CN102002017A - 一种制备非布索坦中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备非布索坦中间体的方法，包括将2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于混合酸反应溶剂中，加入一定量的乌洛托品，在一定温度下加热反应1-36小时，反应液处理得到相应的杂环醛。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及非布索坦中间体2-[3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备。
背景技术
痛风现已成为当今世界尤其是中老年男性的常见病，致病原因在于体内产生尿酸过多、肾脏清除能力下降，导致尿酸在体内不断积蓄，形成高尿酸血症。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(XO)的作用下生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成，因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。。
非布索坦，化学名为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，为新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症(包括曾经或现在出现痛风或痛风性关节炎)。
非布索坦的合成，报道较多的路线可归纳为三条：
(1)在文献Heterocycles，47(2)，857-864中以4-异丁氧基-1，3-苯二腈为原料，与硫代乙酰胺反应得到3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺，后者再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合，所得的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯在碱性条件下水解得到非布索坦。
(2)在中国医药工业杂志2009，40(10)，726-728中2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯在甲醇中用盐酸羟胺氰化，得到的2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷反应制得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后者水解后得到非布索坦。
(3)文献US5614520中，2-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯在钯碳催化下加氢，得到的2-(3-氨基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，先重氮化再与氰化亚铜反应，得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后者水解得到非布索坦。
2-[3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是合成非布索坦的重要中间体，结构如下
已有的合成文献中，II式的合成方法是通过Duff-Bills反应，使用乌洛托品在苯环的三位上醛，反应溶剂有两种，
(1)在JP1045733中，使用PPA(多聚磷酸)作为溶剂，收率70％，
(2)在CN101412699中，使用三氟乙酸作为溶剂，收率95％，
使用PPA(多聚磷酸)做为反应溶剂，优点在于价格便宜，但反应产生杂质多，处理困难，产品收率低。
使用三氟乙酸做为反应溶剂，反应产生杂质少，产品收率高，但三氟乙酸价格高，难于回收，会增加合成成本。
我们在合成非布索坦过程发现，如果使用多聚磷酸与其它强酸的混合酸作为反应溶剂，既能获得高收率(92％)，又能减少后处理的困难，降低合成成本，是一种合成非布索坦的中间体的好方法，该方法反应条件温和，操作简单，便于工业化。
发明内容
本发明提供一种结构II的化合物2-[3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
将结构I的2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于混合酸反应溶剂中，加入乌洛托品，反应1-36小时，得到结构II的化合物。
其中所述混合酸反应溶剂选自：多聚磷酸与浓盐酸、多聚磷酸与浓硫酸、多聚磷酸与硝酸或多聚磷酸与三氟乙酸的混合溶剂，混合酸中多聚磷酸与其它酸的体积比例为4∶1-1∶1。
其中加入乌洛托品的量为底物2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯摩尔量的0.5-10倍。
反应温度40-120℃。
混合酸的加入量为底物2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯投料量的5-10倍。
本发明方法的优点在于：操作简单，纯度高，收率高，反应条件温和。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
26.3g 2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于100ml多聚磷酸和40ml浓盐酸中，加入13g乌洛托品，加热至80℃，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品，收率90％。
实施例2：
26.3g 2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于100ml多聚磷酸和50ml浓硫酸中，加入12g乌洛托品，加热至80℃，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品，收率93％。
实施例3：
26.3g 2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于100ml多聚磷酸和40ml磷酸中，加入10g乌洛托品，加热至120℃，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品，收率70％。
实施例4：
26.3g 2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于150ml多聚磷酸和25ml三氟乙酸中，加入13g乌洛托品，加热至90℃，保持6小时，反应液冷至室温，处理得到产品，收率93％。
实施例5：
26.3g 2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于100ml多聚磷酸和40ml浓盐酸中，加入13g乌洛托品，加热至60℃，保持24小时，反应液冷至室温，处理得到产品，收率79％。
实施例6：
26.3g 2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于100ml多聚磷酸和40ml浓盐酸中，加入13g乌洛托品，加热至100℃，保持3小时，反应液冷至室温，处理得到产品，收率80％。
实施例7：
26.3g 2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于100ml多聚磷酸和40ml浓盐酸中，加入15g乌洛托品，加热至80℃，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品，收率93％。
Claims (6)
1.一种结构式II化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将结构I的化合物2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于混合酸反应溶剂中，加入乌洛托品，反应1-36小时，得到结构II的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述混合酸反应溶剂选自：多聚磷酸与浓盐酸、多聚磷酸与浓硫酸、多聚磷酸与硝酸或多聚磷酸与三氟乙酸的混合溶剂。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，加入乌洛托品的量为底物2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯摩尔量的0.5-10倍。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应温度40-120℃。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，混合酸的加入量为底物2-[4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯投料量的5-10倍。
6.根据权利要求2的方法，其特征在于，混合酸中多聚磷酸与其它酸的体积比例为4∶1-1∶1。
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| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 100021 Beijing city Chaoyang District West business center boziwan Jinhai rich 402 (A) 21 storey building Applicant after: China Resources Saike Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 100021 Beijing city Chaoyang District West business center boziwan Jinhai rich 402 (A) 21 storey building Applicant before: Saike Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BEIJING SAIKE PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: CHINA RESOURCES SAIKE PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |