剂化合物的特定盐和形式、其制备、制剂和用途。
发明内容
在一些方面，本发明提供式(I)表示的化合物的盐和多晶型物：
Figure BPA00001228518500031
下文进一步描述和详细说明。所述盐可以由US2007/0112005所述化合物制备，US2007/0112005还描述了它们的制备、生物活性和用途。US2007/0112005通过引用整体并入本文。本发明包括盐、多晶型物、其制备、制剂和治疗疾病的用途。
附图说明
图1：实施例1氨基丁三醇盐形式的XRPD图。
图2：实施例2钙盐形式的XRPD图。
具体实施方式
在一些方面，本发明提供式(I)表示的化合物的药学可接受的盐：
其中：
X1和X2各自独立为N或C-(E1)aa；
X5是N、C-(E1)aa或N-(E1)aa；
X3、X4、X6和X7各自独立为N或C；
其中X3、X4、X5、X6和X7的至少一个独立为N或N-(E1)aa；
R3是C0-10烷基、环C3-10烷基、氨基甲基环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂双环C5-10烷基，其中任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基所取代；
Q1是-A(R1)mB(W)n或-B(G11)nA(Y)m；
A和B分别是5和6元的芳族或杂芳族环，其稠合在一起形成9元杂芳族系统，不包括5-苯并[b]呋喃基和3-吲哚基；并且当X1和X5是CH，X3、X6和X7是C，并且X2和X4是N时，不包括2-吲哚基、2-苯并噁唑、2-苯并噻唑、2-苯并咪唑基、4-氨基吡咯并嘧啶-5-基、4-氨基吡咯并嘧啶-6-基和7-脱氮-7-腺苷衍生物；
或者Q1是-A(R1)mA(Y)m，其中每个A是相同或不同的5元芳族或杂芳族环，并且二者稠合在一起形成8元杂芳族系统；
R1独立为氢、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧代、芳基(任选地经1个或多个R31基团取代)、杂芳基(任选地经1个或多个R31基团取代)、C1-6烷基、-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2R321、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-S(O)0-2NR311R321、-C0-8烷基-NR311COR321、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-NR311CONR321R331、-C0-8烷基-CONR311R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-CO2R311、-C0-8烷基-S(O)0-2R311、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-NR311R321、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；条件是Q1不是N-甲基-2-吲哚基、N-(苯基磺酰基)-2-吲哚基或N-叔丁氧基羰基；
W独立为氢、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧代、芳基(任选地经1个或多个R31基团取代)、杂芳基(任选地经1个或多个R31基团取代)、C1-6烷基、-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-NR312S(O)0-2R322、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-S(O)0-2NR312R322、-C0-8烷基-NR312COR322、-C0-8烷基-NR312CONR322R332、-C0-8烷基-CONR312R322、-C0-8烷基-CO2R312、-C0-8烷基S(O)0-2R312、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基环基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基＝O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基杂环基、-O芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N R312)-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基杂芳基、C0-8烷基-NR312R322、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；条件是Q1不是4-苄基氧-2-吲哚基；
Y独立为氢、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧代、芳基(任选地经1个或多个R31基团取代)、杂芳基(任选地经1个或多个R31基团取代)、C0-6烷基、-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2R321、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-S(O)0-2NR311R321、-C0-8烷基-NR311COR321、-C0-8烷基-NR311CONR321R331、-C0-8烷基-CONR311R321、-C0-8烷基-CO2R311、-C0-8烷基S(O)0-2R311、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基＝O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-NR311R321、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；条件是Q1不是2-羧基-5-苯并[b]硫代苯基；
G11是卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR312、-NR312R322、-C(O)R312、-C(O)C3-8环烷基、-CO2C3-8环烷基、-CO2R312、-C(＝O)NR312R322、-NO2、-CN、-S(O)0-2R312、-SO2NR312R322、NR312(C＝O)R322、NR312C(＝O)OR322、NR312C(＝O)NR322R332、NR312S(O)0-2R322、-C(＝S)OR312、-C(＝O)SR312、-NR312C(＝NR322)NR332R341、-NR312C(＝NR322)OR332、-NR312C(＝NR322)SR332、-OC(＝O)OR312、-OC(＝O)NR312R322、-OC(＝O)SR312、-SC(＝O)OR312、-SC(＝O)NR312R322、-P(O)OR312OR322、C1-10亚烷基、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-C1-10烷氧基C1-10烷基、-C1-10烷氧基C2-10烯基、-C1-10烷氧基C2-10炔基、-C1-10烷基硫代C1-10烷基、-C1-10烷基硫代C2-10烯基、-C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、-环C3-8烷基C1-10烷基、-环C3-8烯基C1-10烷基、-环C3-8烷基C2-10烯基、-环C3-8烯基C2-10烯基、-环C3-8烷基C2-10炔基、-环C3-8烯基C2-10炔基、-杂环基-C0-10烷基、-杂环基-C2-10烯基或-杂环基-C2-10炔基，其任一个任选地经一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR313、-NR313R323、-C(O)R313、-CO2R313、-C(＝O)NR313R323、-NO2、-CN、-S(O)0-2R313、-SO2NR313R323、-NR313C(＝O)R323、-NR313C(＝O)OR323、-NR313C(＝O)NR323R333、-NR313S(O)0-2R323、-C(＝S)OR313、-C(＝O)SR313、-NR313C(＝NR323)NR333R342、-NR313C(＝NR323)OR333、-NR313C(＝NR323)SR333、-OC(＝O)OR333、-OC(＝O)NR313R323、-OC(＝O)SR313、-SC(＝O)OR313、-P(O)OR313OR323或-SC(＝O)NR313R323取代基所取代；
或者G11是芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中连接点是从书写左端或右端，其中任一个任选地经一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR313、-NR313R323、-C(O)R313、-CO2R313、-C(＝O)NR313R323、-NO2、-CN、-S(O)0-2R313、-SO2NR313R323、-NR313C(＝O)R323、-NR313C(＝O)OR323、-NR313C(＝O)NR323R333、-NR313S(O)0-2R323、-C(＝S)OR313、-C(＝O)SR313、-NR323C(＝NR313)NR333R342、-NR313C(＝NR323)OR333、-NR313C(＝NR323)SR333、-OC(＝O)OR313、-OC(＝O)NR313R323、-OC(＝O)SR313、-SC(＝O)OR313、-P(O)OR313OR323或-SC(＝O)NR312R323取代基所取代；条件是当R3是4-哌啶基时，G11不是N-CH2CO2H；
R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333和R342在每种情况下独立为：任选地经芳基、杂环基或杂芳基取代基取代的C0-8烷基，或任选地经1-6个独立的卤代、-CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-CO(C0-8烷基)、-C0-8烷基、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环基、-S(O)0-2芳基、-S(O)0-2杂芳基、-S(O)0-2杂环基、-S(O)0-2C0-8烷基、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO(C1-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO(C3-8环烷基)、-N(C0-8烷基)CO2(C1-8烷基)、S(O)1-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-NR11S(O)1-2(C0-8烷基)、-CON(C3-8环烷基)(C3-8环烷基)、-CON(C0-8烷基)(C3-8环烷基)、-N(C3-8环烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C3-8环烷基)CON(C3-8环烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CON(C3-8环烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO2(C3-8环烷基)、-N(C3-8环烷基)CO2(C3-8环烷基)、S(O)1-2N(C0-8烷基)(C3-8环烷基)、-NR11S(O)1-2(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、CN、CF3、OH或任选取代的芳基取代基取代的C0-8烷基；以使上述芳基、杂环基、杂芳基、烷基或环烷基的每一个可以任选地、独立地经下述取代基所取代：-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、C0-6烷基、-C0-8烷基环基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-S(O)0-2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CO-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C1-8烷基-CO2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基S(O)0-2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基环基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基＝O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基环基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基环基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基杂芳基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2、-C0-8烷基-C3-8环烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基、或任选地经1-4个独立的C0-8烷基、环基或取代环基取代基取代的杂环基；
E1在每种情况下独立为卤素、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR31R32、-C(＝O)R31、-CO2R31、-CONR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-S(O)0-2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR31)SR31、-OC(＝O)OR31、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31、-SC(＝O)NR31R32、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-C1-10烷氧基C1-10烷基、-C1-10烷氧基C2-10烯基、-C1-10烷氧基C2-10炔基、-C1-10烷基硫代C1-10烷基、-C1-10烷基硫代C2-10烯基、-C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、-环C3-8烷基C1-10烷基、-环C3-8烯基C1-10烷基、-环C3-8烷基C2-10烯基、-环C3-8烯基C2-10烯基、-环C3-8烷基C2-10炔基、-环C3-8烯基C2-10炔基、-杂环基-C0-10烷基、-杂环基-C2-10烯基或-杂环基-C2-10炔基，其中任一个任选地经一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(＝O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(＝O)0-2R31、-SO2NR31、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R31、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(＝O)OR31、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31或-SC(＝O)NR31R32取代基所取代；
或者E1在每种情况下独立为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中连接点是从书写左端或右端，其中任一个任选地经一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-S(O)0-2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(＝O)OR31、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31、或-SC(＝O)NR31R32取代基所取代；
在-NR31R32、-NR311R321、-NR312R322、-NR332R341、-NR313R323和-NR323R333的情况下，各个R31和R32、R311和R321、R312和R322、R331和R341、R313和R323、以及R323和R333与它们连接的氮一起形成3-10元饱和或不饱和的环；其中所述环在每种情况下独立地、任选地被一个或多个独立的-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、C0-6烷基、-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)S(O)0-2C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)S(O)0-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CON((C0-8烷基))S(O)0-2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CO2(C0-8烷基)、-C0-8烷基S(O)0-2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基环基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基＝O-C0-8烷基芳基、-O芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3或OCHF2取代基所取代；其中所述环在每种情况下独立地、任选地包括一个或多个非氮杂原子；并且
m是0、1、2或3；n是0、1、2、3或4；并且aa是0或1。
在一些实施方案中，化合物不是反式-4-[8-氨基-1-(7-氯-4-羟基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸、顺式-3-[8-氨基-1-(7-氯-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁烷羧酸、反式-4-{8-氨基-1-[7-(3-异丙基)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}环己烷羧酸或反式-4-{8-氨基-1-[7-(2，5-二氯)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}环己烷羧酸。
在一些实施方案中，提供了选自下述的化合物的选自由氨基丁三醇、钠、钙和L-精氨酸组成的组的药学可接受的盐：
Figure BPA00001228518500111
Figure BPA00001228518500121
Figure BPA00001228518500131
Figure BPA00001228518500141
Figure BPA00001228518500151
化合物可以根据例如US2007/0112005中所述的本领域一般技术来制备。
在一些实施方案中，盐选自氨基丁三醇、钠、钙或L-精氨酸。在一些实施方案中，盐选自镁、钾、N，N-二乙基乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺或哌嗪。
在一些实施方案中，提供了反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]环己烷羧酸的药学可接受的盐，其中盐选自钠、钙、L-精氨酸、镁、钾、N，N-二乙基乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺或氨基丁三醇。
在一些实施方案中，盐形式选自钠、钙或L-精氨酸。在一些实施方案中，盐形式选自镁、钾、N，N-二乙基乙醇胺或N-甲基-D-葡萄糖胺。在一些实施方案中，盐形式是氨基丁三醇。
在一些实施方案中，盐形式是水合物或溶剂化物盐形式。在一些实施方案中，盐形式是基本上无定型的。在一些实施方案中，盐形式是基本上结晶的。
在一些实施方案中，盐形式是至少约95％重量结晶。在一些实施方案中，盐形式是基本上单晶形式。
在一些实施方案中，盐形式在40℃和75％RH下30天期间降解约1％重量或更少。
在一些实施方案中，盐形式是表现出基本类似于图1的X射线粉末衍射图的氨基丁三醇盐。在一些实施方案中，盐形式是氨基丁三醇形式，其通过DSC分析在约202-211℃温度下表现出吸热。在一些实施方案中，盐形式是氨基丁三醇形式，其具有约6mg/mL的水中溶解度。在一些实施方案中，盐形式是氨基丁三醇形式，具有基本类似于实施例1的13C NMR谱。在一些实施方案中，盐形式是氨基丁三醇形式，在90-95％RH下具有2-4％的吸湿度。
在一些实施方案中，盐形式的制备是通过使(氨基丁三醇)1，3-丙二醇、2-氨基-2-(羟基甲基)(约1-2当量)在MeOH中回流反应约1h，冷却，过滤，洗涤，然后干燥。在一些实施方案中，起始的游离化合物最初不含无机盐。游离化合物从EtOH或EtOH/水的重结晶可以特别用于去除残留的Pd(如果存在)。在一些实施方案中，氨基丁三醇盐通过与约3当量氨基丁三醇在EtOH或EtOH/水(1∶1)中反应而形成。在一些实施方案中，氨基丁三醇盐在MeOH:THF中制备并缓慢冷却。
在一些实施方案中，盐形式是表现出基本类似于图2的X射线粉末衍射图的钙盐。
生物学活性：mTOR活性的抑制
化合物抑制mTOR激酶活性的能力在体外免疫沉淀(IP)激酶分析中测定，使用重组4E-BP1作为底物。所述分析测定了化合物抑制4E-BP1磷酸化的能力，4E-BP1是公知的mTOR生理底物。在加入ATP以开始RT下反应之前，来自HeLa细胞的免疫捕获mTOR复合物与各种浓度的化合物和his标签4E-BP1在激酶分析缓冲液中孵育。反应在30分钟后终止，磷酸化的his标签4E-BP1捕获在镍螯合物板上，4℃过夜。然后使用磷酸-4E-BP1(T37/46)一抗和相应的HRP轭合的抗兔IgG二抗测量4E-BP1的磷酸苏氨酸含量。二抗具有共价连接的报告酶(例如，辣根过氧化物酶，HRP)，以便可以定量测定一抗与磷酸化4E-BP1的结合，等于与其结合的二抗的量。二抗的量可以通过与适合的HRP底物孵育来测定。
使用的原试剂如下：细胞裂解缓冲液：40mM HEPES，pH 7.5，含有120mM NaCl、1mM EDTA、10mM焦磷酸钠、10mM β-甘油磷酸盐、50mM氟化钠、1.5mM钒酸钠和0.3％CHAPS。完全迷你无EDTA蛋白酶抑制剂(Roche，目录#11 836 170 001)。HeLa细胞团块(ParagonBioservices)。用于免疫沉淀的蛋白G涂布的板(Pierce，目录#15131)。mTOR(aka FRAP)N-19抗体(Santa Cruz Biotechnology，目录#sc-1549)。IP洗涤缓冲液：50mM HEPES，pH 7.5，含有150mM NaCl。激酶缓冲液：20mM HEPES，pH 7.5，含有10mM MgCl2，4mM MnCl2，10mM b-巯基乙醇和200uM钒酸钠。新鲜制备用于分析。重组4E-BP1(aka PHAS I)(Calbiochem，目录#516675)。在激酶缓冲液中稀释4E-BP1原液(1mg/mL)120倍以获得浓度0.25μg/孔，30uL。ATP溶液在激酶缓冲液中制备330uM ATP原液。镍螯合物板(Pierce，目录#15242)。抗体稀释缓冲液：TBST，含有5％脱脂乳。磷酸-4E-BP1(T37/46)抗体：磷酸-4E-BP1(T37/46)抗体(CellSignaling Technology，目录#9459)在抗体稀释缓冲液中1∶1000稀释。HRP轭合的驴抗兔IgG，HRP轭合的抗兔IgG(GE Healthcare，目录#NA934)在抗体稀释缓冲液中1∶10,000稀释。HRP底物：化学发光试剂(Pierce，目录#37074)。
分析方案：HeLa细胞裂解液的制备是通过在60mL细胞裂解缓冲液中匀浆25g细胞团块，然后在12,000rpm离心30分钟。澄清上清液转移到新管，分成小份，快速冷冻，并贮存在-80℃直到使用。蛋白G涂布的96孔板用裂解缓冲液洗涤一次，然后向每个孔加入50μL稀释的mTOR抗体，并在RT孵育30-60分钟。然后，向每个孔加入50μg HeLa细胞裂解液(于50μL裂解缓冲液中)并在冷室内振荡器上4℃下孵育2-3h。移除裂解液，板用100μL完全裂解缓冲液洗涤(3次)。板进一步用100μL高盐洗涤缓冲液洗涤2次。稀释的4E-BP1(底物)加入每个孔(30μL)。化合物以各种浓度(5μL)加入每个孔。药物浓度范围从30μM至0.1μM。最终的DMSO浓度为1％。仅DMSO添加至阳性对照孔。对于阴性对照孔，没有加入ATP溶液而是加入15μL激酶缓冲液，通过向除了阴性对照孔之外的剩余孔加入15μL ATP(终浓度为100μM)而启动反应。反应在RT下进行30分钟。然后，将45μL反应混合物转移至镍螯合物板并在4℃孵育过夜。板用抗体稀释缓冲液洗涤一次，然后向每孔加入50μL稀释的磷酸-4E-BP1抗体，并在RT下孵育1h。然后，板用TBST洗涤(4次)，并向每孔加入50μL稀释的抗兔二抗，并在RT下孵育1h。板用100μL TBST洗涤(4次)。向每孔加入50μLPierce Femto化学发光试剂，然后使用victor机器测试化学发光。
在化合物存在下获得的分析信号与阳性对照和阴性对照的分析信号比较，允许测定一定范围的化合物浓度下磷酸-4E-BP1磷酸化的抑制程度。这些抑制值拟合S形剂量-应答抑制曲线以确定IC50值(即，抑制4E-BP1磷酸化50％的化合物浓度)。
基于mTOR细胞的仪器分析以测量4E-BP1(T37/46)磷酸化的抑 制
MDA-MB-231细胞铺板于96孔板，2×104细胞/孔，于90uL完全生长培养基中，并在CO2孵育器中37℃孵育过夜。在制备细胞裂解液以测量4E-BP1(T37/46)磷酸化抑制之前，细胞以剂量应答方式用各种化合物在CO2孵育器中37℃处理3h。细胞裂解液转移至涂布有捕获磷酸-4E-BP1(T37/46)的4E-BP1抗体的96孔板，并在4℃孵育过夜。每孔中磷酸--4E-BP1的量进一步通过将孔与抗兔磷酸-4E-BP1(T37/46)抗体和相应的HRP轭合的山羊抗兔IgG孵育来测量。每孔中存在的HRP的量通过化学发光方法测量，其对应于每孔中磷酸--4E-BP1的量。IC50值使用6点剂量应答曲线来确定。
本发明化合物证明下述至少一个：I)通过免疫捕获的人mTOR抑制了4E-BP1磷酸化，通过mTOR活性抑制的生化分析确定，IC50值为0.001μM至11.00μM。有利的是IC50值小于1.00μM，并且更有利的是IC50值低于0.1μM。甚至更有利的是IC50值小于0.01μM；II)抑制了基于mTOR细胞的仪器分析中4E-BP1(T37/46)磷酸化，IC50值低于40μM。例如，反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]环己烷羧酸抑制了基于mTOR细胞的仪器分析中4E-BP1(T37/46)磷酸化，IC50值为约1μM。
药物组合物
本发明包括组合物，所述组合物包含使用或不使用一种或多种药学可接受载体或赋形剂配制的用于所需施用方式的本发明化合物盐。
本发明药物组合物包含至少一种作为活性成分的化合物、任选药学可接受的载体和任选其他佐剂。组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的组合物，但是在任何给定情况下最适合的途径取决于特定的宿主、活性成分将要施用的病状的性质和严重度。药物组合物可以方便地以单位剂量形式提供并且通过药学领域公知的任何方法制备。采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮。在制备口服剂量形式组合物时，可以使用任何方便的药物媒介物。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂和类似物可以用来制成口服液体制品，例如悬浮液、酏剂和溶液；而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和类似物的载体可以用来制成口服固体制品，诸如粉剂、胶囊和片剂。因为它们施用方便，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中采用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准的水或非水技术来包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模制来制备，任选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压制片剂可以通过在适合机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。每片优选含有约0.05mg至约5g的活性成分，并且每个扁胶囊或胶囊优选含有约0.05mg至约5g的活性成分。例如，用于口服施用给人的制剂可以含有与适当且方便量的载体材料混合的0.5mg至约5g的活性剂，可以占总组合物的约5％至约95％。单位剂量形式一般含有约1mg至约2g的活性成分，通常25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适合胃肠外施用的本发明药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括适合的表面活性剂，例如羟基丙基纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中制备油中分散体。而且，可以包括防腐剂以防止有害的微生物生长。适合注射使用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散体。而且，所述组合物可以是无菌粉末形式，用于即时制备此类无菌注射溶液或分散体。在所有情况下，最终注射形式必须是无菌的并且必须是容易注射的有效流体。药物组合物必须在生产和贮存条件下稳定；因此，优选应该防止微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、EtOH、多元醇(例如，甘油、聚乙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其适合的混合物。
除了前述载体成分，上述药物制剂还可以适当包括一种或多种其他载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)及类似物。而且，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有本发明盐的组合物还可以粉末或液体浓缩形式制备。
本发明包括组合物，所述组合物包含本发明的化合物盐和至少一种其他活性剂，例如其他抗新生物剂、抗肿瘤剂、抗血管生成剂或化疗剂。
治疗方法
本发明包括治疗过度增殖病患(包括癌症)的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用有效量的本发明化合物盐。所述疾患可以是卵巢癌、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、胸腺癌、子宫内膜癌、GI道癌、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤或子宫内膜癌。
因此，提供了治疗肿瘤的方法，包括向有相应需要的患者施用有效量的本发明的化合物盐。在其一些实施方案中，癌症是淋巴瘤或卵巢癌。
一般而言，约0.01mg/kg至约150mg/kg体重每天的剂量水平可用于治疗上述病状，或者可选地约0.5mg至约7g每患者每天。例如，乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、胸腺癌、GI道癌和淋巴瘤可以通过施用约0.01至约50mg化合物/kg体重每天或者可选地约0.5mg至约3.5g每患者每天来有效治疗。在一些实施方案中，可以施用约0.05mg至约2mg每患者每天，或者约0.1至约1mg/kg。任何特定患者的实际给药将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合和接受治疗的特定疾病的严重度。
实施例
化合物反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸是已知的，并且可以根据US2007/0112005(其实施例258)来制备。制备了反式4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]环己烷羧酸的盐，包括其钙、镁、钾、钠、L-精氨酸、N-甲基-D-葡萄糖胺、哌嗪和氨基丁三醇盐。
实施例1：反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]环己烷羧酸氨基丁三醇盐。
Figure BPA00001228518500221
化合物反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸可以如本领域已知例如根据US 2007/0112005(其实施例258)来制备。该产物(5.01g，12.3mmol)悬浮于MeOH(75.0mL)中并加热至回流。加入1，3-丙二醇，2-氨基-2-(羟基甲基)(1.79g，14.8mmol)，并将反应回流加热1h。使悬浮液冷却至RT，然后过滤。固体用MeOH洗涤，然后50℃下真空干燥过夜以提供褐色固体的标题化合物(4.57g，70.2％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.67(dddd，J＝12.8，12.8，12.8，2.8Hz，2H)，1.87(dddd，J＝13.2，13.2，13.2，3.2Hz，2H)，2.14-2.17(m，4H)，2.34(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.40(tt，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.65(s，6H)，4.01(s，3H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，7.04(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ29.1，29.6，34.3，43.9，55.3，59.0，61.3，102.3，102.5，110.9，113.1，120.1，126.8，127.2，130.0，132.1，146.3，146.7，178.6.LCMS(ESI+)：m/z 407(MH+).分析计算C25H33N7O6：C，56.92％；H，6.30％；N，18.58％；O，18.20％。实测：C，56.23％；H，6.31％；N，18.33％；O，18.63％。
氨基丁三醇盐的表征数据总结如下：
(a)X-射线粉末衍射分析(XRPD)[Inel XRG-3000w/CPS检测器w/2θ范围120°]表明，盐是结晶形式(参见图1)；
(b)差示扫描热量法(DSC)[TA仪器2920或Q1000]分析显示，熔化吸热范围202-211℃，随后分解；
(c)热重量(TG)分析[TA仪器2050或2950]表明盐在150℃下0.3-1％重量损失；
(d)热重-傅立叶变换光谱(TGIR)分析显示，对应于水小的重量损失(＜1％)；
(e)蒸气吸附分析(DVS)[VTI SGA-100分析仪]显示，盐在90-95％RH下表现出低的吸湿度2-4％；
(f)光学显微镜(OM)[Leica DM LP]分析表明，盐大部分呈小棒，并且通过交叉偏振光显微镜看到双折射；和
(g)盐在水中的溶解度为大约6mg/mL。
(h)稳定性数据：在40℃和75％RH下30天后观察没有显著降解。
氨基丁三醇盐的多晶型筛选表明，室温下在十种不同溶剂中成浆7天后，氨基丁三醇盐样品XRPD图与起始原料的XRPD图一致(表I)并且基本类似于图1。而且，氨基丁三醇盐起始原料在IPA中回流24小时后，氨基丁三醇盐形式保持不变。
表I
Figure BPA00001228518500241
实施例2：反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]环己烷羧酸钙盐。
反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸钠(201mg，0.469mmol)溶解于水(2.00mL)并加热至回流。加入二氯化钙(51.8mg，0.467mmol)，固体立即沉淀。反应冷却至RT并过滤。固体用水洗涤并在60℃真空干燥以提供褐色固体的标题化合物(180mg，90％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ1.67(dddd，J＝12.8，12.8，12.8，2.8Hz，2H)，1.87(dddd，J＝13.2，13.2，13.2，3.2Hz，2H)，2.14-2.17(m，4H)，2.34(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.40(tt，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.65(s，6H)，4.01(s，3H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，7.04(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)。
钙盐的表征数据总结如下：(a)X-射线粉末衍射分析(XRPD)表明，盐是结晶形式(参见图2)；(b)差示扫描热量法(DSC)分析显示在145.5℃和178.2℃的宽吸热；(c)蒸气吸附分析(DVS)显示，盐在0至95％RH下表现出35％重量增加的吸湿度；和(d)水中溶解度为＜1mg/mL。
实施例3：反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]环己烷羧酸钠盐。
反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸(10g，24.6mmol)悬浮于去离子水(100mL)中。在氮下搅拌下10分钟内加入NaOH水溶液(从50％NaOH(1.97g，24.6mmol)和去离子水(20mL)制备)。形成澄清棕色溶液，pH～8。加入木炭(0.5g，5wt％)。混合物搅拌5分钟并通过玻璃微纤维(GF)和纸(双层)滤器在温和真空下过滤。烧瓶和漏斗用少量去离子水冲洗。棕色滤液在30  35℃减压浓缩。得到的粘稠固体在30分钟内保持在40  45℃(水浴)真空下以获得基本干的残留物，其可以转移到干燥盘上。该固体在真空烘箱中50℃干燥5h以得到为褐色固体的标题化合物(10.1g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.43(dddd，J＝12.6，12.8，12.8，2.4Hz，2H)，1.68(dddd，J＝12.4，12.4，12.4，2.8Hz，2H)，1.99-2.02(m，5H)，3.12(tt，J＝12.0，2.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，6.61(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.88(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H).分析计算C21H21N6O3Na·H2O：C，56.50％；H，5.19％；N，18.82％；Na，5.15％。实测：C，56.44％；H，4.76％；N，18.51％；Na，4.55％。
钠盐的表征数据总结如下：(a)X-射线粉末衍射分析(XRPD)表明，盐主要是无定型的；(b)差示扫描热量法(DSC)分析显示在98.3℃宽吸热以及在224.1℃和256.8℃吸热；(c)热重量(TG)分析表明，盐在250℃下3.8％重量损失；(d)蒸气吸附分析(DVS)显示，盐在0至95％RH下表现出37％重量增加的吸湿度；和(e)水中溶解度为＞30mg/mL。
实施例4：反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]环己烷羧酸L-精氨酸盐。
反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸(11.1g，27.4mmol)和L-精氨酸(5.72g，32.9mmol)用H2O(78.0mL)和EtOH(78.0mL)稀释。悬浮液加热回流而产生澄清溶液，然后缓慢冷却至RT。16h后，悬浮液在冰浴中冷却30分钟，然后过滤。灰白色固体在80℃真空干燥2天以提供标题化合物(12.9g，81％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.59-1.78(m，3H)，1.79-1.90(m，3H)，2.13(brd，J＝10.8Hz，4H)，2.35(tt，J＝12.4，3.6Hz，1H)，3.20-3.42(m，1H)，3.37(tt，J＝12.0，2.8Hz，1H)，3.66(br s，4H)，3.98(s，3H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，7.01(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(s，1H).X-射线粉末衍射分析(XRPD)表明，盐是无定型的。

Claims (19)

1.反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]环己烷羧酸的药学可接受的盐，其中所述盐选自钠、钙、L-精氨酸、镁、钾、N，N-二乙基乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺或氨基丁三醇。
2.权利要求1所述的盐，其中所述盐形式选自钠、钙或L-精氨酸。
3.权利要求1所述的盐，其中所述盐形式选自镁、钾、N，N-二乙基乙醇胺或N-甲基-D-葡萄糖胺。
4.权利要求1所述的盐，其中所述盐形式是氨基丁三醇。
5.权利要求1所述的盐，其是氨基丁三醇盐水合物或溶剂化物形式。
6.权利要求1-5任一项所述的盐，其基本上是无定型形式。
7.权利要求1-5任一项所述的盐，其基本上是结晶形式。
8.权利要求1-5任一项所述的盐，其以至少约95％重量结晶的量存在。
9.权利要求1-5任一项所述的盐，其以基本上单晶形式的量存在。
10.权利要求1-9任一项所述的盐，其在40℃和75％RH下30天期间降解约1％重量或更少。
11.权利要求1所述的盐，所述盐是氨基丁三醇盐，表现出基本上类似于图1的X-射线粉末衍射图。
12.权利要求4或7-11任一项所述的盐，其表现出基本上为实施例1的13C NMR谱。
13.权利要求4或7-12任一项所述的盐，其在90-95％RH下具有约2-4％的吸湿度。
14.权利要求4或7-13任一项所述的盐，其通过DSC分析在约202-211℃下表现出尖锐的吸热峰。
15.权利要求4或7-14任一项所述的盐，其在水中的溶解度至少约为6mg/mL。
16.权利要求1所述的盐，所述盐为钙盐，表现出基本上类似于图2的X-射线粉末衍射图。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-16任一项的盐，和或不和至少一种药学上可接受的赋形剂一起配制。
18.一种治疗肿瘤的方法，包括向有相应需要的患者施用有效量的权利要求1-16任一项的盐。
19.一种治疗淋巴瘤或卵巢癌的方法，包括向有相应需要的患者施用有效量的权利要求1-16任一项的盐。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006316605B2 (en) * 2005-11-17 2012-04-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused bicyclic mTOR inhibitors
EP2178563A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
JP2011515410A (ja) 2008-03-19 2011-05-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 塩の形のｍＴＯＲ阻害剤
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PT2496567T (pt) 2009-11-05 2017-11-15 Rhizen Pharmaceuticals S A Novos moduladores de quinase benzopiran
EP2544672A1 (en) 2010-03-09 2013-01-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
PE20140236A1 (es) 2011-02-23 2014-03-14 Pfizer IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEUROLOGICOS
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
WO2013152342A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
KR101988079B1 (ko) 2012-07-04 2019-06-11 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 선택적 pi3k 델타 억제제
JP2016527227A (ja) * 2013-07-16 2016-09-08 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形
JP6946001B2 (ja) * 2014-03-06 2021-10-06 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 薬学的組成物、および１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の塩
US9987241B2 (en) 2014-09-25 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy
ES2749679T3 (es) 2014-10-22 2020-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de pirrolotriazina amina sustituidos como inhibidores de PI3k
WO2016064957A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
AU2017241524B2 (en) 2016-03-28 2021-07-08 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors
WO2020032951A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same
FR3075795A1 (fr) 2017-12-21 2019-06-28 Galderma Research & Development Nouveaux composes inhibiteurs de mtor
FR3075794A1 (fr) 2017-12-21 2019-06-28 Galderma Research & Development Nouveaux composes inhibiteurs de mtor
MX2021007536A (es) * 2018-12-21 2021-09-23 Les Laboratoires Servier Sas Formas de sal y cristalinas de un compuesto organico y composiciones farmaceuticas del mismo.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007061737A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-31 Osi Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0783505T3 (da) 1994-09-29 2001-07-02 Novartis Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
ATE242245T1 (de) 1997-03-19 2003-06-15 Basf Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine und ihre verwendung als tyrosinkinase-inhibitoren
AU779008C (en) 1999-01-11 2005-06-30 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1425284A2 (en) 2001-09-11 2004-06-09 Smithkline Beecham Corporation Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
UA83509C2 (en) 2003-10-15 2008-07-25 Оси Фармасьютикалз, Инк. Imidazopyrazines as tyrosine kinase inhibitors
WO2005054268A1 (en) 2003-10-27 2005-06-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2546192C (en) 2003-11-17 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
DE602005014964D1 (de) 2004-04-02 2009-07-30 Osi Pharm Inc Mit einem 6,6-bicyclischen ring substituierte heterobicyclische proteinkinaseinhibitoren
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
WO2007079164A2 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
TW200738725A (en) 2006-01-25 2007-10-16 Osi Pharm Inc Unsaturated mTOR inhibitors
WO2007106503A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
JP2009531443A (ja) 2006-03-29 2009-09-03 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド α−シヌクレイン毒性の抑制
KR101499783B1 (ko) 2006-04-04 2015-03-09 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
DE102006016426A1 (de) 2006-04-07 2007-10-11 Merck Patent Gmbh Neuartige Cyclobutyl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren
EP2178563A2 (en) 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
JP2010532758A (ja) 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 組み合わせ抗癌療法
JP2011500657A (ja) 2007-10-15 2011-01-06 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ０５９
JP2011515410A (ja) 2008-03-19 2011-05-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 塩の形のｍＴＯＲ阻害剤
CN102471292A (zh) 2009-07-09 2012-05-23 Osi药物有限责任公司 取代的3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三氮烯的方法
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007061737A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-31 Osi Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0910232A2 (pt) 2015-09-29
MX2010010300A (es) 2010-10-26
US8557814B2 (en) 2013-10-15
ZA201006641B (en) 2011-05-25
EA201071099A1 (ru) 2011-02-28
AU2009225614A1 (en) 2009-09-24
JP2011515410A (ja) 2011-05-19
CA2716924A1 (en) 2009-09-24
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WO2009117482A1 (en) 2009-09-24
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