CN102000365A - 具有溶石功能的可降解胆管支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗器械技术领域，具体公开了一种具有溶石功能的可降解胆管支架及其制备方法。制备可降解胆管支架各种原料的组份比例为：可降解性聚合物为60～98wt％，成核剂为0.1～2.0wt％，增塑剂为1～15wt％，其它组分为溶石药物，其重量总和满足100％。本发明通过将上述含量的可降解聚合物、成核剂、增塑剂、溶石药物混合均匀后通过医用导管精密挤出机熔融挤出得到可降解胆管支架，成功的选择合适的可降解聚合物材料、成核剂和增塑剂克服了塑料支架和金属支架在胆管介入治疗中的不足，并通过加入溶石药物来提高胆结石的疗效，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种具有溶石功能的可降解胆管支架及其制备方法。
背景技术
生物可降解材料是一种人工合成的有机化合物，在生物体内可经水解、酶解等途径，逐渐降解成低分子量化合物或单体，从而被排出体外或者参加机体正常代谢，其好处在于其生物惰性和体内降解性，目前已被广泛应用于药物释放载体、手术缝合线、外科手术及组织修复材料等各个方面。随着生物可降解高分子材料的深入研究，脂肪族环酯(CL、LA、GA、EO)的均聚物和无规共聚物均为国际上应用最为广泛的可吸收生物医用材料，并已通过美国联邦卫生与食品管理局(FDA)的许可，所以脂肪族环酯在介入治疗中可作为制备可降解导管支架的材料。
介入治疗是在不开刀暴露病灶的情况下，在血管、皮肤上作直径几毫米的微小通道或经人体原有的管道，在影像设备(血管造影机、透视机、CT、MR、B超)的引导下对病灶局部进行治疗的创伤最小的治疗方法。介入治疗是介于外科、内科治疗之间的新兴治疗方法，包括血管内介入和非血管介入治疗，其中胆管支架属入非血管介入治疗，胆管支架主要用于治疗胆管狭窄。
胆管狭窄是由胆道良、恶性病变引起或者邻近器官组织的良、恶性病变压迫所致，临床治疗较难。以往主要采用外科治疗解除梗阻，但并发症多，疗效差，病死率高。随着内镜及介入治疗技术的发展和普及，胆管支架的临床应用已经十分广泛，在治疗良恶性梗阻性黄疸上安全、快捷，临床疗效较好。在各种胆管支架中，塑料支架易发生再狭窄，支架更换次数较多，但相对金属支架价格便宜；相比之下，金属支架能通过细小的管道进入预定的部位，释放后能扩张至设定的口径，对管壁有持续的扩张力，可以有效地防止器官闭塞或狭窄，但金属支架的应用也存在一些致命的不足，永久存留的金属支架容易引起炎症反应，金属支架是否会疲劳断裂仍然有待研究，此外，金属支架会释放出Ni等有毒金属离子。
可以看出塑料支架和金属支架在胆管介入治疗中均存在各自不足，而且它们作为胆管支架的载药效果较差，但是利用生物可降解材料制备的载药可降解胆管支架可以解决这些难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有溶石功能的可降解胆管支架，解决了目前胆管介入治疗中所用塑料支架和金属支架的诸多不足，并通过加入溶石药物来加强胆结石的治疗。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：
一种具有溶石功能的可降解胆管支架，其特征在于所述胆管支架是将可降解聚合物、成核剂、增塑剂、溶石药物混合均匀后通过医用导管精密挤出机熔融挤出得到的。
优选的，所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乙二醇、聚己酸丙酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙二醇、可降解聚氨酯等可降解聚合物材料中的一种或者几种聚合物的共聚物或共混物，聚合物的分子量控制在0.1～40万；
优选的，所述成核剂选自酰胺类化合物、酰亚胺类化合物、取代二苄叉山梨醇类、取代芳基磷酸金属盐类、亚磷酸盐、次磷酸盐、有机改性蒙脱土、滑石粉、硬脂酸盐、云母粉、钛白粉等中的一种或几种。
优选的，所述增塑剂选自乙酰柠檬酸三正丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三辛酯、乙酰柠檬酸三正己酯、丁酰柠檬酸三正己酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正己酯、柠檬酸三辛酯、三醋酸甘油酯、二乙二醇丁醚醋酸酯、乙二醇丁醚醋酸酯、乙酸正丙酯和乙酸异辛酯等中的一种或几种。
优选的，所述药物选自胆酸钠、依地酸钠、脂肪酸盐、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚、2-巯基乙醇、聚偏磷酸钠、复方辛酸甘油单酯、肝素、柠烯、复方桔油乳剂、金属离子螯合剂、蛋白酶类等具有治疗胆结石功能的药物中的一种或几种。
优选的，所述导管的外径为2～8mm，内径为2～6mm，长度为8～20mm。
本发明还提供了一种制备具有溶石功能的可降解胆管支架的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)原料混合阶段：取总质量60～98％的可降解聚合物与总质量1～15％的溶石药物，在20～80℃条件下真空烘干24h，将两者烘干并混匀后加入总质量0.1～2.0％的成核剂和总质量1～15％的增塑剂，在25～80℃温度和100～1000转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料；
(2)熔融挤出阶段：在100～200℃挤出温度，25～100转/分钟螺杆转速以及1.0～20.0kg/h喂料速度条件下将步骤(1)得到的混合原料通过医用导管精密挤出机熔融挤出制管，然后对导管进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后即得到具有溶石功能的可降解胆管支架。
优选的，所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乙二醇、聚己酸丙酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙二醇、可降解聚氨酯等可降解聚合物材料中的一种或者几种聚合物的共聚物或共混物，聚合物的分子量控制在0.1～40万；所述成核剂选自酰胺类化合物、酰亚胺类化合物、取代二苄叉山梨醇类、取代芳基磷酸金属盐类、亚磷酸盐、次磷酸盐、有机改性蒙脱土、滑石粉、硬脂酸盐、云母粉、钛白粉等中的一种或几种；所述增塑剂选自乙酰柠檬酸三正丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三辛酯、乙酰柠檬酸三正己酯、丁酰柠檬酸三正己酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正己酯、柠檬酸三辛酯、三醋酸甘油酯、二乙二醇丁醚醋酸酯、乙二醇丁醚醋酸酯、乙酸正丙酯和乙酸异辛酯等中的一种或几种；所述药物选自胆酸钠、依地酸钠、脂肪酸盐、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚、2-巯基乙醇、聚偏磷酸钠、复方辛酸甘油单酯、肝素、柠烯、复方桔油乳剂、金属离子螯合剂、蛋白酶类等具有治疗胆结石功能的药物中的一种或几种。
本发明技术方案中采用可降解生物材料通过医用导管精密挤出机制备具有溶石功能的可降解胆管支架，此发明不仅克服了塑料支架和金属支架的不足，并通过加入溶石药物来提高胆结石的疗效，具有广阔的应用前景。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
本发明技术方案中除药物外，原材料均为生物可降解材料；制备得到的医用导管使用成核剂、增塑剂以及溶石药物，从而使采用此发明制备出的新型胆管支架显示出特有的性能：
1、由于加入可降解聚合物的成核剂和增塑剂，可以明显提高材料的韧性和可塑性；
2、在对器官管壁完成一定时间的机械支撑作用后可自行降解，降解产物对组织无毒副作用，无需二次手术取出导管；
3、与塑料支架和金属支架相比，具有良好的组织相容性，不易引起炎症反应，不引起中毒、溶血凝血及过敏等现象；
4、载有治疗胆结石的药物，具有药物缓控释和溶石功能，在抑制胆结石的发生和治疗上具有明显效果。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1具有溶石功能的可降解胆管支架各种原料的组份比例(wt％)：
| 组分 | 物质名称 | wt％ |
| 可降解聚合物 | 聚乳酸 | 80 |
| 成核剂 | 酰胺类化合物 | 0.8 |
| 增塑剂 | 乙酰柠檬酸三正丁酯 | 9.2 |
| 溶石药物 | 胆酸钠 | 10 |
按照配比，取聚乳酸(分子量为25万)和胆酸钠，然后在45℃条件下真空烘干24h，烘干后加入成核剂和增塑剂。在40℃温度和300转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料；在挤出温度为170℃，螺杆转速为50转/分钟以及4.0kg/h喂料速度条件下将所得混合原料通过医用导管精密挤出机熔融挤出制管，对导管支架进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后即得具有溶石功能的可降解胆管支架。
实施例2具有溶石功能的可降解胆管支架各种原料的组份比例(wt％)：
按照配比，取聚乳酸(分子量为25万)、聚己内酯(分子量为7万)和依地酸钠，然后在45℃条件下真空烘干24h，烘干后加入成核剂和增塑剂。在40℃温度和300转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料；在挤出温度为170℃，螺杆转速为50转/分钟以及4.0kg/h喂料速度条件下将所得混合原料通过医用导管精密挤出机熔融挤出制管，对导管支架进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后即得具有溶石功能的可降解胆管支架。
实施例3具有溶石功能的可降解胆管支架各种原料的组份比例(wt％)：
按照配比，取聚羟基乙酸(分子量为15万)、聚己内酯(分子量为7万)、5g胆酸钠和5g依地酸钠，然后在45℃条件下真空烘干24h，烘干后加入成核剂和增塑剂。在40℃温度和300转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料；在挤出温度为190℃，螺杆转速为50转/分钟以及4.0kg/h喂料速度条件下将所得混合原料通过医用导管精密挤出机熔融挤出制管，对导管支架进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后即得具有溶石功能的可降解胆管支架。
实施例4具有溶石功能的可降解胆管支架各种原料的组份比例(wt％)：
按照配比，取聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为10万)、5g胆酸钠和5g依地酸钠，然后在45℃条件下真空烘干24h，烘干后加入成核剂和增塑剂。在40℃温度和300转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料；在挤出温度为190℃，螺杆转速为50转/分钟以及4.0kg/h喂料速度条件下将所得混合原料通过医用导管精密挤出机熔融挤出制管，对导管支架进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后即得具有溶石功能的可降解胆管支架。
实施例5具有溶石功能的可降解胆管支架各种原料的组份比例(wt％)：
按照配比，取聚乳酸(分子量为25万)、聚乙二醇(分子量为5万)、聚己内酯(分子量为7万)、5g胆酸钠和5g依地酸钠，然后在45℃条件下真空烘干24h，烘干后加入成核剂和增塑剂。在40℃温度和300转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料；在挤出温度为190℃，螺杆转速为50转/分钟以及4.0kg/h喂料速度条件下将所得混合原料通过医用导管精密挤出机熔融挤出制管，对导管支架进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后即得具有溶石功能的可降解胆管支架。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种具有溶石功能的可降解胆管支架，其特征在于所述胆管支架是将可降解聚合物、成核剂、增塑剂、溶石药物混合均匀后通过医用导管精密挤出机熔融挤出得到的。
2.根据权利要求1所述的具有溶石功能的可降解胆管支架，其特征在于所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚己酸丙酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙二醇、可降解聚氨酯等可降解聚合物材料中的一种或者几种聚合物的共聚物或共混物，聚合物的分子量控制在0.1～40万；
3.根据权利要求1所述的具有溶石功能的可降解胆管支架，其特征在于所述成核剂选自酰胺类化合物、酰亚胺类化合物、取代二苄叉山梨醇类、取代芳基磷酸金属盐类、亚磷酸盐、次磷酸盐、有机改性蒙脱土、滑石粉、硬脂酸盐、云母粉、钛白粉等中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的具有溶石功能的可降解胆管支架，其特征在于所述增塑剂选自乙酰柠檬酸三正丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三辛酯、乙酰柠檬酸三正己酯、丁酰柠檬酸三正己酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正己酯、柠檬酸三辛酯、三醋酸甘油酯、二乙二醇丁醚醋酸酯、乙二醇丁醚醋酸酯、乙酸正丙酯和乙酸异辛酯等中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的具有溶石功能的可降解胆管支架，其特征在于所述药物选自胆酸钠、依地酸钠、脂肪酸盐、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚、2-巯基乙醇、聚偏磷酸钠、复方辛酸甘油单酯、肝素、柠烯、复方桔油乳剂、金属离子螯合剂、蛋白酶类等具有治疗胆结石功能的药物中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的具有溶石功能的可降解胆管支架，其特征在于所述导管的外径为2～8mm，内径为2～6mm，长度为8～20mm。
7.一种制备具有溶石功能的可降解胆管支架的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)原料混合阶段：取总质量60～98％的可降解聚合物与总质量1～15％的溶石药物，在20～80℃条件下真空烘干24h，将两者烘干并混匀后加入总质量0.1～2.0％的成核剂和总质量1～15％的增塑剂，在25～80℃温度和100～1000转/分钟转速条件下将原料在混合机中进行混合即得混合原料；
(2)熔融挤出阶段：在100～200℃挤出温度，25～100转/分钟螺杆转速以及1.0～20.0kg/h喂料速度条件下将步骤(1)得到的混合原料通过医用导管精密挤出机熔融挤出制管，然后对导管进行表面清洗，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后即得到具有溶石功能的可降解胆管支架。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚己酸丙酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙二醇、可降解聚氨酯等可降解聚合物材料中的一种或者几种聚合物的共聚物或共混物，聚合物的分子量控制在0.1～40万；所述成核剂选自酰胺类化合物、酰亚胺类化合物、取代二苄叉山梨醇类、取代芳基磷酸金属盐类、亚磷酸盐、次磷酸盐、有机改性蒙脱土、滑石粉、硬脂酸盐、云母粉、钛白粉等中的一种或几种；所述增塑剂选自乙酰柠檬酸三正丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三辛酯、乙酰柠檬酸三正己酯、丁酰柠檬酸三正己酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正己酯、柠檬酸三辛酯、三醋酸甘油酯、二乙二醇丁醚醋酸酯、乙二醇丁醚醋酸酯、乙酸正丙酯和乙酸异辛酯等中的一种或几种；所述药物选自胆酸钠、依地酸钠、脂肪酸盐、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚、2-巯基乙醇、聚偏磷酸钠、复方辛酸甘油单酯、肝素、柠烯、复方桔油乳剂、金属离子螯合剂、蛋白酶类等具有治疗胆结石功能的药物中的一种或几种。
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